Врожденная гиперплазия надпочечников, или адреногенитальный синдром, не относится к часто встречающимся заболеваниям у детей и взрослых. В то же время среди заболеваний надпочечников у детей адреногенитальный синдром является наиболее распространенной патологией. Несмотря на относительно небольшую частоту данного заболевания, последствия его могут приводить к серьезным проблемам в жизни больного.

Впервые клинические симптомы адреногенитального синдрома были описаны итальянским патологом де Крекио в 1695 г. Он наблюдал следующий случай: ребенок при рождении был принят за девочку, с возрастом клитор постепенно стал увеличиваться и приобрел вид полового члена. С 4 лет ребенка стали воспитывать как мальчика, а когда взрослым он захотел вступить в брак, ему было отказано в венчании, так как в церковные книги он был записан как женщина. Впоследствии он жил активной половой жизнью, умер от последствий алкоголизма, а на вскрытии были обнаружены матка, маточные трубы, влагалище, резко увеличенный клитор, а также больших размеров надпочечники. В начале XX в. во многих странах были описаны схожие случаи, причем все наблюдали у таких больных увеличение ткани надпочечников. И только лишь в 1950-х гг. в связи с бурным развитием биохимической науки были выявлены ключевые механизмы в развитии адреногенитального синдрома. А в 1980 г. благодаря развитию генетики и молекулярной биологии удалось достоверно определить локализацию в хромосомах гена, мутация которого приводит к развитию врожденной гиперплазии надпочечников или адреногенитального синдрома.

Для наилучшего понимания сути и механизмов развития адреногенитального синдрома необходимо кратко рассмотреть анатомию и физиологию надпочечников. Надпочечники представляют собой эндокринный орган, который имеет жизненно важное значение. Удаление обоих надпочечников неизменно приводит к смерти. Надпочечники являются парными железами, они располагаются непосредственно над верхними полюсами почек. В железах выделяют два слоя – корковый и мозговой, причем каждый из них имеет свое физиологическое значение.

Корковый слой надпочечников в свою очередь делится на три зоны, каждая из которых продуцирует различные гормоны. В первой зоне продуцируются глюкокортикоиды – это гормоны, способствующие выносливости организма во время стресса. Они влияют на все виды обмена веществ. Их насчитывается около 40, но основной – гидрокортизон. Вторая зона продуцирует минералкортикоиды, главным представителем которых является альдостерон, имеющий важное значение в регуляции водно-солевого обмена в организме, а также он влияет на уровень артериального давления. В третьей зоне вырабатываются половые гормоны – андрогены (мужские половые гормоны), эстрогены, прогестерон (женские половые гормоны). Таким образом, получается, что вне зависимости от пола организм в надпочечниках вырабатывает и выбрасывает в кровь как мужские, так и женские гормоны.

Мозговой слой вырабатывает такой гормон, как адреналин. Он поступает в кровь постоянно. При некоторых состояниях организма (при повышении артериального давления, кровопотере, охлаждении организма, снижении уровня глюкозы в крови, мышечной деятельности, эмоциях – боли, страхе, ярости) увеличиваются образование и выброс гормона в кровяное русло.

Регуляция функции надпочечников осуществляется с помощью главной железы внутренней секреции, регулирующей все периферические железы,—гипофиза. В этой маленькой железе, располагающейся в головном мозге, вырабатывается большое количество тройных гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон. Увеличение концентрации адренокортикотропного гормона в крови приводит к увеличению продукции всех гормонов корой надпочечников (глюкокортикоидов, минералокортикоидов, половых гормонов). В то же время по «принципу обратной связи» увеличение количества гормонов, вырабатываемых корой надпочечников, приводит к снижению продукции адренокортикотропного гормона гипофизом. Именно дискоординация этих сложных взаимоотношений между гипофизом и корой надпочечников приводит к возникновению столь серьезного заболевания, как врожденная гиперплазия надпочечников. Адреногенитальный синдром считается типичным примером наследственного заболевания, связанного с нарушением продукции корой надпочечников гормонов-кортикостероидов из-за врожденного дефицита ряда ферментативных систем, возникающего вследствие дефекта генов, ответственных за синтез ферментов. Считается, что врожденная гиперплазия надпочечников наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования, который предполагает достаточно высокий генетический риск (до 25%) рождения больного ребенка в семье, где оба родителя являются носителями мутантного гена. Частота такого носительства колеблется от 1 : 30 до 1 : 100. Часто заболевание носит семейный характер, с почти одинаковыми клиническими симптомами.

Механизмы развития

Кора надпочечников начинает функционировать еще во время внутриутробной жизни, с первых месяцев беременности. В основе нарушений, возникающих при адреногенитальном синдроме, лежит дефект гена, из-за чего нарушается синтез ферментов, в частности такого фермента, как 21-гидроксилаза. При дефиците этого фермента нарушаются выработка и выделение в кровь таких гормонов, как глюкокортикостероиды (гидрокортизон). Уменьшение продукции этих гормонов компенсаторно, по «принципу обратной связи» приводит к повышению выработки и выделению в кровяное русло гипофизом адренокортикотропного гормона. Адренокортикотропный гормон, взаимодействуя с рецепторами коры надпочечников, неспецифически стимулирует синтез всех гормонов, которые образуются в коре надпочечников. Но тут возникает порочный круг, так как, несмотря на повышенную стимуляцию коры надпочечников на синтез глюкокортикостероидных гормонов, из-за дефекта ферментативной системы продукция и выделение в кровь большого количества глюкокортикостероидов невозможны. В то же время продукция половых гормонов в коре надпочечников не нарушена, а адренокортикотропный гормон неспецифически влияет на кору. Следовательно, на фоне повышенной концентрации адренокортикотропного гормона в крови возникает повышение продукции половых гормонов корой надпочечников. Таким образом, уже с 12-й недели беременности, когда истинный пол ребенка уже сформирован, высокие концентрации половых гормонов (прежде всего это андрогены – мужские половые гормоны), синтезируемых корой надпочечников, приводят к вирилизации девочки (т. е. она начинает приобретать мужские свойства – происходит увеличение клитора и т. д.). У мальчиков происходит увеличение полового члена на фоне недоразвития основных половых желез – яичек.

Выделяют так называемую сольтеряющую форму врожденной гиперплазии надпочечников, которая часто, особенно при ее поздней диагностике, приводит к смерти ребенка в возрасте до 1 года. Механизм развития сольтеряющей формы заключается в том, что вследствие дефекта гена происходит глубокое повреждение ферментной системы, в результате чего практически не вырабатывается жизненно важный гормон – альдостерон, регулирующий водно-солевой обмен в организме. В результате не происходит задержки почками в организме солей и воды. Это приводит к глубоким изменениям во всех системах организма ребенка.

Еще одной формой врожденной гиперплазии надпочечников является так называемая гипертоническая форма, причиной которой является снижение продукции фермента 11-гидроксилазы, также в результате дефекта в гене, ответственном за продукцию данного фермента. Таким образом, происходит накопление в крови веществ, которые обладают свойством повышения артериального давления, что в свою очередь может приводить к опасным для жизни осложнениям, таким как кровоизлияние в головной мозг, необратимые изменения в сердце, почках, сосудах.

Клинические симптомы

Возникновение адреногенитального синдрома возможно у представителей обоих полов, но в медицинской практике наиболее часто приходится встречаться с клиническими проявлениями данного синдрома у девочек. Вероятнее всего, это связано с недостаточной диагностикой преждевременного полового созревания у мальчиков. В то же время из-за различной степени проявлений адреногенитального синдрома в некоторых случаях даже у девочек диагноз ставится достаточно поздно, что затрудняет лечение и адаптацию ребенка после его проведения.

Выделяют три основные клинические формы врожденной гиперплазии надпочечников, для каждой из которых характерны свои механизмы развития, а следовательно, и свои отличные друг от друга симптомы заболевания.

1. Вирильная форма врожденной гиперплазии надпочечников считается наиболее частой формой адреногенитального синдрома. Основной причиной ее развития является повышение концентрации в крови мужских половых гормонов – андрогенов. Поэтому все симптомы будут связаны с их специфическим мускулинизирующим (придающим черты мужчины) действием на организм. Наиболее часто андрогены начинают действовать еще на этапе внутриутробного развития ребенка. Одно из действий андрогенов – это их свойство влиять на развитие всех тканей. Именно поэтому большинство детей, рожденных с вирильной формой врожденной гиперплазии надпочечников, появляются на свет с массой тела, превышающей массу тела здоровых новорожденных. Обычно у таких больных детей она составляет около 4 кг, а иногда и выше. Отмечается также и увеличение роста при рождении. В норме он должен составлять 50 – 52 см. Из-за действия высоких концентраций мужских половых гормонов, особенно с ранних этапов беременности, у девочек происходит значительное увеличение клитора, он может достигать очень больших размеров и не отличаться от полового члена у мальчиков. Половые губы девочек также увеличиваются в размере, благодаря чему они приобретают значительное сходство с мошонкой мальчиков. Из-за такого практически неотличимого сходства половых органов у девочки и мальчика при сильно выраженной форме адреногенитального синдрома в родильном доме возможно ошибочное присвоение биологической девочке паспортного пола мальчика. Такой ребенок воспитывается как мальчик, а к периоду полового созревания обнаруживается, что внутренние половые органы его женские (имеются матка, влагалище, маточные трубы). Несмотря на возможности лечения, это приводит к тяжелейшим психологическим и социальным последствиям. В случаях невыраженных изменений наружных половых органов у девочек при рождении, к 2 – 3 годам отмечается уменьшенный рост ребенка, что отличает его от сверстников и не воспринимается родителями как нездоровье. К 5 – 7 годам отмечается бурный рост костей и мышц, причем отмечаются именно маскулинные (мужские) пропорции тела, т. е. атлетически широкие плечи с выраженным мышечным рельефом, узкий таз, сильные мускулистые ноги. В то же время рост таких детей достигает невысоких цифр – 125 – 165 см и остается таким на всю оставшуюся жизнь, так как лимит зон роста костей в длину уже исчерпан. Масса тела у них обычно превышает возрастную норму. С 2 – 6 лет начинают отмечаться мужские вторичные половые признаки. У девочки клитор увеличивается до очень больших размеров, отмечаются оволосение лобка по мужскому типу (ромбовидной формы), подмышечное оволосение, черты лица приобретают грубый мужской тип, характерны появление избыточного оволосения на лице, руках, груди, выраженная пигментация вокруг ореола соска, области половых органов, складках кожи. Из-за развития хрящей гортани по мужскому типу у девочки отмечается низкий, грубый голос. К 10 – 15 годам, когда у девочек должно начинаться половое созревание, оно не наступает. Нет менструации, нет увеличения молочных желез. Характерны также изменения со стороны психики больного ребенка. Возможна резкая реакция на окружающих, девочки интересуются исключительно «мужскими» делами и игрушками. Интеллект обычно не страдает. Возможен и другой тип развития психики, когда ребенок вял, безучастен к окружающему миру, его двигательная активность снижена.

Мальчики с врожденной гиперфункцией коркового вещества надпочечников рождаются с нормальными мужскими половыми признаками, однако уже при рождении нередко обнаруживается увеличение размеров полового члена, что иногда не воспринимается родителями как патологическое состояние. Но к 2 – 3 годам отмечаются выраженные изменения в организме ребенка. Мальчик быстро растет, размеры полового члена у него такие же, как у взрослого мужчины, яички мальчика незрелые, появляются волосы на лобке, в подмышечных впадинах, на лице, резко грубеет голос. Мальчики низкорослые, но с выраженными, сильно развитыми мышцами. Наблюдаются изменения на коже: она становится жирной, появляется большое количество угрей на лице и спине, возможно развитие воспаления волосяных луковиц – фолликулит. Возможно наличие эрекции. Порой отмечается необъяснимое половое влечение к женскому полу.

Несмотря на наличие генетического дефекта ферментативных систем, участвующих в синтезе гормонов корой надпочечников, возможна длительная компенсация их количества за счет разрастания ткани коры надпочечников. В таких случаях признаки возникают в более позднем периоде жизни, часто после нормального полового развития девочки, регулярного менструального цикла, беременности и даже нормальных родов. Такие больные женщины отмечают лишь признаки гирсутизма (увеличение волосистости кожного покрова). Наблюдаются рост волос на лице, вокруг сосков, избыточный волосяной покров на конечностях. Строение половых органов и развитие молочных желез находятся в норме. Однако менструации вначале нормального характера постепенно нарушаются, становятся нерегулярными, развивается вторичное бесплодие женщин. Несмотря на поздние нарушения со стороны половой системы, все же сниженное содержание гормонов коры надпочечников приводит к общей и мышечной слабости, повышенной утомляемости, головной боли, снижению работоспособности, отмечаются признаки вегетососудистой дистонии с преобладанием гипотонии.

2. Сольтеряющая форма врожденной гиперплазии надпочечников встречается несколько реже, чем вилизирующая форма. Именно эта форма заболевания, особенно при несвоевременной или ошибочной диагностике, иногда может привести к такому тяжелому нарушению в организме ребенка, как обезвоживание. Итак, при сольтеряющей форме адреногенитального синдрома на первый план выходят симптомы, связанные с нарушением в водно-солевом обмене организма, но при этом имеются симптомы внутриутробной андрогенизации, но они выражены меньше, чем при истинной вирилизирующей форме гиперплазии коры надпочечников. В механизме развития сольтеряющей формы адреногенитального синдрома лежит снижение продукции корой надпочечников гормона альдостерона, регулирующего водно-солевой баланс в организме, а именно он задерживает в почках соли и воду, препятствуя их чрезмерному выделению. При его дефиците возникает состояние, при котором почки ребенка не способны удержать воду и соли в организме, что очень быстро приводит к прогрессирующему обезвоживанию.

Первые проявления сольтеряющей формы врожденной гиперплазии надпочечников обычно отмечаются с первых дней жизни новорожденного ребенка, иногда по прошествии нескольких недель. Ребенок отстает в приросте массы тела, наблюдаются частые срыгивания, затем присоединяется рвота, которая становится неукротимой. Рвота и срыгивания не связаны с приемом пищи. Позже к срыгиванию и рвоте у ребенка присоединяется жидкий стул. Симптомы обезвоживания постепенно прогрессируют. Малыш становится вялым, апатичным, он перестает кричать, вяло сосет или совсем отказывается от груди. Кожные покровы у такого ребенка бледные, сухие на ощупь, эластичность снижена, возможны трещины на губах. Глаза теряют свой естественный блеск, западают. Отмечается также западение кожи большого родничка. Тонус мышц резко снижен. При глубоко зашедших стадиях обезвоживания возникают судороги, отмечается снижение температуры тела. Развиваются серьезные электролитные нарушения в тканях сердца, что приводит к возникновению аритмий, а иногда и к остановке сердца. Наблюдается прогрессирующее снижение артериального давления. Такие дети без своевременной медицинской помощи неспособны привыкнуть к условиям внешней среды и погибают в раннем детском возрасте.

3. Гипертоническая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников среди других форм встречается наиболее редко. Часто данная форма диагностируется в очень поздние сроки, когда наступают необратимые изменения в органах и тканях организма, приводящие к неизбежной инвалидности больного. В механизме развития гипертонической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников важное значение имеет дефект генов, отвечающих за продукцию фермента. В результате происходит накопление в кровяном русле гормонов, которые обладают значительным гипертоническим (повышающим давление) действием. Основным клиническим симптомом этой формы заболевания является повышение уровня артериального давления. Таких больных беспокоят головная боль, чувство тяжести в затылке, головокружение, мелькание мушек перед глазами, сердцебиение. При повышении уровня давления до высоких цифр (200 мм рт. ст. и выше) возможно развитие геморрагического инсульта (кровоизлияние в головной мозг) с развитием параличей. Иногда такие больные попадают сперва к кардиологам, и только при неэффективности проводимого ими лечения больной попадает к эндокринологу, который тоже не всегда в данном случае может поставить правильный диагноз. На фоне постоянного повышения артериального давления происходят вторичные изменения в различных органах (увеличение сердца, изменение в сосудах глазного дна, признаки нефросклероза с развитием хронической почечной недостаточности).

Диагностика

Большое значение в диагностике адреногенитального синдрома имеет выявление сведений о предшествующих детях. Так, часто в семьях, в которых рождается ребенок с врожденной гиперплазией коры надпочечников, ранее отмечались случаи смерти детей в грудном возрасте при явлениях обезвоживания. Важна оценка физического развития ребенка. Все случаи раннего и интенсивного роста и развития ребенка должны настораживать родителей ребенка. Раннее обращение за медицинской помощью позволяет диагностировать заболевание на ранних его стадиях и назначить своевременное лечение, предупреждающее развитие тяжелых последствий. После рождения ребенка в родильном доме необходимо проведение тщательного осмотра наружных половых органов. Выявление необычных изменений требует дальнейшего углубленного обследования. Исследуют мочу ребенка на содержание в ней метаболитов глюкокортикоидов – 17-оксикортикостерона. Также в сыворотке крови определяют уровень тестостерона (мужского полового гормона) и уровень 17-оксипрогестерона (женского полового гормона).

Проводят специализированные диагностические пробы с дексаметозоном, ультразвуковое исследование внутренних половых органов (обнаруживаются матка, яичники, влагалище у девочек; у мальчиков – яички в мошонке). В заключение проводят хромосомное исследование, позволяющее достоверно определить биологический пол ребенка.

Лечение

Лечение больных адреногенитальным синдромом должно включать в себя комплекс различных мероприятий, проводимых при подключении в лечение помимо врача-эндокринолога таких специалистов, как педиатр, психолог, а при необходимости психотерапевта и детского хирурга. Вскрытие основных механизмов в развитии адреногенитального синдрома определило и лечение данного недуга. Так, после устранения внутреннего дефицита кортикостероидов, не синтезируемых из-за дефекта ферментативных систем, путем медикаментозного введения их искусственных заменителей происходит снижение уровня адренокортикотропного гормона, а следовательно, уменьшается излишняя стимуляция продукции половых гормонов в коре надпочечников. Эти гормоны вводят в очень маленьких дозах, не вызывающих побочных явлений. После этого отмечаются уменьшение и регрессия всех признаков: развиваются вторичные половые женские признаки (появляется менструация, развиваются молочные железы, внешний облик меняется в сторону женского).

Лечение искусственными препаратами глюкокортикостероидов пожизненное. Такие больные в течение всей жизни наблюдаются врачами-эндокринологами с постоянным контролем за уровнем гормонов крови.

Очень важны именно раннее выявление заболевания и начатое лечение, так как позднее выявление и лечение, начатое в возрасте, когда ребенок начинает играть определенные социальные роли в коллективе, может привести к серьезным проблемам. При глубоко зашедших изменениях порой приходится обращаться к хирургической коррекции пола ребенка на истинный его биологический пол. Часто таким детям и их семьям приходится менять свое местожительство для исключения психологической травмы ребенка.