Инсулин поддерживает рост и размножение многих клеток за счет того, что усиливает способность факторов роста стимулировать эти процессы. Механизм влияния инсулина на процессы пролиферации до конца неясен. Предполагается, что он связан с анаболическим действием гормона, а также с его способностью активировать и ингибировать ферментные системы клеток, регулируя процессы фосфорилирования. Есть все основания полагать, что инсулин является проонкогеном, стимулируя пролиферацию опухолевых клеток. Установлено, что инсулин поддерживает пролиферацию клеток гепатомы, опухоли коры надпочечников, карциномы молочной железы. Возможно, проявление инсулином свойств проонкогена связано с тирокиназной активностью инсулиновых рецепторов (по крайней мере еще 10 онкогенов представляют собой тирокиназы).

 

Причины возникновения и особые разновидности сахарного диабета

Сахарный диабет – это хроническая эндокринопатия, возникающая вследствие абсолютной или относительной недостаточности гормона поджелудочной железы – инсулина и характеризующаяся грубым нарушением всех видов обмена веществ, но в первую очередь углеводного обмена.

Это заболевание было известно еще в Древнем Египте в 170 г. до н.э. Так как причина заболевания была неизвестна, то все попытки врачей найти способ лечения диабета в те времена оказались бесплодными, а люди, страдающие этим заболеванием, были обречены на смерть в течение нескольких лет в зависимости от тяжести заболевания. Впервые термин «диабет» ввел во II в. до н. э. Деметриос из Апамании. В переводе с греческого этот термин означает «истечение», а словосочетание «сахарный диабет», таким образом, дословно переводится как «теряющий сахар». Под этим заболеванием понималось состояние, при котором человек непрерывно теряет жидкость и восполняет ее. Уже в древности было известно, что моча больного сахарным диабетом содержит повышенное количество сахара. В связи с этим Гиппократ, например, ставил диагноз, пробуя мочу пациента на вкус. Этим же методом выявлял диабет в 1776 г. и врач Мэтью Добсон из Англии. Именно он доказал, что сладкий вкус мочи обусловлен повышенной концентрацией в ней сахара. А в Древнем Китае придумали более оригинальный метод диагностики сахарного диабета с помощью насекомых (мух и ос): если они садятся на емкость с мочой пациента, значит, она сладкая, и, следовательно, человек болен. В Древней Индии сахарный диабет называли «болезнь сладкой мочи». В 1675 г. исследователь Томас Уиллис добавил к слову «диабет» (diabetes) еще mellitus, что в переводе с латинского означает «сладкий, как мед». В конце XVIII в. причина диабета была еще неизвестна, но люди уже пришли к выводу, что больные диабетом должны соблюдать строгую диету, в которой содержание углеводов минимально и они заменены жирами. В качестве одного из методов лечения диабета применялись также физические нагрузки. В 1841 г. научились определять наличие сахара в моче, а несколько позднее стало возможным определение уровня глюкозы в крови. И только в начале XX в. была установлена взаимосвязь между нарушением функции островкового аппарата поджелудочной железы и развитием сахарного диабета. Практическое выделение инсулина из поджелудочной железы собак, как уже говорилось выше, принадлежит ученым Фредерику Г. Бантингу и Чарльзу Г. Бесту. Открытие этих великих исследователей спасло жизни миллионам людей во всем мире. Однако в 1969 г. было установлено, что инсулинотерапия, нормализуя обмен веществ, не защищает больных от развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, сетчатки глаза и почек. С этого момента активно изучается вопрос о вреде избыточного действия этого гормона.

Несмотря на существенные достижения диабетологии, в наше время, как и столетие назад, основным методом диагностики является определение уровня сахара в крови.

Сахарный диабет в настоящее время является самой распространенной эндокринопатией и является причиной ранней инвалидизации и смертности людей наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 150 млн человек во всем мире страдают этой патологией. Диабет является основной причиной слепоты во многих странах. Это тяжелое заболевание уменьшает продолжительность жизни на 10 – 15 лет у женщин и на 6 – 9 лет у мужчин. Более чем у половины заболевших диабет не диагностируется вовремя, поэтому они не получают своевременного лечения. Это существенно повышает риск развития опасных осложнений.

 

Классификация сахарного диабета

Выделяют следующие клинические формы сахарного диабета:

1. Сахарный диабет I типа (инсулинозависимый – ИЗСД, гипоинсулинемический, юношеский, ювенильный, диабет худых).

2. Сахарный диабет II типа (инсулинонезависимый – ИНЗСД, гиперинсулинемический, диабет взрослых, а также людей пожилого возраста).

3. Другие формы сахарного диабета (вторичный, или симптоматический, диабет):

1) эндокринного генеза (болезнь Иценко – Кушинга, феохромоцитома, акромегалия);

2) связанного с заболеваниями поджелудочной железы (воспаление, травмы, опухоли, кисты, склероз сосудов железы и др.);

3) более редкие формы диабета (возникающие под действием некоторых лекарственных препаратов, врожденных генетических дефектов и др.).

4. Диабет беременных (гестационный сахарный диабет).

По степени тяжести выделяют следующие степени сахарного диабета:

I степень (легкая);

II степень (средняя);

III степень (тяжелая).

По степени компенсации углеводного обмена:

1) стадия компенсации;

2) стадия субкомпенсации;

3) стадия декомпенсации.

По осложнениям выделяют следующие виды:

1. Острые осложнения (часто возникают вследствие неадекватной терапии):

1) кетоацидотическая кома;

2) гиперосмолярная кома;

3) лактацидотическая кома;

4) гипогликемическая кома.

2. Поздние осложнения:

1) диабетическая макро– и микроангиопатия;

2) диабетическая ретинопатия, офтальмопатия;

3) диабетическая нефропатия;

4) диабетическая полинейропатия;

5) диабетическая артропатия;

6) диабетическая энцефалопатия.

Деление сахарного диабета на два основных типа (инсулинозависимый и инсулинонезависимый) связано с тем, что, с одной стороны, это два разных по своему происхождению заболевания, с другой – их объединяет один общий признак – гипергликемия, а это кардинальный признак диабета.

Причины, приводящие к развитию инсулиновой недостаточности, очень разнообразны и до конца не изучены.

Недостаточность инсулина может быть двух видов: панкреатической и внепанкреатической.

В первом случае дефицит инсулина связан с первичным поражением β-клеток островков Лангерганса. При этом развивается абсолютная инсулиновая недостаточность, которая лежит в основе сахарного диабета I типа.

Диабетом I типа страдают преимущественно дети, подростки, люди в возрасте до 40 лет. ИЗСД составляет 10 – 15% от всех случаев диабета. Для сахарного диабета I типа в большинстве случаев характерны острое внезапное начало (иногда с возникновения диабетической комы), ярко выраженная клиническая симптоматика, склонность к ацидозу. Если не проводить лечение, то диабет I типа быстро прогрессирует, развиваются тяжелые осложнения, угрожающие жизни больного. Диабет I типа – это пожизненное заболевание, требующее постоянной заместительной терапии в виде инъекций инсулина (при пероральном приеме инсулин разрушается под действием желудочного сока).

Доминирующим механизмом возникновения абсолютной (панкреатической) инсулиновой недостаточности являются первичное аутоиммунное повреждение β-клеток инсулярного аппарата поджелудочной железы и их прогрессирующая гибель. Клинические симптомы сахарного диабета появляются при гибели около 80% β-клеток. В теории избирательного аутоиммунного поражения β-клеток при диабете I типа еще многое неясно. Считается, что аутоиммунное поражение β-клеток может возникать вследствие их наследственной неполноценности, которая выражается в наличии каких-либо генетически обусловленных структурных измененный – первичных аутоантигенов, запускающих аутоиммунный процесс. Однако для проявления этих скрытых структурных изменений необходимо воздействие провоцирующих факторов внешней среды, например инфекции (особенно вирусной), интоксикации. В ответ на внедрение вирусов активированные макрофаги начинают продуцировать γ-интерферон (у-ИФН), который в свою очередь усиливает экспрессию белков главного комплекса гистосовместимости II класса на β-клетках, где их в норме быть не должно. В результате аутоантигены β-клеток становятся доступными для иммунной системы, и запускается аутоиммунная реакция, что приводит к разрушению клеток островкового аппарата поджелудочной железы.

Другие исследователи считают, что наследственная неполноценность β-клеток проявляется в повышенной чувствительности их к вирусам, в снижении противовирусной защиты, т. е. структурные аномалии β-клеток обусловлены первичным дефектом в иммунной системе. Доказано, что вирусы краснухи, оспы, эпидемического паротита, энтеровирус Коксаки В4 обладают тропностью к островковым клеткам. В ответ на вирусную агрессию изменяются антигенные свойства β-клеток, что запускает аутоиммунный процесс против инфицированных вирусом клеток, продуцирующих инсулин.

Есть мнение, что в основе аутоиммунного поражение β-клеток лежит явление антигенной мимикрии, когда чужеродный антиген по своим структурным или химическим свойствам напоминает нормальные компоненты островковых клеток. Например, энтеровирус Коксаки В4 содержит в своем составе белок, сходный с ферментом глутаматдекарбоксилазы – одним из основных компонентов β-клеток. Это так называемые перекрестные антигены. Вирусный антиген провоцирует иммунный ответ, а образовавшиеся антивирусные антитела вступают в реакцию с данным белком β-клеток, вызывая их деструкцию. Также имеются данные о диабетогенном действии белка говяжьего альбумина, содержащегося в коровьем молоке. Этот белок имеет общие антигенные детерминанты с белками β-клеток, поэтому может инициировать аутоиммунную реакцию у детей, приводящую к разрушению этих клеток. Особенно часто это встречается, если грудной ребенок начинает получать коровье молоко рано и в большом количестве.

Одним из главных механизмов развития сахарного диабета I типа является аутоиммунное повреждение β-клеток островков Лангерганса. Потенциал иммунного ответа в этом случае в некоторой степени зависит от гапло-типа (полного набора HLA-антигенов, наследуемых ребенком от обоих родителей) индивидуума. Именно поэтому наследственность играет такую важную роль в возникновении инсулиновой недостаточности и сахарного диабета. Неблагоприятные для диабета гены расположены в VI хромосоме. Об их наличии можно косвенно судить, исследуя лейкоцитарные антигены человека. Вероятность развития сахарного диабета возрастает у лиц с лейкоцитарными антигенами HLA DR3 и DR4. Молекулярная генетика открыла принципиально новые возможности в диагностике сахарного диабета. Она позволяет предсказать развитие заболевания у конкретного человека и благодаря комплексу профилактических мероприятий предупредить развитие диабета.

Деструкция β-клеток может возникнуть и под влиянием некоторых химических веществ, таких как аллоксан, стрептозотоцин, мочевая кислота и др. Эти вещества получили название химических диабетогенов. Они применяются для моделирования сахарного диабета у экспериментальных животных. Механизм действия этих веществ до конца неясен и требует более детального изучения. Предполагается, что, помимо прямого токсического действия, в их повреждающее влияние на β-клетки вовлекаются и аутоиммунные процессы.

Поражение β-клеток может иметь и неиммунный характер. Клетки островкового аппарата могут вовлекаться в патологические процессы при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта – хронических панкреатитах, язвенной болезни, гастритах, холециститах. Островки Лангерганса повреждаются при опухолях, кистах, травмах поджелудочной железы, нарушении в ней кровообращения на фоне склероза сосудов, особенно у пожилых людей. Все эти процессы, приводящие к развитию инсулиновой недостаточности, лежат в основе вторичного (симптоматического) сахарного диабета. Вторичный сахарный диабет, в отличие от первичного, не является самостоятельным заболеванием, это лишь симптом другой патологии.

Кроме того, вторичный сахарный диабет возникает при избыточной продукции антагонистов инсулина (контринсулярных гормонов), т. е. на фоне других эндокринопатий: болезни (синдрома) Иценко – Кушинга, феохромоцитоме, акромегалии и др. Хроническая гипергликемия может быть связана и с длительным приемом некоторых лекарственных препаратов, таких как оральные контрацептивы, пропранолол, антидепрессанты, диуретики, выводящие из организма калий, а также при постоянном употреблении продуктов питания, богатых цианидами (миндаля, проса, сорго) и нитрозаминами (копченостей).

Абсолютная недостаточность инсулина может развиваться при нарушении его биосинтеза β-клетками островков. Недостаточная продукция гормона может являться следствием дефицита необходимых для его синтеза аминокислот, таких как цистеин, аргинин, лейцин. Это возможно при неполноценном, несбалансированном питании, когда с пищей поступает недостаточное количество полноценных белков. В некоторых экономически отсталых странах встречается так называемый протеин-дефицитный сахарный диабет. Синтез инсулина нарушается и при дефиците цинка, который необходим для конгломерации и депонирования гранул гормона. Продукция инсулина может страдать при гипокалиемии или гипомагниемии. Кроме того, синтез инсулина нарушается при избыточном поступлении в организм железа и его отложении в поджелудочной железе. Это наблюдается у людей, страдающих гемохроматозом (это наследственное заболевание, которое характеризуется усиленным всасыванием железа и его отложением в различных органах и тканях, в том числе и в поджелудочной железе), а также у лиц, которым часто проводят переливание крови. И наконец, причиной инсулиновой недостаточности могут являться генетические дефекты ферментных систем, участвующих в реакциях биосинтеза инсулина. Эти нарушения могут приводить к продукции инсулина с измененными структурными, биологическими и иммунологическими свойствами, что может инициировать образование антиинсулиновых антител и развитие инсулинорезистентности, когда измененная молекула инсулина взаимодействует с рецептором, но не запускает каскад пострецепторных внутриклеточных превращений, характерных для инсулина.

 

Стадии развития сахарного диабета I типа

Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета.

1. Наследственная предрасположенность к сахарному диабету I типа (на этой стадии вся масса β-клеток полностью сохранена).

2. Пусковой механизм: повреждение β-клеток под действием различных патогенных факторов и инициация иммунных реакций. В крови у больных уже обнаруживаются антитела к β-клеткам, но их титр еще невелик, поэтому синтез и секреция инсулина не нарушены.

3. Активный аутоиммунный инсулинит: титр антител повышается, что приводит к прогрессирующей гибели β-клеток и снижению синтеза инсулина.

4. Уменьшение стимулированной глюкозой продукции инсулина: у больных в стрессовых ситуациях наблюдается нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушение содержания глюкозы плазмы натощак (НГПН).

5. Клиническая манифестация сахарного диабета вследствие гибели более 90% β-клеток.

6. Полное прекращение образования инсулина (деструкция 100% β-клеток).

Предупреждение заболевания возможно только на I стадии.

В основе развития сахарного диабета II типа лежит относительная (внепанкреатическая) инсулиновая недостаточность. Этим типом диабета страдают преимущественно лица после 40 лет, пик заболеваемости приходится на 60 лет, поэтому его называют диабетом взрослых. Однако инсулинонезависимый диабет может встречаться и в молодом возрасте. Выявлена редкая форма сахарного диабета II типа—«ювенильный диабет II типа»—MODY-тип (maturity-onset diabetes mellitus of young). Заболевание развивается постепенно. Склонности к кетоацидозу нет, за исключением стрессорных ситуаций. Выявление ИНЗСД происходит либо случайно при рутинном скрининге, либо в ходе диспансерного наблюдения по поводу других заболеваний, сочетающихся с сахарным диабетом. Функция β-клеток частично или полностью сохранена, поэтому пациенты в большинстве случаев не нуждаются в инъекциях инсулина. Для лечения больных сахарным диабетом II типа используются препараты, увеличивающие секрецию инсулина (препараты сульфонилмочевины).

Как и диабет I типа, инсулинонезависимый диабет является генетически детерминированным заболеванием. Однако генетическая предрасположенность в этом случае не связана с определенными генами HLA-системы. Для сахарного диабета II типа характерен более широкий диапазон генетических дефектов: аномалии генов, кодирующих белки рецепторов инсулина или рецепторов глюкозы на β-клетках, а также белков – переносчиков глюкозы или внутриклеточных посредников.

Юношеский сахарный диабет II типа наследуется по аутосомно-доминантному типу и выявляется в возрасте 5 – 30 лет. Он составляет приблизительно 15% от всех случаев инсулинонезависимого сахарного диабета.

Риск возникновения сахарного диабета II типа резко возрастает при сочетанном действии генетического дефекта, обусловливающего наследственную предрасположенность к заболеванию, и провоцирующего фактора внешней среды.

В патогенезе сахарного диабета II типа можно выделить два ключевых механизма: дисфункция β-клеток, выражающаяся в снижении секреции ими инсулина, и формирование инсулинорезистентности тканей, т.е. снижение чувствительности тканей к инсулину. Какой из этих механизмов первичен, неизвестно, так как оба эти фактора выявляются у каждого больного в различном соотношении.

Дисфункция β-клеток проявляется в их неспособности адекватно реагировать на повышение уровня сахара в крови. В большинстве случаев причина этого лежит в нарушении структуры глюкорецепторов или уменьшении их количества. Уменьшение количества глюкорецепторов может быть связано с хронической гипергликемией (например, при постоянном переедании). При длительной гипергликемии возникает феномен «глюкозотоксичности», суть которого в том, что глюкоза в высокой концентрации вызывает структурные и функциональные изменения β-клеток, что в свою очередь приводит к снижению продукции инсулина и формированию инсулинорезистентности. Нарушение образования инсулина в этом случае обратимо. Клинические наблюдения показали, что при нормализации уровня сахара в крови у пациентов с диабетом с помощью лекарственных препаратов и диеты секреция гормона повышается, и в течении диабета наступает временный период улучшения, позволяющий снизить дозу инсулина или даже сделать перерыв в лечении.

Причиной нарушения функции β-клеток может быть мутация гена, кодирующего образование фермента глюкокиназы. Глюкокиназа выполняет функцию глюкорецептора β-клеток, и от ее активности зависит чувствительность островковых клеток к колебаниям концентрации глюкозы в крови. При снижении активности этого фермента повышается пороговое значение уровня глюкозы, которое стимулирует синтез и секрецию инсулина β-клетками. Мутации гена, кодирующего синтез глюкокиназы, очень часто обнаруживаются у людей, страдающих диабетом MODY-типа (у 50% таких пациентов).

Среди факторов, тормозящих эффекты инсулина, первое место занимает глюкагон. Это гормон полипептидной природы, который синтезируется в α-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Он был открыт Кимбеллом и Мерлином в 1923 г. Молекула глюкагона состоит из 29 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 3485 Да. Он связывается со специфическими глюкагоновыми рецепторами клеток печени, что приводит к увеличению активности аденилатциклазы и повышению образования цАМФ.

Действие глюкагона противоположно таковому у инсулина. Глюкагон обладает гипер-гликемизирующим действием за счет того, что стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени и тормозит гликогенез. Кроме того, глюкагон активирует липолиз и кетогенез в печени. На гликоген скелетных мышц этот гормон практически не оказывает влияния ввиду практически полного отсутствия в них глюкагоновых рецепторов.

Глюкагон стимулирует секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса и ингибирует инсулиназу, разрушающую инсулин. Это механизм противодействия гипергликемии, вызываемой глюкагоном.

Глюкагон играет существенную роль в патогенезе сахарного диабета. В настоящее время доказано, что независимо от типа диабета инсулиновая недостаточность – это лишь начальное звено. При снижении чувствительности тканей-мишеней к инсулину и развитии в них тяжелого энергодефицита существенно повышается продукция глюкагона, а следовательно, нарастает и гипергликемия, что еще больше усугубляет течение диабета. При глюкогеноме (опухоли α-клеток островков) имеет место избыточное образование глюкагона. Развивается своеобразная клиническая картина, немаловажной частью которой является сахарный диабет.

Помимо глюкагона, к антагонистам инсулина относятся следующие контринсулярные гормоны: глюкокортикоиды, катехоламины, йодированные гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин), адренокортикотропный гормон, соматотропный гормон. Но наибольшее значение имеют все же глюкокортикоиды и катехоламины. Эти гормоны угнетают секрецию инсулина, ослабляют его действие, выступают как его антагонисты. Усиление продукции контринсулярных факторов и развивающаяся вследствие этого гипергликемия приводят вначале к относительной инсулиновой недостаточности, а затем и к абсолютной.

К контринсулярным факторам негормональной природы относятся свободные насыщенные жирные кислоты, пептид, амилин, α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), антиинсулиновые антитела.

Свободные насыщенные жирные кислоты снижают чувствительность тканей к инсулину. При нарастании их концентрации в крови для поддержания нормальной толерантности к глюкозе необходимо повышение уровня инсулина в крови. Ненасыщенные жирные кислоты, напротив, повышают чувствительность тканей к инсулину.

α-ФНО также является ингибитором инсулина. Место его образования – жировая ткань. При ожирении становится избыточным образование этого цитокина, что способствует развитию инсулинорезистентности. Это объясняет тот факт, что хроническое переедание, избыточное потребление жиров (в большей степени, чем углеводов) приводят в конечном итоге к истощению β-клеток и развитию сахарного диабета. Ожирение – это фактор, который в несколько раз повышает риск развития инсулинонезависимого сахарного диабета.

Амилин – это пептид, который синтезируется β-клетками наряду с инсулином и тормозит его действие. Амилин стимулирует гликолиз и глюконеогенез, снижает чувствительность β-клеток к глюкозе, угнетает стимулированное инсулином поглощение глюкозы мышечной тканью и вызывает ее резистентность к этому гормону. При аномалии гена, кодирующего синтез амилина, происходит его усиленная продукция β-клетками. Это приводит к избыточному накоплению пептида в островках Лангерганса, что вызывает снижение секреторных возможностей островковых клеток.

За последние годы идентифицировано еще несколько факторов, блокирующих действие инсулина. В 1995 г. был выявлен особый белок, получивший название «гликопротеин I плазматической мембраны». Этот белок ингибирует тирокиназную активность рецепторов инсулина, что в свою очередь приводит к снижению чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В это же время была открыта мРНК (матричная рибонуклеиновая кислота), которая избыточно накапливается в мышцах у некоторых больных диабетом II типа и кодирует гуанидинтрифосфатсвязывающий белок, внутриклеточный уровень которого повышен в мышцах части людей, страдающих ИНЗСД. Считается, что этот белок тормозит активность инсулина.

Появление антител к инсулину или к отдельным его компонентам, содержащимся в коммерческих препаратах инсулина, также способствует подавлению активности гормона и развитию относительной инсулиновой недостаточности. Антиинсулиновые антитела могут образовываться как к эндогенному, так и к экзогенному инсулину.

Причиной инсулинонезависимого сахарного диабета может стать повышенная активность фермента инсулиназы (комплекс двух протеаз), расщепляющей инсулин. Практически весь инсулин разрушается в печени и почках. Активность инсулиназы резко повышается при избытке соматотропного гормона и глюкокортикоидов, а также при недостатке ионов меди и цинка, которые блокируют ее действие.

Важнейшими причинами сахарного диабета II типа являются развитие инсулинорезистентности, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Это может быть вызвано уменьшением количества рецепторов к инсулину, нарушением сродства рецепторов к гормону, изменением передачи сигнала, возникающего при взаимодействии гормона с рецептором, или нарушением дальнейших этапов сигнального пути. Таким образом, сниженная чувствительность тканей к инсулину может быть обусловлена различными рецепторными и пострецепторными нарушениями. Например, нарушением пострецепторной передачи сигнала могут стать дефект некоторых внутриклеточных ферментов, регулирующих действие инсулина (гексокиназы, гликогенсинтетазы и др.) или снижение активации и транслокации инсулиночувствительных транспортеров глюкозы (белков, локализующихся на внутренней поверхности клеточной мембраны и обеспечивающих перенос глюкозы внутрь клетки). Выделяют два основных класса транспортеров глюкозы (GluT): Na⁺-котранспортеры (обеспечивают перенос глюкозы против градиента концентрации за счет сопряжения захвата глюкозы и захвата Na⁺) и облегченные транспортеры (осуществляют перенос глюкозы за счет усиления механизмов пассивного транспорта). В последние годы транспортеры глюкозы являются предметом активного изучения. Описано 5 транспортеров с учетом распределения их в различных тканях и органах, установлена последовательность их ДНК. GluT.1 и GluT.3 ответственны за основной захват глюкозы. GluT.2 обеспечивает перенос глюкозы к гепатоциту и отчасти к эпителию тонкого кишечника и почек. GluT.4 отвечает за стимулированный инсулином захват глюкозы клетками жировой и мышечной тканей. GluT.5 обеспечивает межклеточный перенос глюкозы к эпителиальным клеткам. При инсулинорезистентных состояниях активность транспорта глюкозы снижается.

Рецепторные нарушения могут быть следствием хронической гипергликемии в результате длительного переедания или обусловленной наследственными факторами, например мутацией гена инсулинового рецептора.

Если функция β-клеток нормальная, то инсулинорезистентность длительное время протекает без какой-либо клинической симптоматики. В этом случае развивается компенсаторная гиперинсулинемия, что некоторое время позволяет поддерживать нормальный метаболизм углеводов. Но в конечном итоге постоянная гиперфункция β-клеток приводит к их истощению, и секреция инсулина снижается. Гиперинсулинемия – один из самых ранних признаков диабета II типа, который предшествует этому заболеванию на протяжении 10 – 20 лет и может выявляться еще даже в позднем подростковом возрасте.

Распространенность ИНЗСД в некоторых этнических группах очень высока. Так, среди жителей острова Науру (Микронезия) диабет II типа встречается у 40% жителей, а среди индейцев Пима (Аризона, США) его распространенность превышает 50%. В таких группах проводятся исследования с целью обнаружения генов или их комбинаций, обусловливающих высокую предрасположенность к ИНЗСД. Существуют популяции с низкой распространенностью диабета II типа, например деревенские жители Папуа – Новой Гвинеи не страдают ИНЗСД вообще. Считается, что в их генотипе отсутствуют гены предрасположенности к этому заболеванию.

Тот факт, что сахарный диабет II типа является генетически детерминированным заболеванием, ни у кого не вызывает сомнения. Однако генетический дефект, способствующий его развитию, не расшифрован до конца. Некоторые исследователи считают, что патогенез диабета II типа определяют два независимых гена: один вызывает нарушение продукции инсулина, второй отвечает за развитие инсулинорезистентности. Согласно другой гипотезе, существует общий генетический дефект в системе узнавания глюкозы β-клетками или периферическими тканями. В итоге происходит либо нарушение транспорта глюкозы, либо снижение стимулированного глюкозой ответа β-клеток.

В настоящее время представляет особый интерес теория «дефицитного фенотипа», суть которой сводится к тому, что недостаточное питание ребенка во внутриутробный или ранний постнатальный период развития способствует замедлению созревания эндокринного аппарата поджелудочной железы и тем самым предрасполагает к развитию инсулинонезависимого сахарного диабета в зрелом возрасте.

Таким образом, можно сделать вывод, что сахарный диабет как I, так и II типа – это мультифакториальное заболевание. Бесспорно, наследственность играет немаловажную роль в развитии данного заболевания. Но наследуется не сам диабет, а лишь предрасположенность к нему. И даже если есть предрасположенность, сахарный диабет развивается далеко не всегда. Например, сахарный диабет II типа не проявится, если сохранить в норме массу тела в зрелом возрасте. Известны случаи, когда один из двух монозиготных близнецов с совершенно идентичным генотипом заболевал диабетом, а второй оставался здоровым. Для развития сахарного диабета необходимо сочетанное действие генетической предрасположенности и факторов внешней среды.

Таких факторов внешней среды, или факторов риска, можно выделить несколько.

1. Ожирение. Ожирение I степени повышает риск развития сахарного диабета в 2 раза, II степени – в 5 раз, III степени – не менее чем в 10 раз. Развитие заболевания чаще всего связано с абдоминальной формой ожирения, когда жир откладывается в области живота, и висцеральным ожирением, при котором жир накапливается вокруг внутренних органов в интраперитонеальном пространстве.

При ожирении формируется инсулинорезистентность тканей-мишеней к инсулину. Кроме того, при тяжелом ожирении снижается секреция инсулина.

Центральный тип ожирения стимулирует развитие инсулинонезависимого диабета различными способами.

Известно, что центральные адипоциты крупнее периферических, в них больше ферментов, участвующих в расщеплении жиров и поступлении их в кровь в виде свободных жирных кислот. По портальным сосудам они поступают к клеткам печени. Свободные насыщенные жирные кислоты являются антагонистами инсулина, поэтому в печени образуется избыточное количество глюкозы, и развивается гипергликемия. Кроме того, свободные насыщенные жирные кислоты нарушают метаболизм инсулина в печени, способствуя тем самым развитию гиперинсулинемии.

Свободные жирные кислоты помимо печени воздействуют и на жировую ткань, блокируя в ней сигналы инсулина. Это значительно стимулирует гипергликемию.

Адипоциты вырабатывают инсулиноподобный фактор роста. Он отрицательно влияет на секрецию соматотропного гормона, который оказывает липолитическое действие. Гормон роста, стимулируя гормоночувствительную липазу, мобилизует жиры, в результате чего они используются в качестве источника энергии. Кроме того, гормон роста ингибирует липопротеиновую липазу, отвечающую за накопление свободных жирных кислот в адипоцитах. Свободные жирные кислоты, циркулирующие в кровотоке в большом количестве при ожирении, также негативно влияют на секрецию соматотропного гормона. Считается, что они быстро проникают через плазматические мембраны клеток, вырабатывающих гормон роста, нарушают структуру и функцию мембранных белков и внутриклеточные сигналы, что в целом блокирует высвобождение соматотропного гормона.

Жировая ткань является местом образования цитокина ФНО-а, который является ингибитором действия инсулина, нарушая его сигналы в мышечной и жировой тканях. У лиц, страдающих ожирением, вырабатывается избыточное количество этого фактора, что может привести к развитию инсулинорезистентности, гипергликемии и гиперинсулинемии.

Из адипоцитов выделяется гормон лептин, который определяет чувство насыщения и подавление голода. Его содержится больше в подкожном жире, нежели в висцеральном. При висцеральном типе ожирения высвобождается меньшее количество лептина, гиперин-сулинемия способствует резистентности к лептину. Это приводит к блокированию эффектов лептина в отношении уменьшения аппетита и потребления пищи, способствуя дальнейшему ожирению.

Таким образом, ожирение является центральным фактором риска развития сахарного диабета II типа.

2. Нерациональное питание. Это понятие многоплановое и включает в себя:

1) употребление избыточного количества пищи;

2) несбалансированность пищевого рациона по содержанию основных пищевых компонентов (белков, жиров и углеводов). Многие люди употребляют в пищу большое количество углеводов. В норме углеводы должны обеспечивать 50 – 55% суточной калорийности. При избыточном употреблении углеводов повышается уровень глюкозы в крови;

3) недостаток грубоволокнистой пищи (хлеб из муки грубого помола, овощи) и преобладание рафинированных продуктов;

4) избыточное употребление жирной, жареной, копченой пищи;

5) систематическое употребление алкоголя. Имеются противоречивые данные о роли алкоголя в развитии инсулинонезависимого сахарного диабета. Исследования показали, что умеренное употребление алкоголя снижает риск развития данного заболевания. Это связано с тем, что алкоголь в небольших количествах повышает чувствительность тканей-мишеней к инсулину и замедляет усвоение из пищи глюкозы. Наиболее выраженный протективный эффект имеют вино и пиво. Полный отказ от алкоголя, как и чрезмерное его употребление, связаны с более высоким риском развития диабета II типа.

3. Малоподвижный образ жизни (гиподинамия). При этом снижается использование глюкозы тканями.

4. Частые стрессы, постоянные психические и эмоциональные нагрузки. Основными стрессорными гормонами являются глюкокортикоиды и катехоламины, а они являются мощными контринсулярными факторами.

5. Возраст свыше 45 лет. С увеличением возраста на каждые 10 лет риск заболеть диабетом повышается в 2 раза. В возрасте 60 лет каждый двенадцатый человек страдает сахарным диабетом II типа.

6. Артериальная гипертензия. При артериальной гипертензии повышается риск возникновения сосудистых осложнений (диабетическая ретинопатия, нефропатия, макро– и микроангиопатии) диабета. Это обусловлено тем, что при гипертензии происходит сужение артерий и повышается риск развития атеросклероза. Сахарный диабет в свою очередь является предрасполагающим фактором артериальной гипертензии, так как сопровождается поражением мелких артерий, артериол и способствует отложению в них атеросклеротических бляшек. Атеросклероз при отсутствии адекватного лечения приводит к развитию сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инсультов. Большинство больных диабетом умирают от причин, связанных с атеросклерозом, и в 75% случаев – с ишемической болезнью сердца.

7. Частые вирусные инфекции (грипп, гепатит и др.)—фактор риска сахарного диабета I типа.

8. Аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, хроническая недостаточность коры надпочечников).

9. Эндокринопатии (феохромоцитома, болезнь Иценко – Кушинга, акромегалия).

10. Длительный прием некоторых лекарственных препаратов (антидепрессантов, оральных контрацептивов, пропранолола, диуретиков, выводящих из организма калий).

11. Беременность. Гестационный диабет встречается у 4% беременных женщин. Гормоны плаценты повышают резистентность к инсулину матери. У многих женщин, перенесших гестационный диабет, в зрелом возрасте развивается диабет II типа. А дети входят в группу риска по развитию данного заболевания.

Если будущая мать уже страдает сахарным диабетом, то его течение на фоне беременности значительно изменяется. В первом триместре наблюдается улучшение течения заболевания: уровень глюкозы в крови снижается, чувствительность тканей-мишеней к инсулину возрастает. С 13-й недели гестации течение диабета усугубляется, нарастает гипергликемия, что нередко приводит к кетоацидозу и прекоме. С 32-й недели снова наблюдается улучшение состояния в связи с положительным влиянием инсулина плода на организм матери и повышенным потреблением плодом глюкозы из крови матери. В родах течение диабета непредсказуемо. С одной стороны, высокие эмоциональные нагрузки сопровождаются выбросом большого количества глюкокортикоидов и катехоламинов, что способствует нарастанию гипергликемии. С другой стороны, вследствие сильного утомления женщины в родах уровень глюкозы понижается, так как глюкоза является важнейшим энергетическим субстратом.

Течение беременности на фоне сахарного диабета имеет ряд особенностей. При диабете возникают склеротические и трофические изменения сосудов, в том числе и сосудов матки. Это создает условия для развития фетоплацентарной недостаточности и гестоза, который проявляется повышением артериального давления, отеками, а в тяжелых случаях возможны преэклампсия и эклампсия.

При недостаточности инсулина повышается активность свертывающей системы крови. Это повышает риск тромботических осложнений и усугубляет фетоплацентарную недостаточность.

При беременности, протекающей на фоне диабета, повышается вероятность самопроизвольного выкидыша, пороков развития плода, многоводия, внутриутробной задержки развития плода или, напротив, формирования крупного плода. Среди врожденных пороков наиболее часто встречаются пороки нервной системы, сердца, костей, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.

При диабете значительно изменяются общий и местный иммунитет, что наряду с глюкозурией обусловливает развитие урогенитальных инфекционных заболеваний.

Осложнения беременности, вызванные диабетом, служат причиной преждевременных родов. Приблизительно в 20% случаев родоразрешение проводят оперативно. В 30% случаев наблюдается слабость родовой деятельности, что связано с метаболическими нарушениями, тканевой гипоксией и расстройствами функционирования нервной системы.

Дети матерей с сахарным диабетом рождаются с более или менее выраженными признаками диабетической фетопатии, к которым относятся: избыточная масса тела, общая пастозность, лунообразное лицо, выраженный плечевой пояс, гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, гипертрихоз и др. Такие дети плохо адаптируются к новым условиям среды в неонатальном периоде.

12. Курение. В настоящее время проводится много исследований относительно влияния курения на развитие и течение сахарного диабета, результаты которых сводятся к следующему:

1) курение повышает риск развития сахарного диабета II типа;

2) курение женщины во время беременности существенно повышает риск развития диабета у ребенка;

3) курение усугубляет течение сахарного диабета любого типа, повышает количество осложнений.

Курение отягощает течение сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смертности у лиц, страдающих диабетом. У курильщиков смертность от сердечно-сосудистых осложнений на фоне диабета в 3 раза выше, чем у некурящих. Курение приводит к повышению уровня холестерина в крови, ухудшает состав липидов крови, способствует утолщению сосудистой стенки и повреждению сосудов. Все это значительно увеличивает вероятность развития диабета и отягощает его течение.

 

Наследование сахарного диабета

В настоящее время совершенно точно известно, что наследственная предрасположенность играет существенную роль в развитии сахарного диабета. Риск заболеть диабетом гораздо выше у людей, чьи родители, братья, сестры и другие близкие родственники страдают этим заболеванием.

Предполагается, что генетические факторы в развитии сахарного диабета I типа составляют 80%, остальные 20% – факторы внешней среды (особенно мощный эмоциональный или физический стресс или длительное воздействие стрессорного агента).

Расположены неблагоприятные для диабета гены в VI хромосоме. Их наличие можно косвенно определить, исследуя лейкоцитарные антигены человека. Чаще инсулинозависимым сахарным диабетом страдают лица с лейкоцитарными антигенами, обозначаемыми HLA DR3 и DR4. Наличие этих антигенов необязательно должно привести к развитию заболевания, у таких людей лишь выше вероятность возникновения диабета по сравнению с теми, у кого их нет.

В различных источниках приводятся разные цифры, отражающие вероятность наследования данного заболевания. Считается, что вероятность наследования сахарного диабета I типа по материнской линии составляет 3 – 5%, а по отцовской – 10%. Если же диабетом страдают оба родителя, то риск развития заболевания у детей увеличивается в несколько раз и составляет до 70% (в среднем – 25%). Если один из родителей (или оба) страдают сахарным диабетом, то для здоровья будущего ребенка необходима полная компенсация заболевания на момент зачатия (не в плане наследования диабета, а для предупреждения других заболеваний). Это касается не только будущей матери, но и отца. Для этого необходимо контролировать уровень глюкозы в крови в течение дня.

Развитие молекулярной генетики позволило разработать методы превентивной диагностики сахарного диабета, определить риск наследования диабета конкретным пациентом. Такой анализ проводится в некоторых генетических консультациях крупных городов. Но 100%-ной достоверности эти методы дать не могут, так как в развитии сахарного диабета помимо генов играют немаловажную роль разнообразные факторы внешней среды. Однако это позволяет выявить лиц с высокой предрасположенностью к сахарному диабету, которые относятся к группе риска. Для таких людей разрабатываются методы выявления диабета на ранней стадии, когда еще возможно его предупреждение с помощью профилактического лечения (исключение из жизни ребенка диабетогенных факторов).

Вероятность наследования сахарного диабета II типа как по материнской, так и по отцовской линии равна приблизительно 80%. Если же инсулинонезависимым сахарным диабетом страдают оба родителя, то вероятность его развития у детей приближается к 80 – 100%. Согласно другим источникам, вероятность развития заболевания у потомков, если один из родителей страдает сахарным диабетом (неважно, I или II типа), составляет приблизительно 30%; если больны и отец и мать, то риск возрастает до 60%. Диабет MODY-типа наследуется в 50 – 80% случаев.

Конкордантность по сахарному диабету II типа у монозиготных близнецов составляет 80%.

Таким образом, достоверных данных относительно вероятности наследования диабета пока нет, но тот факт, что существует наследственная предрасположенность, уже ни у кого не вызывает сомнения.

 

Симптомы и течение сахарного диабета

Сахарный диабет – эндокринное заболевание, возникающее при абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности и характеризующееся грубым нарушением всех видов обмена веществ, но в первую очередь – углеводного обмена. Основным признаком сахарного диабета является повышение уровня сахара в крови (гипергликемия). Иными словами, сахарный диабет – это хроническая гипергликемия.

Сахарный диабет – это коварное заболевание. Длительное время он может протекать бессимптомно или симптомы могут быть выражены незначительно, и люди не придают им значения. Многие живут и даже не подозревают, что больны диабетом. Длительное бессимптомное течение характерно для инсулинонезависимого сахарного диабета.

Существует комплекс симптомов, характерных для диабета. Их выраженность зависит от степени инсулиновой недостаточности, длительности заболевания, индивидуальных особенностей пациента.

Симптомы сахарного диабета:

1) повышенная утомляемость, слабость;

2) полиурия;

3) полидипсия;

4) обезвоживание организма (дегидратация);

5) снижение массы тела, несмотря на постоянное чувство голода и повышенный аппетит;

6) зуд кожных покровов и слизистой половых путей;

7) запах ацетона изо рта;

8) трудно заживающие воспалительные поражения кожи (фурункулы, ранки);

9) затяжное течение инфекционных заболеваний;

10) боли в животе, рвота;

11) нарушение зрения («белая пелена» перед глазами);

12) головная боль, головокружение, нарушение сна, раздражительность;

13) ощущение тяжести в ногах, онемение и покалывание в конечностях;

14) судороги икроножных мышц;

15) пониженная температура тела;

16) проблемы с половой активностью.

Радикальными признаками диабета, на основании которых ставится окончательный диагноз, являются: гипергликемия (повышенное содержание сахара в крови), наличие сахара и ацетона в моче, где они в норме отсутствуют.

Характер и степень выраженности симптомов различны при сахарном диабете I и II типа.

Сахарный диабет I типа чаще развивается у детей, подростков и молодых людей до 40 лет, имеет острое начало (подчас больные могут назвать точную дату и даже час начала заболевания) и ярко выраженную клиническую картину. Часто он начинается с возникновения диабетической комы. Для инсулинозависимого диабета характерны кетоацидотические состояния. Таким образом, диабет I типа является пожизненным заболеванием и характеризуется тяжелым течением. Для компенсации грубого нарушения обмена веществ требуются регулярные инъекции инсулина.

Диабет II типа развивается медленно, постепенно, обычно после 40 лет (пик заболевания приходится на 60 лет) у лиц с избыточной массой тела. Диагностируется нередко при случайном обследовании или при развитии осложнений. Компенсация заболевания достигается диетой и пероральным приемом препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови.

В норме содержание глюкозы в крови колеблется в пределах 3,3 – 5,5 ммоль/л. При концентрации глюкозы более 6,4 ммоль/л натощак в капиллярной крови говорят о гипергликемии. Если уровень гипергликемии превышает 8,8 ммоль/л, глюкоза появляется в моче. Диагноз сахарного диабета не вызывает сомнения, если при случайном измерении уровень сахара в крови более 11,1 ммоль/л или же при повышении концентрации глюкозы в капиллярной крови натощак (время последнего приема пищи не менее 8 ч) более 6,4 ммоль/л дважды в разные дни.

Глюкоза – это осмотически активное вещество. Повышение ее концентрации сопровождается увеличением осмотического давления плазмы крови, в результате чего жидкость из клеток и внеклеточного пространства перемещается в сосудистое русло. Происходит обезвоживание клеток и тканей, и возникают такие симптомы, как полидипсия (чувство постоянной, неутолимой жажды), сухость кожи и слизистых оболочек.

При уровне сахара в крови более 8,8 ммоль/л превышается почечный порог выведения глюкозы. При этом нарушается процесс реабсорбции глюкозы, и она начинает выделяться с мочой (глюкозурия). Избыток глюкозы повышает осмотическое давление мочи, увлекая за собой большие количества воды. Развивается полиурия (увеличение диуреза). С мочой организм теряет большое количество электролитов, особенно калия, а гипокалиемия – один из компонентов метаболических расстройств при инсулиновой недостаточности. Постоянная реабсорбция большого количества глюкозы приводит к истощению ферментных систем клеток почечных канальцев, поэтому по мере развития заболевания глюкозурия может наблюдаться и при более низком уровне гипергликемии.

Помимо тяжелых водно-электролитных нарушений, при инсулиновой недостаточности отмечаются расстройства всех видов обмена веществ. Так как клетки (особенно клетки мышечной и жировой тканей) перестают усваивать глюкозу, то в качестве энергетического субстрата они начинают активно использовать аминокислоты. Значительно увеличивается катаболизм белков, а аминокислоты вовлекаются в процесс глюконеогенеза, что еще больше усугубляет гипергликемию. Распад белков при диабете особенно характерен для мышечной ткани и лежит в основе прогрессирующей мышечной слабости и атрофии мышц.

Снижение усвоения глюкозы тканями приводит к повышенной мобилизации липидов из жировых депо. При сахарном диабете основную часть энергии (80%) организм получает за счет окисления жирных кислот. Усиление липолиза ведет к резкому повышению уровня свободных жирных кислот, триглицеридов и фосфолипидов в крови. Гиперлипидемия – дополнительный фактор поражения стенок сосудов (диабетической ангиопатии).

При использовании жирных кислот в качестве источника энергии в организме накапливаются кетоновые тела: ацетон, ацетоуксусная кислота, β-оксимасляная кислота. Это объясняется тем, что ацетил-КоА (кофермент А), образовавшийся в результате р-окисления, не может полностью вступить в цикл Кребса из-за недостаточности последнего. Также из-за недостаточности пентозофосфатного цикла снижается образование восстановленного НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), который необходим для альтернативного пути превращения ацетил-КоА вновь в жирные кислоты. Таким образом, для ацетил-КоА остается только один путь превращений – в кетоновые тела. При сахарном диабете I типа, который характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью, скорость образования кетоновых тел значительно превышает скорость их распада и экскреции с мочой. Это приводит к прогрессирующему нарастанию концентрации кетоновых тел в крови (кетоацидозу). При относительной инсулиновой недостаточности вырабатываемое количество инсулина еще позволяет регулировать липолиз. Поэтому сахарный диабет II типа в последнее время часто называют диабетом без наклонности к кетоацидозу. При накоплении кетоновых тел нарушается кислотно-основное равновесие, развивается метаболический ацидоз. Развитию ацидоза также способствует поступление ионов водорода из клеток в межклеточную среду в обмен на теряемый с мочой натрий.

Энергетическое голодание при сахарном диабете, связанное с неспособностью клеток утилизировать глюкозу при недостаточности инсулина, объясняет возникновение одного из важнейших симптомов – полифагии (чувства постоянного неутолимого голода).

Частым симптомом сахарного диабета, особенно I типа, является похудание, которое развивается, несмотря на повышенный аппетит. Похудание, а иногда даже истощение организма связано с усиленным катаболизмом белков и жиров, так как глюкоза не усваивается тканями и не может использоваться как энергетический материал.

Довольно частым симптомом диабета является зуд кожных покровов и слизистых оболочек половых путей (аногенитальный зуд). Это связано с кандидозом кожи и слизистых на фоне диабета. При диабетической нейропатии возможен упорный локальный зуд кожи головы. Генерализованный зуд при сахарном диабете встречается редко.

При декомпенсированном сахарном диабете возникают различные поражения кожи. В результате обезвоживания кожа становится сухой, ее тургор снижается. Снижение процессов репарации приводит к длительному заживлению ран кожи. Лица, страдающие диабетом, склонны к грибковым и гнойным заболеваниям кожи (чаще встречаются фурункулы и карбункулы).

В медицине принято выделять потенциальный, латентный и явный сахарный диабет. Потенциальный сахарный диабет характеризуется отсутствием каких-либо клинических проявлений, но наличием высокой наследственной предрасположенности к данному заболеванию. Латентный сахарный диабет также характеризуется отсутствием клинической симптоматики, однако пробы с сахарной нагрузкой положительные (определение концентрации сахара через 1 – 2 ч после приема 50 г глюкозы). Явный сахарный диабет уже имеет характерную клиническую картину. Он бывает трех степеней тяжести в зависимости от выраженности симптомов.

При легкой степени тяжести гипергликемия натощак менее 7,7 ммоль/л, для компенсации углеводного обмена достаточно лишь соблюдения специальной диеты и периодического приема пероральных сахароснижающих препаратов. Кетоацидоз отсутствует. Возможно развитие ретинопатии I степени. Трудоспособность не снижается, самочувствие остается хорошим.

При диабете средней степени тяжести уровень глюкозы в крови не превышает 12,7 ммоль/л, и для его нормализации помимо диеты необходимы постоянный прием таблетированных препаратов и инъекции инсулина (не более 60 единиц в сутки). Характерна склонность к кетоацидозу. Могут быть нерезко выраженные симптомы микроангиопатии.

При тяжелой степени симптомы заболевания ярко выражены, имеются различные осложнения (ретинопатия III – IV степени, периферическая нейропатия, нефропатия и т.д.), течение лабильное, уровень гипергликемии превышает 12,7 ммоль/л. Для компенсации инсулиновой недостаточности необходимо введение инсулина в дозе более 60 единиц в сутки. Трудоспособность снижена.

Сахарный диабет – это хроническое, пожизненное заболевание. Оно требует постоянного введения инсулина или приема гипогликемизирующих препаратов, соблюдения строгой диеты и постоянного контроля уровня сахара в крови. В противном случае течение заболевания усугубляется развитием тяжелых осложнений, которые значительно ухудшают качество жизни больных, приводят к инвалидизации и в конечном итоге к смерти. Осложнения сахарного диабета подразделяют на ранние и поздние.

Основным и самым грозным осложнением сахарного диабета является диабетическая ангиопатия. Для диабета специфична микроангиопатия – генерализованное поражение артериол и капилляров, проявляющееся пролиферацией сосудистого эндотелия и утолщением базальной мембраны. Диабетическая микроангиопатия является основной причиной инвалидизации и смертности лиц, страдающих сахарным диабетом. В развитии диабетической микроангиопатии ведущую роль играет процесс неферментного гликолизирования коллагена стенки сосудов. Гликолизирование – процесс, в ходе которого глюкоза пропорционально ее концентрации в плазме крови поступает в клетки инсулинонезависимых тканей, где, не подвергаясь фосфорилированию, она присоединяется к различным клеточным белкам. Без предварительного фосфорилирования глюкоза, помимо коллагена сосудистой стенки, включается в состав белков сыворотки крови, гемоглобина, сетчатки и хрусталика глаза, клеток нервной системы, базальной мембраны почек, поджелудочной железы. Накопление продуктов гликолизирования ведет к нарушению функций клеток, тканей и органов, морфологическим изменениям сосудистой стенки, повышению ее проницаемости, расстройствам микроциркуляции, нарушению реологических свойств крови. Скорость процесса гликолизирования зависит от степени и длительности гипергликемии. Дополнительным фактором поражения стенки сосудов является гиперлипидемия, развивающаяся при сахарном диабете. Кроме того, в патогенез сосудистых осложнений вовлекается дисфункция эндотелия. При диабете снижается способность эндотелия вырабатывать оксид азота, который является мощным вазодилататором, вследствие чего страдает способность сосудов к расширению.

Таким образом, диабетическая ангиопатия – это патологическое состояние, развивающееся при длительном течении диабета и проявляющееся в поражении сосудистой стенки, сочетающемся с нарушением гемостаза. В итоге ухудшается микроциркуляция, развивается гипоксия тканей. Чаще всего в патологический процесс вовлекаются сосуды сетчатки глаза и капилляры почечных клубочков, а также сосуды сердца и нижних конечностей.

Диабетическая ретинопатия возникает в результате поражения мельчайших сосудов сетчатки глаза. Это приводит к снижению остроты зрения (вплоть до полной слепоты). Дефекты, возникающие на сетчатке при недостаточном ее кровоснабжении, носят необратимый характер. Сахарный диабет – наиболее частая причина слепоты.

Выделяют три стадии развития диабетической ретинопатии:

I стадия – венулопатия (непролиферативная). Характерны следующие изменения: сосуды глазного дна начинают принимать извистый ход, образуются капиллярные микроаневризмы, появляются точечные кровоизлияния, венулы расширяются, изменяется соотношение между артериолами и венулами.

II стадия – простая ретинопатия (препролиферативная). Извилистость сосудов глазного дна становится ярко выраженной, аневризмы и кровоизлияния – более значительными. Наблюдается тромбоз капилляров, в результате чего отдельные участки сетчатки остаются лишенными кровоснабжения. При кровоизлияниях в макулярную зону острота зрения снижается.

III стадия – пролиферативная ретинопатия. Помимо вышеперечисленных изменений, происходят неоваскуляризация, кровоизлияния в стекловидное тело, разрастание соединительной ткани в макулярной области, образование спаек между сетчаткой и стекловидным телом. Эти процессы прогрессируют по мере развития сахарного диабета, что в конечном итоге приводит к отслойке сетчатки, атрофии зрительного нерва и полной необратимой слепоте.

Существует лишь один способ борьбы с диабетической ретинопатией – это лазерная коагуляция и прижигание лазером пораженных участков сетчатки. Такой метод лечения не может восстановить зрение, но он приостанавливает дальнейшее прогрессирование ретинопатии.

У людей, страдающих сахарным диабетом, возможны и другие поражения глаз – блефарит, катаракта, глаукома, нарушение рефракции и аккомодации. Поэтому больные диабетом должны обязательно находиться на учете у офтальмолога.

Диабетическая нефропатия – одно из самых тяжелых осложнений сахарного диабета, развивается у 10 – 20% больных сахарным диабетом II типа и у 30 – 40% больных диабетом I типа. Часто при диабете почки подвергаются инфицированию, однако главная причина нефропатии заключается в поражении сосудов микроциркуляторного русла, что проявляется гломерулосклерозом и склерозом приносящих артериол. Первым признаком, указывающим на неспособность почек в полном объеме справляться со своей функцией, является протеинурия (появление белка в моче).

Факторы, провоцирующие развитие диабетической ангионефропатии:

1) артериальная гипертензия;

2) повышенная проницаемость стенок сосудов и скорость клубочковой фильтрации;

3) повышенный уровень соматотропного гормона;

4) высокая активность фермента альдозоредуктазы в плазме крови;

5) снижение уровня клубочкового гепарансульфата;

6) курение.

Доказано, что диета с низким содержанием белка и хлорида натрия предупреждает развитие диабетической ангиопатии.

Выделяют пять стадий развития диабетической нефропатии:

I стадия – асимптоматическая (гипертрофия и гиперфункция почек). Эта стадия характерна для начала клинической манифестации сахарного диабета. При этом функция почек повышается, развивается гипертрофия клубочков, происходит повышение внутриклубочкового давления, но мезангиальные клетки и базальные мембраны на этой стадии не изменены. Скорость клубочковой фильтрации возрастает до 140 – 150 мл/мин и выше. Артериальное давление в пределах нормы.

II стадия – пренефротическая (немая), подразделяется на стадию IIA и IIB. IIA стадия характеризуется отсутствием структурных изменений и постоянно повышенной экскрецией альбуминов, особенно при стрессорных ситуациях; скорость клубочковой фильтрации может превышать 150 мл/мин. Для стадии IIB характерны расширение мезангия, накопление в мезангиальных клетках амилоидоподобного вещества, утолщение базальных мембран гломерулярного фильтра. Скорость клубочковой фильтрации возрастает. Иногда возможна транзиторная протеинурия. Обычно IIB стадия развивается через 15 лет после начала сахарного диабета.

III стадия – начинающаяся диабетическая нефропатия, развивается спустя 5 – 15 лет от начала диабета, подразделяется на раннюю и позднюю. Ранняя подстадия III стадии характеризуется дисфункцией эндотелия и запустением отдельных капилляров клубочков. Эта стадия является началом развития интракапиллярного гломерулосклероза. Скорость клубочковой фильтрации более 150 мл/мин. Альбуминурия составляет 20 – 70 мкг/мл. Артериальное давление часто повышено. На поздней подстадии III стадии снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, развивается развернутая клиническая картина интракапиллярного гломерулосклероза (узелкового или диффузного). Скорость клубочковой фильтрации снижается до 120 – 130 мл/мин. Альбуминурия повышается до 70 – 300 мкг/мл. Артериальное давление повышено.

IV стадия – выраженная нефропатия (явная диабетическая нефропатия), подразделяется на раннюю, развернутую и позднюю, развивается через 15 – 25 лет от начала заболевания и характеризуется выраженной протеинурией (альбуминурия превышает 200 – 300 мкг/мл), микрогематурией, цилиндрурией, изогипостенурией. Нарушаются экскреторная, фильтрационная, концентрационная и эндокринная функции почек. На фоне ярко выраженного гломерулосклероза прогрессируют явления фиброза коркового вещества почек. Скорость клубочковой фильтрации понижается. Появляются стойкая артериальная гипертензия и отеки.

V стадия – нефросклеротическая (терминальная), развивается через 5 – 7 лет после начала протеинурии. Скорость клубочковой фильтрации снижается до 10 мл/мин. Помимо вышеперечисленных изменений, нарастают симптомы хронической почечной недостаточности. Характерны стойкое повышение артериального давления и значительные отеки, выраженная интоксикация, анемия, развивается уремическое состояние. Человек медленно умирает от самоотравления организма. В терминальной стадии диабетической нефропатии уровень сахара в крови может резко падать.

На начальных стадиях диагноз диабетической нефропатии ставится на основании определения скорости клубочковой фильтрации и выделения с мочой альбуминов или β₂-микроглобулина. Экскреция с мочой β₂-микроглобулина является важным диагностическим признаком начала диабетической нефропатии, но в этом случае следует исключать пиелонефрит и декомпенсацию сахарного диабета с кетонурией. На более поздних стадиях для подтверждения диагноза необходимо проводить пункционную биопсию почек. При диабетической нефропатии выявляются утолщение капсулы почечных клубочков и базальной мембраны клубочковых капилляров, а также отложение в мезангии эозинофильной амилоидоподобной субстанции.

Диабетическая полинейропатия также является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета. Отрицательное влияние гипергликемии на нервные волокна выражается в нарушении внутриаксональной передачи нервных импульсов и биохимических процессов в нервных клетках, дегенерации нейронов и развитии ишемии нервных стволов. Страдает при этом и центральная, и периферическая нервная система. Для сахарного диабета характерна преимущественно периферическая нейропатия, которая проявляется чувством онемения и судорогами в конечностях, болями в ногах, которые усиливаются в покое и ночью и уменьшаются при ходьбе. Отмечаются снижение или полное исчезновение сухожильных рефлексов (коленных и ахилловых), снижение болевой и тактильной чувствительности. В некоторых случаях развиваются атрофия мышц нижних конечностей, а также расстройства функции мочевого пузыря и потенции у мужчин. В ходе неврологического осмотра больного сахарным диабетом наиболее часто ставится диагноз «дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия». При этом вначале происходит поражение чувствительных нервов, в первую очередь повреждаются длинные волокна, идущие к кистям и стопам. Поражение стоп при полинейропатии всегда более выражено, значительно позже симптомы полинейропатии проявляются в кистях. В дальнейшем при диабетической полинейропатии происходит поражение и двигательных волокон, что выражается в снижении тонуса мышц стоп и кистей, деформации пальцев и стоп. Деформации стоп способствуют атрофия межкостных мышц и изменение баланса между мышцами-сгибателями и разгибателями. В результате на стопах формируются зоны повышенного давления (кончики пальцев, место проекции головок плюсневых костей, тыльная поверхность межфаланговых суставов). Избыточное давление на эти участки способствует формированию здесь гиперкератозов (мозолей), что повышает угрозу инфицирования. Диабетическая полинейропатия – это одно из наиболее частых осложнений диабета: уже к моменту постановки диагноза – сахарного диабета II типа – полинейропатия выявляется у 20 – 25% пациентов.

Не менее серьезным осложнением диабета является поражение ног, в основе которого лежит поражение как сосудов нижних конечностей, так и нервных окончаний. Гиперлипидемия, спровоцированная сахарным диабетом, обусловливает отложение на стенках сосудов холестериновых бляшек. В результате нарушается проходимость сосудов, затрудняется кровоснабжение тканей нижних конечностей, т. е. кровеносные сосуды нижних конечностей подвержены двум типам изменений: с одной стороны, это диабетическое поражение сосудов микроциркуляции, с другой – поражение сосудов более крупного калибра, связанное с повышенным уровнем холестерина.

Выделяют четыре стадии развития диабетической ангиопатии нижних конечностей.

I стадия – доклиническая. На реограмме регистрируется повышение тонуса сосудов, но клинических проявлений ангиопатии еще нет.

II стадия – функциональная. На этой стадии появляются боли при ходьбе, судороги икроножных мышц, парестезии, снижение периферической пульсации, возможно также снижение температуры на 2 – 3 °С.

III стадия – органическая. Характерны атрофия мышц и кожи, выпадение волос, отсутствие периферической пульсации.

IV стадия – язвенно-некротическая. Характеризуется появлением язв и развитием гангрены нижних конечностей.

Явление полинейропатии нижних конечностей проявляется рядом разнообразных симптомов, которые возникают по отдельности или все вместе. К таким симптомам относятся: чувство онемения, наиболее ярко проявляющееся при трении кожи бедра или голени губкой; ощущение холода в ногах; чувство жжения при прикосновении, проявляющееся преимущественно ночью; мышечная атрофия; длительное заживление ран и царапин, причем после их заживления остаются темные следы; боли в голенях в состоянии покоя и ночью, исчезающие при ходьбе, и др.

В итоге заболевания развивается облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Наиболее ранним его проявлением являются боли в голенях при ходьбе. У больного вырабатывается специфическая походка—«перемежающаяся хромота». Перемежающаяся хромота (синдром Шарко)—это клинический синдром, который характеризуется возникновением или усилением боли или слабости и дискомфорта в нижних конечностях (чаще всего в икроножных мышцах) при ходьбе вследствие недостаточного притока артериальной крови к работающим мышцам ног. Это заставляет больного останавливаться. В состоянии покоя боли прекращаются, и человек может продолжать движение. Выделяют несколько стадий этого клинического синдрома. I стадия характеризуется снижением или полным отсутствием пульса на сосудах нижних конечностей. II стадия, или собственно перемежающаяся хромота, проявляется возникновением боли при ходьбе в икроножных мышцах и ягодичной области, которая исчезает в покое. На III стадии боли возникают в состоянии покоя, в том числе и ночью, причем ночью их интенсивность нарастает. На IV стадии физическая нагрузка становится практически невозможной. Возникают значительные нарушения трофики и некрозы мягких тканей пальцев и стоп, что способствует инфицированию и развитию гангрены нижних конечностей. При облитерирующем атеросклерозе перемежающаяся хромота чаще односторонняя.

На более поздних стадиях прогрессирует атрофия мышц, кожа конечностей приобретает синюшный оттенок, в результате долго незаживающих ранок и ссадин появляются язвы.

Выделяется так называемый синдром диабетической стопы, определение которому дано Всемирной организацией здравоохранения: «Диабетическая стопа – инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей, связанная с неврологическими нарушениями, снижением магистрального кровотока в артериях нижних конечностей различной степени тяжести». Таким образом, «диабетическая стопа»—это клинический синдром, объединяющий поражения периферической нервной системы, артерий и сосудов микроциркуляторного русла, что является угрозой развития язвенно-некротического поражения и гангрены стопы. Синдром диабетической стопы встречается приблизительно у 8 – 10% лиц, страдающих сахарным диабетом, 40 – 50% составляют группу риска. Также данный синдром в 10 раз чаще встречается при инсулинонезависимом сахарном диабете.

Синдром диабетической стопы характеризуется возникновением трофических язв, флегмон стоп, долго незаживающих хронических гнойных ран, остеомиелита костей стоп, гангрены одного или нескольких пальцев, части или всей стопы, или обеих стоп. В 85% случаев диабетическая стопа проявляется трофическими язвами стоп различной степени тяжести. Диабетическая стопа – основная причина ампутаций конечностей при сахарном диабете.

Диабетическая гангрена может быть вызвана рядом причин. Это и длительно незаживающие микротравмы, мозолистые образования, вросший ноготь, ожог или отморожение и т.д. Гангрена сопровождается мучительными болями, и единственным способом лечения в этом случае является хирургическое вмешательство – ампутация одной или двух конечностей в пределах здоровых тканей. Если не произвести ампутацию вовремя, больной умрет от общей интоксикации.

К осложнениям сахарного диабета относятся также поражения костно-суставного аппарата: диабетическая артропатия кисти (синдром диабетической кисти), сустав Шарко (невропатическая артропатия), диабетический остеолиз, диабетическая амиотрофия. При сахарном диабете возрастает риск развития и других заболеваний костно-суставной системы (таких, как плечелопаточный периартрит, септической артрит, остеопороз, теносиновит сгибателей, болезнь Форестье, синдром «плечо – кисть», туннельные синдромы и др.).

Синдром диабетической кисти выражается в постепенном развитии сгибательных контрактур и поражении мелких суставов кистей. Процесс начинается с межфаланговых суставов и распространяется в проксимальном направлении. Формирование сгибательных контрактур связано с избыточным синтезом коллагена и повышенной гидратацией дермы, что ведет к утолщению и уплотнению кожи вокруг суставов. У пациента при осмотре выявляется симптом «молящего», выражающийся в невозможности полностью выпрямить пальцы рук.

Сустав Шарко встречается менее чем у 1% лиц, страдающих диабетом. Данный синдром проявляется безболезненной отечностью и деформацией, как правило, предплюсне-плюсневых суставов стопы, а также голеностопного сустава. В редких случаях в процесс могут вовлекаться коленный и тазобедренный суставы, а также суставы позвоночника. По мере прогрессирования процесса у больного происходит деформация стопы по типу «кресла-качалки». Это обусловлено деструкцией центральной части предплюсны.

Остеолиз при диабете – это специфическое осложнение, которое выражается в развитии остеопороза и деструкции проксимальных фаланг и дистальных отделов плюсневых костей. На рентгенограмме определяется симптом «облизанного леденца». Диабетический остеолиз может развиться на любой стадии диабета, его патогенез пока недостаточно ясен.

Диабетическая амиотрофия выражается развитием болевого синдрома и парестезией мышц тазового пояса. В половине случаев поражение двустороннее. Из-за слабости мышц возможны потеря аппетита и похудание, а также развитие шаткой походки.

На фоне сахарного диабета нарушаются функции головного мозга. Этот процесс носит название диабетической энцефалопатии. В основе формирования диабетической энцефалопатии лежит гибель нейронов головного мозга. Выделяют два основных механизма патогенеза диабетической энцефалопатии. Во-первых, поражение нервных клеток головного мозга является результатом метаболических расстройств, обусловленных гипергликемией. Глюкоза проникает в клетки мозга путем простой диффузии, поэтому в отличие от печени, мышечной и жировой тканей, головной мозг в инсулине не нуждается. В ходе распада глюкозы в клетках образуется АТФ (аденозинтри-фосфат), являющийся основным источником энергии. При сахарном диабете в условии избыточного количества глюкозы часть ее подвергается неполному окислению до молочной кислоты, которая оказывает токсическое действие на клетки головного мозга. Метаболические нарушения и интоксикация усугубляются после перенесенных кетоацидотических и гипогликемических эпизодов. Такой механизм развития диабетической энцефалопатии характерен для молодых лиц, страдающих сахарным диабетом I типа. Второй механизм энцефалопатии связан с нарушением гемодинамики (макро– и микроангиопатией). Такой механизм преобладает у пожилых людей с сахарным диабетом II типа. Большое значение в нарушении гемодинамики имеют атеросклероз и артериальная гипертензия, возникающие или усугубляющиеся на фоне сахарного диабета. В зависимости от характера течения выделяют быстро и медленно прогрессирующие формы диабетической энцефалопатии. На ранних этапах основным клиническим признаком поражения головного мозга является неврозоподобное состояние, которое может проявляться повышенной озабоченностью состоянием своего здоровья, чрезмерным страхом развития осложнений или истерическим синдромом, определяющимся, впрочем, относительно редко. Депрессия при сахарном диабете встречается в 32,5% случаев. Помимо неврозоподобных состояний и депрессии, частыми проявлениями диабетической энцефалопатии являются снижение внимания, памяти, замедление мышления, что указывает на поражение срединных структур мозга. В некоторых случаях возможно развитие деменции, когда нарушения внимания и памяти выражены настолько, что это препятствует осуществлению социальных и профессиональных функций в прежнем качестве и объеме. К счастью, явления деменции при сахарном диабете встречаются редко.

К ранним осложнениям диабета, возникающим, как правило, в ходе неадекватной терапии, относятся: кетоацидотическая кома, гиперосмолярная кома, лактацидотическая кома и гипогликемическая кома.

Диабетическая кетоацидотическая кома – тяжелое осложнение диабета, которое характеризуется возникновением метаболического ацидоза (рН крови менее 7,35), гипергликемии (более 14 ммоль/л), кетонемии, а также увеличением анионной разницы. Кетоацидотическое состояние характерно для сахарного диабета I типа. При инсулинонезависимом диабете случаи кетоацидоза редки и встречаются только в стрессорных ситуациях, когда возникает резко выраженная относительная инсулиновая недостаточность. Коматозное состояние развивается вследствие воздействия на головной мозг накапливающихся в крови кетоновых тел, которые оказывают токсическое действие и вызывают декомпенсированный ацидоз. При этом нарушается электролитный баланс крови, снижается концентрация ионов натрия, калия, фосфора, повышается активность гормонов коры надпочечников. Кетоацидотическая кома является причиной смерти около 16% пациентов, страдающих диабетом I типа.

Причиной кетоацидотической комы часто является нерациональная терапия: недостаточная доза инсулина (или таблетированных гипогликемизирующих препаратов), самовольная отмена инсулиновой терапии или пропуск инъекций, нарушение техники введения сахароснижающих препаратов, отклонения от диеты и т. д. Спровоцировать развитие кетоацидоза могут многообразные факторы: чрезмерная физическая нагрузка при высоком уровне сахара в крови, присоединение других заболеваний и патологических состояний (как то: инфекция, интоксикация, стресс, беременность, инсульт, инфаркт миокарда и др.), злоупотребление алкоголем, прием некоторых лекарственных препаратов (различных оральных контрацептивов, кортикостероидов, тиреоидных гормонов, салуретиков, β-блокаторов, дифенина, никотиновой кислоты, адреналина, добутамина, дилтиазема, морфина, дифенина, циклофосфамида и др.). В ряде случаев этиология диабетической кетоацидотической комы остается неизвестной.

В патогенезе диабетического кетоацидоза принято выделять три стадии:

I. Умеренный кетоацидоз.

II. Декомпенсированный кетоацидоз (прекома).

III. Кома.

Патогенез диабетической кетоацидотической комы включает гиповолемию, развивающуюся вследствие обезвоживания, которая в свою очередь приводит к циркуляторной гипоксии, нарушение мозгового и почечного кровообращения, недостаточность электролитов, ведущую к миопатии, слабости дыхательных мышц, и, наконец, увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина, который гораздо хуже выполняет свою функцию. В конечном итоге все эти факторы обусловливают развитие сердечно-сосудистой недостаточности и коагулопатии, которая выражается ДВС-синдромом (это диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) и периферическими тромбозами и тромбоэмболиями.

Клиника кетоацидотической комы развивается в течение нескольких часов, а иногда даже нескольких дней. Наблюдается продромальный период, который характеризуется слабостью, утомляемостью, потерей аппетита, сухостью во рту, жаждой, полиурией, болями в животе, тошнотой, рвотой, головными болями. В последующем развивается кома с полной потерей сознания и утратой реакции на раздражители. Кожные покровы горячие, сухие, дыхание шумное, глубокое (дыхание Куссмауля), запах ацетона изо рта, тургор мягких тканей и мышечный тонус понижены, глазные яблоки мягкие при надавливании, язык сухой, шершавый. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается тахикардия, пульс слабый, нитевидный, артериальное давление закономерно снижается. Сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют, зрачковые и корнеальные выражены слабо.

Выделяют несколько клинических форм диабетической кетоацидотической комы:

1) желудочно-кишечная с псевдоперитонеальными явлениями (боли в животе, диспепсические расстройства, положительные симптомы раздражения брюшины);

2) сердечно-сосудистая (коллапс, аритмии);

3) почечная (олигоанурия);

4) энцефалопатическая (клиническая картина напоминает инсульт).

Гиперосмолярная кома (синдром гипергликемической дегидратации) характерна в основном для пожилых людей с инсулинонезависимым сахарным диабетом. Патогенетическую основу составляют гипергликемия, гиперосмолярность и дегидратация. Развивающаяся вследствие дегидратации гиповолемия сопровождается повышенной секрецией альдостерона, который способствует задержке натрия и выведению калия. В результате осмолярность плазмы крови повышается. Причинами развития гиперосмолярной комы могут быть недостаточная компенсация сахарного диабета или любое другое заболевание, сопровождающееся дегидратацией, а также длительный прием глюкокортикоидов и диуретиков, проведение гемодиализа. В 30% случаев гиперосмолярная кома является первым клиническим признаком сахарного диабета. Гиперосмолярная кома возникает в условиях тяжелой гипергликемии (свыше 33 ммоль/л). Отсутствие кетоацидоза объясняется тем, что имеющийся уровень инсулина может предотвратить развитие липолиза и кетогенеза, но для компенсации гипергликемии инсулина недостаточно.

В 5 – 7% случаев гиперосмолярная кома развивается спонтанно, у 90% больных имеются сопутствующие нарушения функции почек (почечная недостаточность). Встречается приблизительно в 10 раз реже, чем диабетическая кетоацидотическая кома, но сопровождается более высокой летальностью (15 – 70%).

Клиническая картина гиперосмолярной комы развивается на протяжении нескольких дней или недель. При этом прогрессируют симптомы сахарного диабета (полидипсия, полиурия, слабость, потеря веса и др.). Нарушение сознания бывает у 50% больных. В редких случаях наблюдаются судороги (фокальные или генерализованные). Кроме того, отмечаются тахикардия, артериальная гипотония, экстрасистолия, поверхностное, учащенное дыхание, разнообразные психические и неврологические нарушения. Помимо сопорозного состояния, как при диабетической кетоацидотической коме, нарушения функции центральной нервной системы могут выражаться в развитии делирия, кататонического синдрома, острого галлюцинаторного психоза. Характерна также очаговая неврологическая симптоматика (гемипарезы, тетрапарезы, параличи, арефлексия или патологические сухожильные рефлексы – Бабинского, Россолимо, менингеальные симптомы, вестибулярные расстройства, эпилептоидные припадки, афазия, полиморфные сенсорные нарушения). Дегидратация организма выражается снижением тургора мягких тканей и мышечного тонуса, тонуса глазных яблок, артериального давления и повышением температуры тела. Гиповолемия способствует гиперкоагуляции, что обусловливает развитие тромбозов. При прогрессировании почечной недостаточности нарастают явления олигоурии и анурии, азотемии.

У больных осмолярность плазмы крови превышает 340 мосм/кг, гипернатриемия – выше 150 ммоль/л. Гиперосмолярная кома всегда сопровождается тяжелой дегидратацией организма.

Гиперосмолярная кома часто расценивается как какое-либо острое неврологическое или психическое заболевание, например реактивный психоз, цереброваскулярный пароксизм. С этим связаны ошибки в терапии, что увеличивает инвалидизацию и смертность больных.

Лактацидотическая (молочнокислая) кома (гиперлактацидемическая кома)—одно из ранних осложнений диабета, возникающее, как правило, на фоне гипоксии и почечной недостаточности. Часто встречается у пациентов, которые получают бигуаниды (фенформин, буформин). Для лактацидотической комы характерны повышенное содержание в крови молочной кислоты, метаболический ацидоз, увеличение коэффициента лактат/пируват. Чаще всего развивается у пожилых людей, страдающих инсулинонезависимым сахарным диабетом.

В основе патогенеза лактатацидоза лежит гипоксия. На фоне недостаточности кислорода происходит активация анаэробного пути окисления, что сопровождается накоплением избыточного количества молочной кислоты. В результате приема больших доз бигуанидов создаются условия для повышенного расходования гликогена и избыточного образования молочной кислоты (в норме ее содержание 0,62 – 1,33 ммоль/л). Кроме того, при инсулиновой недостаточности на фоне сахарного диабета снижается активность митохондриального фермента пируватдегидрогеназы, под влиянием которого пировиноградная кислота превращается в ацетил-КоА. В результате накапливается избыточное количество пирувата и усиливается переход его в молочную кислоту. Причиной возникновения лактатацидоза является также относительный недостаток фермента лактатдегидрогеназы на фоне дефицита инсулина, что объясняет невозможность полной утилизации молочной кислоты в цикле Кори. Вначале соотношение между лактатом и пируватом не изменяется (10 : 1), но затем, по мере развития тканевой гипоксии, соотношение изменяется в сторону значительного преобладания лактата. Предполагается, что лактацидотическая кома у пациентов на фоне приема ими бигуанидов развивается за счет ингибирующего действия последних на почечную экскрецию водородных ионов. При этом изменяется равновесие между окисленной и восстановленной формами кофактора – носителя ионов водорода (НАД и НАДН). Нарушается прохождение пирувата через мембраны митохондрий, и ускоряется процесс превращения его в молочную кислоту. Доказано, что при поражении почек или печени даже небольшая доза бигуанидов может привести к развитию лактатацидоза вследствие накопления в организме препаратов. Если уровень молочной кислоты в крови выше 2 ммоль/л, говорят о раннем (стертом) лактатацидозе (без клинической симптоматики). Когда концентрация молочной кислоты превышает 7 ммоль/л, это свидетельствует уже о наступлении необратимого процесса.

Клиническая картина обусловлена в первую очередь нарушением кислотно-щелочного равновесия. Для молочнокислой комы характерны острое начало в течение нескольких часов (коматозному состоянию предшествует короткий период сонливости, который затем переходит в бред с дальнейшей потерей сознания), тошнота, рвота, мышечные боли, боли в груди. Кожа бледная, сухая, тургор мягких тканей и мышечный тонус снижены, тахикардия, слабый, нитевидный пульс, артериальное давление понижено (менее 80 мм рт. ст.), возможен коллапс, дыхание Куссмауля, температура тела понижена, олигоурия, переходящая затем в анурию, запаха ацетона в выдыхаемом воздухе нет. Определяются относительно невысокие гипергликемия и глюкозурия, гиперкетонемии и кетонурии нет. Прогноз при лактацидотической коме сомнительный, смертность превышает 50%.

Гипогликемическая кома – состояние, связанное с резким снижением уровня глюкозы в крови, развивается у больных сахарным диабетом вследствие введения слишком большой дозы инсулина, особенно после физической нагрузки или натощак. Гипогликемическое состояние чаще развивается у детей, чем у взрослых.

Считается, что гипогликемическая реакция наблюдается при понижении уровня глюкозы в крови до 3 ммоль/л и менее. Однако при нарушении утилизации глюкозы клетками центральной нервной системы клинические признаки могут возникнуть при гликемии 5 – 7 ммоль/л и более.

Глюкоза является основным энергетическим субстратом для клеток центральной нервной системы. Недостаточное ее количество приводит к развитию гипоксии и тяжелому нарушению обмена углеводов и белков в клетках головного мозга. Характерная динамика клинической симптоматики при гипогликемическом состоянии обусловлена тем, что различные отделы головного мозга поражаются в определенной последовательности: вначале нарушается функция коры, затем подкорковых структур, мозжечка, в последнюю очередь поражается продолговатый мозг. Длительная гипогликемия и гипоксия мозга ведут не только к функциональным, но и к морфологическим изменениям мозговых структур (вплоть до отека и некроза).

Гипогликемическая кома может развиваться подостро или иметь острое начало. При подостром развитии у больного вначале появляются чувство голода, сонливость, общая слабость, головокружение, потливость, усиленное сердцебиение, судорожные подергивания, парезы, парестезии, и только через какое-то время происходит потеря сознания. Острое начало характеризуется внезапным возникновением возбуждения, которое вскоре сменяется нарушением сознания, бредом, расстройством дыхания, сужением зрачков, лицо становится маскообразным, иногда возникают дрожь в конечностях или судороги. Глазные яблоки при пальпации нормальные, податливости нет. Запах ацетона изо рта отсутствует.

В настоящее время в развитии гипогликемической комы принято выделять пять стадий.

На I стадии клиническая картина обусловлена поражением преимущественно коры головного мозга, характеризуется подавленностью или возбуждением, беспокойством, головной болью. При объективном осмотре отмечаются тахикардия и повышенная влажность кожных покровов.

Патогенез и клиника II стадии определяются поражением подкорковых структур и диэнцефальной области. Клинические признаки: неадекватное поведение, тремор, двигательное возбуждение, потливость, тахикардия, артериальная гипертензия.

На III стадии нарушается функционирование структур среднего мозга, возникают резкое повышение мышечного тонуса, судороги, напоминающие эпилептические припадки, сохраняются тахикардия, артериальная гипертензия и повышенная влажность кожных покровов.

IV стадия (собственно кома) характеризуется нарушением функций верхних отделов продолговатого мозга, отсутствием сознания, повышением сухожильных и периостальных рефлексов, расширением зрачков. Температура тела в пределах нормы или слегка повышена, кожные покровы влажные, частота сердечных сокращений повышена, артериальное давление повышенное или нормальное.

V стадия обусловлена гипергидрозом и вовлечением нижних отделов продолговатого мозга. Коматозное состояние прогрессирует: мышечный тонус снижается, наблюдается арефлексия, возможно нарушение дыхания центрального генеза, ритм сердца нарушается, падает артериальное давление.

Наиболее опасным для жизни состоянием, которое сопровождает гипогликемию, является отек головного мозга. Это состояние может быть следствием поздней диагностики, ошибочного введения инсулина, избыточного введения 40%-ного (гипертонического) раствора глюкозы. Клиническими признаками отека мозга являются менингеальные симптомы, гипертермия, нарушение ритма сердца и дыхания.

Последствия гипогликемической комы разделяют на ранние и отдаленные. Ранние возникают через несколько часов, к ним относят афазию, гемипарезы, гемиплегии, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда. Отдаленные последствия проявляются энцефалопатией, паркинсонизмом, эпилепсией и возникают через несколько дней, недель и даже месяцев после гипогликемического состояния.