Глава 10

Наш мозг — не мешок химикатов

Как нейронаука радикально меняет лечение психических расстройств

Нужны ли нам новые лекарства, которые позволяют людям меньше бояться или злиться? Этот обманчиво простой вопрос обнажает сразу целую кучу сложных проблем. Хотелось бы нам меньше бояться и злиться? Разве страх и гнев не полезные чувства, которые стоит испытывать? Страх мешает мне перелезь через ограду в зоопарке, чтобы погладить милого льва. Гнев помогает моей жене общаться по телефону с нашим интернет-провайдером до тех пор, пока тот не отменит только что введенное чрезмерное повышение тарифа (обычно как раз перед этим мы замечаем падение скорости в нашей беспроводной сети на 75﹪). Зачем нужно или зачем мы хотим ослаблять эти чувства, если они так важны? Бывают ли такие психические заболевания, когда у людей слишком сильно выражен страх или гнев? Как, в конце концов, мы можем понять, «слишком сильно» — это насколько? Возможно, некоторые люди просто более эмоциональны, чем другие. Не приведут ли рассуждения об ослаблении эмоциональных реакций к попыткам каких-то неприемлемых манипуляций с сознанием?

Все это, безусловно, справедливые опасения. Но давайте подумаем о людях, столкнувшихся с проблемой, похожей на такую: Мой сын-подросток говорит, что чувствует себя подавленным и встревоженным. Мы идем к психиатру, тот прописывает антидепрессанты. Две недели ничего не происходит, а потом сын сообщает, что ему хуже и появляются суицидальные мысли. Врач отменяет эти препараты и назначает другие. Слава богу, суицидальные мысли исчезают, но сыну не становится лучше даже после приема новых лекарств в течение трех недель. Психиатр увеличивает дозу препарата. Через некоторое время сын говорит, что чувствует себя менее подавленным, но теперь у него проблемы со сном. Психиатр отвечает, что это хорошо известное побочное действие этого лекарства, и выписывает снотворное. Снотворное вызывает у сына чувство сонливости, и он начинает засыпать в школе. Врач отменяет и антидепрессант, и снотворное, но сейчас сын чувствует себя хуже, чем в самом начале. Врач предлагает попробовать третий антидепрессант в комбинации с четвертым. Это вроде бы убирает депрессию, но теперь страдает сексуальная функция. Сын на пределе. Он ходит к психологу на терапевтические беседы, но, видимо, они не очень помогают. Я ощущаю беспомощность и не знаю, что делать. Врач говорит, что можно положить сына в психиатрическую клинику на стационарное лечение, но в конечном счете это обойдется в сотни тысяч долларов. Я не могу себе этого позволить, а страховка не покрывает такие расходы.

Многие люди, переживая подобное, испытывают разочарование, ярость, душераздирающую досаду. Почему врач не выбрал правильное лекарство сразу? Почему врачи должны превращать людей в ходячие пробирки, куда они заливают кажущуюся бесконечной череду лекарств? Почему нет лекарства, которое помогало бы от депрессии так же, как инсулин помогает от диабета: сразу же, без длительного ожидания и побочных эффектов? Врачи могут сказать, что назначенные препараты безопасны и успешно применяются на протяжении десятилетий. Это успокаивает, но неужели нет ничего более нового и эффективного для тех, кто страдает от депрессии, как сын этого человека?

Нет, у них нет. Я уже писал выше про печальный факт, что за последние 50 лет не было одобрено ни одного фундаментально нового психиатрического препарата. Разные лекарства, которые психиатры обычно назначают при угрозе депрессии, по сути, одни и те же — это различные варианты СИОЗС. А поскольку мы плохо понимаем, как именно работают СИОЗС, фармакологические компании, в общем-то, не знают, как попытаться их улучшить.

По этой причине, а также из-за многих дорого обошедшихся неудач с перспективными новыми препаратами, которые в клинических испытаниях оказались неэффективными, большинство фармакологических компаний отказались от поиска новых, улучшенных психотропных лекарств. Компании не хотят финансировать фундаментальные исследования, поскольку это слишком дорого, долго и, возможно, ничего не принесет. Поэтому они лишь немного модифицируют существующие лекарства, меняют название и выпускают на рынок уже с другим назначением — например, для лечения обсессивно-компульсивного расстройства или нервной анорексии. Прибыль продолжает поступать, риск остается минимальным, так что акционеры фармакологических компаний довольны. Тем временем таким людям, как тот парень из рассказа выше, может становиться хуже, пока они и их близкие мучаются и разочаровываются при подходе «а теперь попробуем вот это».

Почему нет лучшего решения? В конце концов, на дворе XXI век, у нас есть невероятные новые иммунотерапевтические препараты против рака, потрясающие новые лекарства против спинальной мышечной атрофии и мигрени, мы разработали мощные вакцины от COVID-19 всего за год. Почему, имея такие технологии, мы не можем создать новые улучшенные лекарства для лечения депрессии, шизофрении, ПТСР, биполярного расстройства или аутизма — такие, чтобы они работали быстрее и без множества побочных эффектов?

Если с завязанными глазами бросать дротики в мишень, неудивительно, что лишь немногие попадут в цель, и должно очень повезти, чтобы хоть один попал прямо в яблочко. Но вам поможет, если перед броском вы снимете повязку с глаз, чтобы увидеть саму мишень и ее местоположение: тогда вы сможете прицелиться. Точно так же в большинстве отраслей в медицине, чтобы разработать новое лекарство или метод лечения, сначала стоит «снять повязку с глаз» и понять, какая функция организма страдает при данном заболевании и какой она должна быть в норме. Если вы хотите разработать способ лечения от диабета, вам полезно знать, что при этом заболевании поджелудочная железа не вырабатывает достаточное количество инсулина. Это сразу подсказывает лечение — дать пациенту еще инсулина. Именно поняв базовые физиологические функции и нарушения, лежащие в основе различных расстройств, мы сумели разработать препараты, которые действуют непосредственно на источник симптомов при конкретном заболевании.

Но не в психиатрии. Такие препараты, как СИОЗС, которые сейчас используются в этой области, были открыты по счастливой случайности, как попавший в цель дротик, пущенный человеком с повязкой на глазах. Беда в том, что подобную удачу трудно повторить. «Ну что ж, — спросите вы, — почему бы кому-то не попробовать подойти к этому вопросу так, как делают в других областях медицины: найти, какой базовый процесс в мозге нарушен при данном психическом заболевании, понять, как он должен работать в норме, и постараться разработать способ его исправить? Может ли такой подход дать нам психиатрический аналог инсулина?»

Да, определенно может. Но сначала ученым надо договориться, какие базовые процессы изучать, как и на каком организме это делать. В главе 9 мы рассказали про идею, что мозговые системы, которые контролируют эмоции, могут работать в непрерывном спектре от адаптивного (нормального, здорового) до дезадаптивного (мешающего повседневной деятельности) состояния. Отсюда следует, что если мы поймем, что вызывает переход эмоциональной системы из адаптивного режима работы в дезадаптивный, то мы сможем разработать средство для исправления или предотвращения таких изменений.

На самом деле за последние десятилетия фармакологические компании предприняли многочисленные усилия, чтобы использовать фундаментальные знания нейронауки (особенно в области химии мозга) для разработки новых средств лечения психических заболеваний. К несчастью, как уже говорилось, большинство этих попыток провалились, чаще всего — на последней стадии клинических испытаний, где оценивается реальная эффективность препарата в лечении заболевания. А поскольку каждая неудачная попытка обходилась в сотни миллионов долларов, ряд фармакологических компаний отказались от поиска новых психотропных препаратов, более того, многие из них вообще отказались от изучения мозга (в том числе для поиска лекарств против таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона) и полностью закрыли свои нейробиологические подразделения.

Почему поиск таких новых медикаментов потерпел полный крах, несмотря на растущее количество наших знаний о работе мозга?

Есть несколько объяснений, на которые обычно ссылаются, когда говорят об отсутствии прогресса в разработке новых психиатрических препаратов. Они не взаимоисключающие, и с ними стоит разобраться, чтобы понять, представляют ли они собой непреодолимые преграды и есть ли основания для надежды.

Часто приводится объяснение, что нейробиологи, пытаясь разобраться в психических расстройствах, образно говоря, направляют свои усилия не в то филогенетическое русло. Согласно этому утверждению, мозг грызунов (не говоря уже о мозге дрозофилы) настолько эволюционно далек от мозга человека, что просто бессмысленно моделировать психические заболевания на этих животных. К примеру, как должна выглядеть крыса с депрессией? У крыс и мышей вообще бывает депрессия? Как мы узнаем, если она есть? Конечно, вы можете накормить крысу препаратом на основе флуоксетина или ввести его инъекцией. Если вы это сделаете и затем поместите крысу в бассейн с водой, то она будет плавать дольше, чем плавала бы без приема препарата. Но как это поможет подростку из примера в начале главы? Каждый любящий родитель хочет вылечить своего ребенка от депрессии, а не сделать его таким олимпийским чемпионом по плаванию, как Майкл Фелпс (который, кстати, тоже страдает от депрессии). Сторонники этой точки зрения говорят, что даже для рака, который, несомненно, имеет более явные биологические причины, чем любое психическое заболевание, есть сотни примеров лекарств, которые были эффективны на мышах (то есть вылечили у них опухоль), но не сработали на людях. Почему мы должны ожидать чего-то иного для психических болезней, которые гораздо менее понятны, чем рак?

Если не крысы и мыши, то, может быть, обезьяны, в том числе шимпанзе? Они больше похожи на нас и, возможно, страдают от депрессии, запертые в клетках зоопарка, вынужденные целыми днями наблюдать, как маленькие приматы без шерстяного покрова им машут, кричат и строят рожи. Звучит разумно. Но это долго: проходит много времени, прежде чем животное достигает половой зрелости и производит на свет потомство. С ними сложно и очень дорого работать, а многие люди вообще возражают против экспериментов на них именно потому, что обезьяны так похожи на людей. Кстати, шимпанзе нельзя использовать в качестве экспериментальных объектов, даже если речь идет о лечении заболеваний, угрожающих жизни. Существуют попытки разработать модели для изучения психических заболеваний на нечеловекообразных приматах, таких как карликовые игрунки. Но эти работы находятся еще в зачаточном состоянии, и мы пока слишком мало знаем о естественном поведении интересующих нас игрунок, чтобы точно сказать, станут ли они лучшей моделью для изучения психических расстройств человека. И даже игрунок очень дорого содержать, и трудно получить к ним доступ: в настоящее время с ними могут работать лишь несколько лабораторий, располагающих необходимым специализированным оборудованием, а не тысячи научных групп, которые используют крыс или мышей.

Что же нам остается? Похоже, мы оказались межу молотом и наковальней: животные, с которыми просто работать (например, грызуны), видимо, не подходят в качестве хорошей модели для психических заболеваний, а на животных, которые могли бы стать хорошей моделью (например, на приматах), сейчас сложно проводить такие исследования. Есть ли какой-то способ двигаться вперед?

С другой стороны, есть мнение, что проблема не в животных, а в том, что мы моделируем на них не те заболевания. Возможно, грызуны могут быть полезны для понимания не всех, но некоторых видов психических расстройств. Кажется разумным использовать этих животных для изучения заболеваний, в основе которых лежат нарушения мозговых систем, контролирующих эволюционно древние эмоции — страх, тревогу и агрессию. С другой стороны, такие заболевания, как шизофрения, биполярное расстройство и пограничное расстройство личности, могут быть связны с когнитивными нарушениями в эволюционно более молодых корковых структурах, поэтому их не так эффективно моделировать на грызунах.

Кроме того, мы, вероятно, сильно недооценили сложность мозга и поведения грызунов, и наши неудачи могут, хотя бы отчасти, быть связаны не только с эволюционной дистанцией между грызунами и людьми, но и с поверхностным и упрощенным подходом. С этой точки зрения проблема не в том, что мы изучаем мышей, хотя должны были бы исследовать обезьян, а в том, что мы все еще не знаем, как изучать поведение обоих этих видов детализированными, объективными и количественными методами, необходимыми для понимания механизмов контроля в мозге эмоциональных состояний в их адаптивной и дезадаптивной формах. И это препятствие можно устранить.

Хотя за последние десятилетия множество попыток получить новые эффективные психиатрические препараты закончились неудачей, у нас появились и новые причины надеяться. Важно, получится ли изменить парадигму, с которой мы подходим к этой проблеме. Ниже я опишу некоторые из этих новых задач и возможностей. В первую очередь я сосредоточусь на нейробиологических («сверху вниз») подходах к этой проблеме. Они начинаются с попыток понять, как факторы риска психических заболеваний, такие как стресс, могут менять поведение и работу нейронных систем, которыми они управляют. Однако я также упомяну и новые разработки на основе генетических («снизу вверх») подходов к изучению психических заболеваний. Эти подходы позволяют выявить гены, повышающие риск развития определенных психических расстройств у людей, а затем с помощью исследований на животных изучить функции кодируемых этими генами белков, а также нейронов и нейронных цепочек, где они работают. Таким образом можно понять, как такие гены влияют на мозг. В конечном счете, чтобы мы могли достичь успеха, подходы «сверху вниз» и «снизу вверх» должны встретиться где-то посередине. Я предлагаю ряд изменений, которые стоит использовать при изучении биологических основ психических расстройств на экспериментальных животных (в первую очередь на мышах, но то же самое можно применить и к нечеловекообразным приматам), чтобы достичь цели.

1. Прекратить попытки воспроизведения конкретного психического заболевания на грызунах. Большинство неудачных психиатрических препаратов были проверены на животных моделях определенных психических расстройств, для лечения которых предназначался препарат, — то есть на крысах или мышах, которые ведут себя так, как будто у них есть это заболевание. А точнее, которые ведут себя так, как, согласно нашим представлениям, они должны себя вести, имея такое заболевание. Этот подход неудачен сразу по двум причинам. Во-первых, мы не знаем, что вызывает большинство психических заболеваний у людей, поэтому нам сложно смоделировать их у грызунов. Исключение составляют психические болезни, вызванные генетической мутацией у человека. Но и в этом случае даже у людей большинство таких мутаций не гарантируют развития заболевания, то есть, если у вас есть такая мутация, это не значит, что вы заболеете с вероятностью 100﹪. Мутации просто повышают риск развития заболевания.

Во-вторых, как мы уже видели, психические расстройства определяются и классифицируются в руководстве DSM по своим симптомам, а не по причинам. Психиатр оценивает симптомы, устно опрашивая пациента. Мыши и обезьяны не могут говорить, поэтому для оценки «симптомов» психических заболеваний у животных моделей используют примитивные поведенческие тесты. Большинство этих тестов не специфичны для определенного заболевания. Например, тест, имеющий скучное название «предстимульное торможение акустической стартл-реакции» (ПСТ), используют для моделирования симптомов аутизма и шизофрении у мышей. Однако только потому, что у пациентов с шизофренией изменяется реакция в ПСТ-тесте, нельзя сделать вывод, что у животных, у которых также меняется реакция в этом тесте, будет мышиная или обезьянья версия шизофрении (или аутизма).

Итак, что нам стоит делать вместо создания моделей определенных психических расстройств на мышах? В 2012 году в авторитетном журнале Neuron доктор Стори Лэндис, возглавлявшая тогда Национальный институт неврологических расстройств и инсульта, и доктор Томас Инсель, руководивший Национальным институтом психического здоровья, убедительно написали об этом в редакторской колонке. По их словам, нейробиологам, которые проводят эксперименты с животными, необходимо сосредоточиться на изучении фундаментальных принципов контроля базовых процессов в мозге, таких как принятие решений, обучение и память, обработка сенсорной информации, мотивация и управление движениями, используя для этого методы каузальной нейронауки и регистрацию активности большого количества отдельных нейронов. Не вижу причин, почему в этот список нельзя включить и эмоциональные состояния в их адаптивной и дезадаптивной формах.

2. Использовать искусственный интеллект (ИИ) для анализа природного поведения животных. Мы знаем, что некоторые факторы, например посттравматический или физиологический стресс, увеличивают риск развития психических заболеваний у людей. Стресс оказывает сильное влияние и на поведение животных. Но вместо того, чтобы пытаться заставить мышь в состоянии стресса вести себя так, как ведет себя человек в состоянии стресса, нам следует лучше разобраться в том, как стресс влияет на естественное поведение мышей. Недавние разработки по применению машинного зрения и машинного обучения (их часто называют ИИ) заметно улучшили нашу способность объективно количественно оценивать поведение животных в лабораторных тестах. На видео снимают, как мыши в своих клетках взаимодействуют с объектами или другими мышами. Затем кадры из этих записей загружают в компьютер, который выявляет отчетливые повторяющиеся закономерности в активности, не имея предвзятости, свойственной наблюдателю-человеку. Как только такие элементы поведения выделены, можно оценивать, как на них влияет стресс или введение определенных препаратов. Затем можно попробовать соотнести эти изменения в поведении с изменениями в активности мозга и выявить причинно-следственные связи, повлияв на активность мозга изнутри и посмотрев, вызовет ли это такие же изменения в поведении.

3. Использовать обширное сканирование активности мозга для сравнения реакции человека и животных на факторы риска для психических расстройств. Проблема использования поведенческих показателей — независимо от того, насколько они объективны, — для моделирования человеческих психических расстройств на животных заключается в том, что у людей и мышей (или обезьян) разное видоспецифическое поведение. Например, мыши часто трясут хвостом, когда находятся в состоянии стресса или чувствуют угрозу. У человека нет хвоста, которым можно было бы трясти. А вот в активности мозга, напротив, можно найти общие закономерности у мышей и у людей, когда они находятся в состоянии стресса или чувствуют угрозу, поскольку внутренние эмоциональные состояния могут изменяться сходным образом и это, соответственно, отражается на активности мозга. Например, и у грызунов, и у людей в ответ на угрожающие стимулы наблюдается усиление активности миндалевидного тела, хотя их оборонительное поведение может различаться.

В принципе, такие межвидовые сравнения можно проводить гораздо более широко и системно, чем это делалось до сих пор. Например, есть вариант использовать новые технологии визуализации или записи электрической активности одновременно многих областей мозга, как сделал психиатр и нейробиолог из Университета Дьюка доктор Кафуи Дзираса с животными, подвергшимися воздействию разных факторов, вызывающих стресс. Затем с помощью томографических методов сравниваются изменения, которые наблюдаются у животных, с тем, что можно увидеть в мозге человека, подвергшегося стрессу. Этот подход позволяет узнать, например, будет ли длительная социальная изоляция вызывать схожие изменения в активности одних и тех же структур мозга у людей и у мышей (или обезьян). Если все сложится удачно, то такие исследования позволят получить, по сути, биомаркер для определенных состояний, основанный на активности мозга. Тогда потенциальные лекарства или оптогенетическую стимуляцию можно проверять не только на способность исправлять дезадаптивные отклонения в поведении, но и на способность исправлять неадекватную активность мозга. И в случае успеха такие препараты (или их модификации) будут хорошими кандидатами для тестирования на людях.

4. Идентифицировать типы нейронов, которые имеют отношение к психическим заболеваниям, и искать в этих клетках новые молекулярные мишени для лекарственных препаратов. Мы находимся в самом разгаре революционных изменений в поиске и классификации разных типов клеток в мозге человека и других животных. Эта революция стала возможной благодаря использованию новейшей технологии секвенирования очень небольшого количества РНК для сравнения молекулярных «отпечатков пальцев» у разных типов клеток в данном мозге. С помощью этого метода выяснилось, что только в зрительной коре мышей есть сотни разных типов нейронов, а в гипоталамусе их около 400. Эту новую сокровищницу ценнейшей информации можно потенциально использовать в нейротерапевтических целях следующим образом.

Вначале, объединив такой молекулярный анализ и данные по нейронной активности у животных, можно определить, влияет ли стресс (или другие известные факторы риска развития психических заболеваний у человека) на клетки мозга определенного типа. Хорошо известно, что при некоторых нейродегенеративных заболеваниях страдают определенные нейроны: например, при болезни Паркинсона — дофаминовые нейроны, при боковом амиотрофическом склерозе (БАС, также известен как болезнь Лу Герига) — мотонейроны. Возможно, аналогичным образом некоторые формы хронического стресса изменяют активность определенных типов клеток в конкретных областях мозга, таких как миндалевидное тело и гипоталамус. В принципе, это можно протестировать на животных. И если удастся идентифицировать подобные типы клеток у мышей, то затем можно определить, существуют ли соответствующие им нейроны в мозге человека, сопоставив молекулярные «отпечатки пальцев» у человеческих и мышиных клеток в интересующей нас области мозга.

Определив общие для эволюционно далеких организмов типы нейронов, которые предположительно связаны с заболеванием, можно начать искать в их молекулярном арсенале, состоящем из тысяч разных генов, которые экспрессируются (работают) в этих клетках, определенные белки-мишени для новых препаратов. Когда я говорю «мишень», то имею в виду некоторое подобие стыковочного узла — белка, с которым связывается препарат и изменяет его работу, увеличивая или снижая его активность. Химики должны разработать и создать такой препарат, биохимики — проверить его на специфичность связывания, а нейробиологи — определить влияние на поведение. Среди таких мишеней могут быть расположенные на внешней поверхности нейронов белки — рецепторы к определенным веществам, например дофамину, серотонину или нейропептидам. Как мы увидим в следующем пункте, поиск можно сузить, используя данные генетических исследований человека, в которых показано участие определенных генов и кодируемых ими белков в развитии некоторых психических заболеваний.

5. Использовать данные генетических исследований человека, чтобы выявить гены, которые могут служить биологическими маркерами или мишенями для разработки новых препаратов или для создания генетических моделей психических заболеваний на животных. Благодаря быстрому развитию технологии секвенирования ДНК и генотипирования (которая, например, используется для поиска предков такими компаниями, как 23andMe) за последнее десятилетие значительно улучшились наши возможности по выявлению наследственной предрасположенности к развитию таких психических заболеваний, как шизофрения, биполярное расстройство и аутизм. Эти достижения позволили проводить генетические исследования психических расстройств у человека быстрее и дешевле, чем когда-либо раньше, а масштаб исследований возрос от тысяч участников до многих десятков и сотен тысяч. Такое увеличение масштабов оказалось очень важным, так как стало ясно, что генетические вариации, связанные с заболеваниями, встречаются редко и крайне неоднородны. Поэтому для поиска этих генетических иголок в стоге сена нужны огромные массивы данных как от здоровых, так и от больных людей. Такой подход позволяет выявить множество факторов риска для психических заболеваний, например депрессии, шизофрении и аутизма, в крупномасштабных проектах таких учреждений, как Центр психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда. На понимание механизмов психических расстройств и подходы к их лечению подобные психиатрические генетические исследования могут повлиять разными способами.

Во-первых, поскольку в таких работах нет предварительных предположений, какие именно гены будут важны, в них можно выявить неожиданные генетические факторы риска для психических заболеваний. Это позволяет ученым искать ключи во всех темных закоулках, а не только под фонарем, где светло. Во многих случаях найденные гены — не единственная причина, вызывающая болезнь, но тем не менее они вносят свой вклад. Часто они кодируют белки, которые играют важную роль в работе мозга. В свою очередь, эти белки могут стать молекулярными мишенями для препаратов, снижающих риск психических заболеваний, точно так же как прием статинов уменьшает уровень холестерина, снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Например, если есть данные, что для определенного психического расстройства фактором риска является повышенное содержания некоего белка, то можно разработать препарат, снижающий активность этого белка.

Во-вторых, гены могут служить новыми биологическими маркерами для выявления людей с риском развития определенных психических заболеваний. Эти маркеры могут стать ранними сигналами, предупреждающими о вероятности развития заболевания, что позволит принять профилактические меры. Подобным образом маркеры диабета могут побудить человека снизить потребление сахара и увеличить физическую нагрузку. Кроме того, они потенциально способны помочь врачам лучше классифицировать пациентов с определенным психическим диагнозом (например, с большим депрессивным расстройством) на подгруппы, которые могут различаться течением болезни или оптимальным способом лечения. Аналогично секвенирование ДНК раковых клеток позволило разделить пациентов с опухолью в одном и том же органе (например, в молочной железе) на генетически разные группы и подобрать для каждой свое лечение, а не давать всем один и тот же препарат. И наконец, эта информация могла бы пригодиться, чтобы определить, на какие группы пациентов, в зависимости от их генетики, наиболее эффективно подействует лекарство, что может быть крайне важно для клинических испытаний новых препаратов. Это повысит вероятность выявления статистически значимого эффекта и снизит количество неудач, встречающихся на последнем этапе испытаний из-за генетической неоднородности группы.

В-третьих, открытие новых факторов риска позволяет с помощью генной инженерии создать мышей или обезьян с такими же генетическими вариантами, как и у людей. Такие модельные «генокопии» можно изучать с помощью методов каузальной нейронауки, чтобы понять, как эти варианты (генотип) изменяют активность мозга и поведение (фенотип). Подобные исследования также позволяют выявить внутренние физиологические изменения (иногда их называют эндофенотипом), например специфические изменения уровня определенных гормонов в кровотоке или других биологических маркеров, которые проще оценить, чем активность мозга или поведение (особенно в больших выборках животных). Это упрощает поиск эффектов от новых потенциальных препаратов на таких моделях.

Генетические подходы к изучению психических заболеваний открывают огромные возможности. Они помогут лучше понять, диагностировать и лечить такие расстройства, как аутизм, биполярное расстройство и шизофрения. Можно надеяться, что в будущем появится возможность ставить диагнозы в психиатрии не по симптомам, как это происходит сейчас, а по причинам заболевания, как в других областях медицины. Например, окончательная диагностика COVID-19 производилась не по симптомам, которые напоминают обычные симптомы других респираторных заболеваний, таких как грипп, а по наличию возбудителя заболевания — вируса SARS-CoV-2, который определяли с помощью генетических тестов.

Как уже говорилось в начале главы, наиболее важное применение генетики человека — это возможность на самом деле излечивать психические заболевания или снизить риск их возникновения. Такая возможность появится, если будет показано, что определенный генетический вариант (мутация), специфически связанный с психическим заболеванием, служит его непосредственной причиной или увеличивает риск его развития. Далее, используя методы молекулярной биологии, надо выяснить, как такая мутация влияет на белок, который кодируется данным геном. Например, она может делать белок неактивным, гиперактивным или изменять его функцию. Как только это станет известно, исследователи смогут использовать эту информацию для разработки способа лечения, который устранит влияние мутации. Например, если из-за мутации белок неактивен, можно обеспечить пациента активным, не мутировавшим белком с помощью генной терапии. А если мутация делает белок более активным, то можно найти препарат, снижающий активность мутантного белка.

И хотя такая стратегия может быть невероятно успешной, важно помнить о возможных ограничениях генетического подхода к исследованию психических заболеваний. Во-первых, среди известных вариантов отдельных генов, связанных с психическими расстройствами, большинство увеличивают риск их развития лишь немного, всего на нескольких процентов, и это значение сильно варьирует у разных людей. Следовательно, если эффект мутации можно в принципе отменить препаратом, результат будет достаточно слабым и может не принести ощутимой пользы большинству людей. Во-вторых, не каждый генетический вариант, который увеличивает риск развития психического расстройства, кодирует белок, потенциально поддающийся воздействию лекарственных средств. Для некоторых белков, например для рецепторов на поверхности клеток, подобрать действующий на них препарат значительно проще, чем для других, которые, в частности, связываются с ДНК и регулируют экспрессию генов в ядре клетки. А кроме того, моноклональные антитела — важная и высокоспецифичная группа лекарств — в настоящее время очень ограниченно используются для лечения заболеваний мозга, поскольку молекулы большинства антител слишком велики, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер.

И наконец, многие гены, связанные с риском развития психического заболевания, могут работать в мозге на ранних этапах его развития, за годы и десятилетия до того, как заболевание проявится у взрослого человека. К тому времени они уже причинили свой ущерб, и уже слишком поздно пытаться просто отменить эффект мутации у взрослых пациентов с помощью препаратов. Поэтому не менее важно с помощью каузальной нейронауки разрабатывать терапию, направленную на нейронные связи. Такая терапия позволит скорректировать симптомы заболевания у взрослого человека, даже если первичная причина была в нарушении развития. Этот подход потребует подробной информации об устройстве определенных нейронных цепочек в мозге и механизмах, затрагиваемых при том или ином заболевании. Давайте посмотрим, как будет работать этот новый, пока еще условный, терапевтический подход.

Кардинальная перемена в лечении психических расстройств, возможно, произойдет, когда мы переключим внимание c манипуляций с генами, кодирующими определенные белки (генная терапия), на манипуляции с определенным набором нейронов (их активацию и торможение). Тут терапевтической целью будет вся клетка, а не одно вещество. По сравнению с обычными лекарственными средствами, такой терапевтический подход будет более эффективным и специфичным (без побочных эффектов). Давайте посмотрим почему.

Начнем с эффективности. Допустим, что типичный нейрон производит, согласно своим генетическим инструкциям, примерно 10 000–15 000 разных белков (из 20 000–30 000 максимально возможных). Некоторые из них, например рецепторы или ионные каналы, непосредственно влияют на электрическую активность клетки, но их индивидуальный вклад может быть небольшим — как будто в хоре один певец запел чуть громче. Поскольку традиционные средства нацелены на такие отдельные белки, следует ожидать, что их действие на весь нейрон будет менее выраженным, чем если бы мы повышали или понижали электрическую активность клетки напрямую, подобно дирижеру, который командует всему хору петь громче или тише. Если, в свою очередь, этот конкретный тип нейронов играет ключевую роль в возникновении определенного заболевания мозга или его симптомов, то прямое управление его активностью может оказать более мощный терапевтический эффект, чем прием лекарства, действующего только на один белок.

Теперь про снижение побочных эффектов. Препараты, которые сейчас используются в психиатрии, специфично связываются с определенными белковыми мишенями, но они не специфичны для конкретных нейронов, поскольку один и тот же белок часто образуется в разных типах клеток. Так, при депрессии обычно используют СИОЗС, в частности препараты на основе флуоксетина, которые повышают уровень серотонина во всем мозге. Лекарства блокируют белок на поверхности клеток (транспортер серотонина), который захватывает избыток серотонина после его выброса в синапс. Эти препараты достаточно специфичны для транспортера серотонина и не затрагивают другие типы транспортеров — например, для дофамина. Однако транспортер серотонина вырабатывается в нейронах, распространяющих аксоны по всему мозгу. Более того, есть около 15 разных типов серотониновых рецепторов, которые в различных комбинациях имеются у сотен разновидностей нейронов, расположенных в разных отделах мозга. Таким образом, серотонин влияет на множество разнообразных процессов в мозге. Неудивительно, что у повышения уровня серотонина в мозге, которое вызывается СИОЗС, так много побочных эффектов, в том числе снижение мотивации, эмоциональная сглаженность и нарушение сексуальной функции. Многие из этих побочных эффектов такие серьезные, что пациенты предпочитают не терпеть их, а отказаться от приема лекарств.

Именно поэтому я люблю сравнивать прием препаратов на основе флуоксетина с попыткой заменить масло в автомобиле, заливая им весь двигатель. Вы надеетесь, что таким образом часть масла попадет в нужное место, потому что не знаете, куда именно его надо заливать. И даже если в итоге сколько-то масла действительно попадет в нужное место, в других частях двигателя могут возникнуть неожиданные проблемы, иначе говоря, побочные эффекты.

К счастью, определенные типы нейронов, мало отличающиеся друг от друга рецепторами и прочими белками, которые они синтезируют, могут сильно различаться своим местоположением и связями. Например, в лаборатории Ликуна Луо в Стэнфордском университете недавно было открыто, что нейроны, выделяющие серотонин (именно они являются клеточной мишенью для СИОЗС), не однородны, а состоят из многих подтипов, у каждого из которых есть очень специфичные связи с определенными областями мозга. В частности, некоторые из них отправляют сигналы в кору, а другие — в миндалевидное тело. Возможно, некоторые из неприятных побочных эффектов препаратов на основе флуоксетина связаны с влиянием на тот подтип, который направлен на миндалевидное тело, а терапевтическая польза адресована тому, что связан с корой (или наоборот). Если бы был способ активировать только один из этих подтипов, то мы смогли бы, вероятно, достичь терапевтических целей без тяжелых, изнуряющих побочных эффектов. Возвращаясь к аналогии с двигателем, можно сказать, что таким образом мы залили бы масло именно туда, куда нужно.

И у нас действительно есть способ это сделать, по крайней мере теоретически. Как я писал в главах 4 и 7, у мух и мышей можно определить ДНК-индексы для клеток определенного типа. Эти индексы можно использовать, чтобы направить (как будто по генетическому адресу) чужеродный ген (например, ген ChR2, кодирующий светочувствительный ионный канал, — это обсуждалось в главе 7) в определенный, интересующий нас тип нейронов. Сейчас представим, что вы хотите вылечить депрессию, активировав определенный подтип серотониновых нейронов. Если у вас есть ДНК-индекс для этого подтипа, то вы можете направить ослабленный вирус с ChR2 в эти нейроны в мозге пациента. Если удастся найти способ доставки света в эти нейроны, имплантировав оптоволокно в мозг пациента, вы можете освещать и стимулировать эти нейроны всякий раз, когда человек чувствует приступ депрессии. Это будет похоже на использование металлических электродов для активации областей мозга при стимуляции глубоких структур мозга (СГСМ), за исключением того, что оптогенетическая стимуляция направлена с помощью генетических методов на определенный тип нейронов и поэтому гораздо более специфична, чем электрическая. Благодаря такой специфичной направленности именно на определенные клетки ожидается, что этот метод лечения будет иметь меньше побочных эффектов по сравнению с традиционными СИОЗС.

Но хотя оптогенетика — это бесценный инструмент для изучения причинно-следственных связей в мозге животных, маловероятно, что в ближайшее время она будет использоваться для терапевтической СГСМ человека, поскольку для этого она слишком инвазивна. Для ее использования требуется вживить легко повреждаемое оптоволокно в мозг через отверстие в черепе и соединить его с портативным лазером, который пациент должен носить с собой. С другой стороны, существуют и альтернативные, менее инвазивные способы искусственной стимуляции (или торможения) определенных типов нейронов, которые также могли бы помочь достичь схожих терапевтических целей.

Один из таких альтернативных подходов называется «хемогенетика», кратко о ней я рассказывал выше. В хемогенетике в интересующие нас нейроны доставляются не светочувствительные ионные каналы, а другой тип мембранного белка — рецептор, который активируется только определенным известным лекарством. Этот рецептор генетически сконструирован таким образом, что может специфично активироваться только своим веществом и никаким из тех, которые в норме встречаются в мозге. Поэтому он называется «дизайнерским рецептором». Соответственно, вещество, которое химически сконструировано так, что связывается только с этим рецептором, а не с любыми другими белками-рецепторами, естественным образом присутствующими в мозге, называется «дизайнерским лекарством». Вместе пара «рецептор — препарат» получила сокращенное название DREADD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs — дизайнерские рецепторы, активируемые исключительно дизайнерскими лекарствами). В лаборатории разработаны различные дизайнерские рецепторы, которые могут повышать или понижать активность нейрона, когда связываются с дизайнерским лекарством.

Если вы с помощью генетического индекса и перепрограммированного вируса заставите нейроны определенного типа в конкретной области мозга экспрессировать (то есть производить) дизайнерский рецептор, а затем введете дизайнерское лекарство, то вы сможете напрямую активировать эти клетки (и только их) и они высвободят определенные химические вещества, например серотонин. В принципе, если применить этот подход к каждому подтипу серотониновых нейронов в организме мыши, можно определить, какой из них может смягчить воздействие определенных стрессовых факторов, а какой вызывает нежелательные побочные эффекты. Если вы сделаете это на мышах (а вы почти наверняка сделаете) и если в мозге человека есть схожие подтипы серотониновых нейронов (что выясняется с помощью молекулярной «дактилоскопии»), то вам удастся с помощью DREADD-технологии активировать нейроны нужного подтипа у человека и использовать это для лечения депрессии, так же как и препараты на основе флуоксетина, но без потенциально непереносимых побочных эффектов.

Если бы этот подход удалось успешно реализовать на человеке, он произвел бы революцию: изменилась бы вся парадигма лечения заболеваний мозга, не только психических, но и неврологических. Принципиально он похож на СГСМ, но гораздо более специфичен. В данном случае стимуляция будет направлена на определенный тип нейронов, а не на разные клетки, находящиеся в одной конкретной области мозга, как это происходит при вживлении металлических электродов и активации (или торможении) с помощью электрического тока — методе, который сейчас используют, например, для лечения болезни Паркинсона или обсессивно-компульсивного расстройства. Но вместо того, чтобы вживлять в мозг пациенту постоянные электроды и комплект батарей для стимуляции (как у кардиостимулятора) или оптоволокно, прикрепленное к лазеру с батарейным отсеком (как того потребовала бы оптогенетика), достаточно будет предложить человеку таблетку с дизайнерским лекарством. Это вещество специфично активирует определенные клетки мозга, имеющие дизайнерский рецептор. Более того, если стратегия лечения потребует, то можно сделать так, чтобы то же самое лекарство связывалось с немного измененным рецептором и тормозило определенные нейроны.

Для краткости я называю этот подход «химическая СГСМ». Он переворачивает с ног на голову традиционный фармакологический подход. Вместо того чтобы искать новые лекарства для каждого конкретного психического расстройства, нам надо найти типы клеток, функционирование которых нарушено при этом заболевании, а затем с помощью генетических методов встроить в клетки рецептор для уже имеющегося лекарства. Как только вы подобрали правильную комбинацию рецептор — лекарство, вы, в принципе, можете использовать ее многократно для разных заболеваний, направляя дизайнерский рецептор с помощью соответствующих ДНК-индексов в те типы нейронов, которые связаны с нужным заболеванием. Для такой специфичности потребуется введение в мозг пациента вируса с геном рецептора, но это однократная процедура, которая не оставляет никакого вживленного оборудования; к тому же есть вирусы следующего поколения, которые можно вводить в кровь, так как они способны пересекать гематоэнцефалический барьер.

Если это звучит как научная фантастика, то да — сейчас, по крайней мере в отношении людей, это так и есть. Однако такой подход уже успешно работает на мышах в разных ситуациях. Например, мы показали, что его можно использовать для подавления или стимуляции пищевого поведения мышей, направив соответствующий тип дизайнерских рецепторов в определенные нейроны в миндалевидном теле, которые в норме прерывают прием пищи. Если подобный тип нейронов обнаружится в миндалевидном теле человека, то можно представить, как с помощью дизайнерских рецепторов лечить булимию или анорексию, соответственно активируя или тормозя эти нейронные прерыватели.

Хотя это и многообещающий подход, есть немало препятствий, которые надо преодолеть, прежде чем применять его на людях. Например, надо подобрать правильную комбинацию дизайнерского лекарства и дизайнерского рецептора, убедиться, что у такого препарата нет нежелательного побочного действия. Но еще более серьезной проблемой будет выявление у человека специфических типов нейронов, манипуляции с которыми могут дать терапевтический эффект для определенного психического заболевания, а также обнаружение их генетических индексов, которые необходимы, чтобы направить дизайнерские рецепторы именно в нужные клетки. Более того, для некоторых психических расстройств может вообще не найтись какой-то специфической группы нейронов. И наконец, необходимо разработать наименее инвазивный способ введения дизайнерского рецептора в мозг человека. На решение всех этих проблем — даже только для одного психического расстройства — может уйти целое десятилетие, если не больше.

Маловероятно, что фармакологические компании или биотехнологические стартапы с венчурным финансированием начнут в ближайшем будущем разрабатывать такое радикально новое лечение психических расстройств, поскольку для его безопасного внедрения на людях потребуется значительное количество времени и фундаментальных нейробиологических исследований, а также огромные расходы на исследования и разработки и учет всех рисков. Однако отдельные компоненты этого подхода, такие как поиск генетических индексов для разных типов клеток, разрабатываются уже сейчас благодаря финансированию Национальных институтов здравоохранения (через инициативу BRAIN) и частной благотворительной помощи. Например, нейробиолог Эд Лейн из Алленовского института в Сиэтле уже показал, что с помощью генетических индексов для определенных типов клеток в мозге мыши можно пометить нейроны таких же типов в мозге обезьяны и человека. Это потрясающее открытие, которое способно стремительно ускорить разработку генетической терапии и способов коррекции нейронных систем при нейродегенеративных и психических заболеваниях. Однако успешное применение этого подхода все равно будет в значительной мере зависеть от выявления нейронных цепочек и типов клеток, которые поражаются при данных расстройствах.

Если такой подход, как химическая стимуляция глубоких структур мозга, несмотря на все препятствия, окажется успешным, то это будет поистине революция для людей, страдающих от психических заболеваний, лечение которых сейчас сопровождается серьезными побочными эффектами или вовсе отсутствует. Однако, как и любые новые технологии, подход не гарантирует отсутствия ошибок в использовании и злоупотреблений. Появление более эффективных препаратов против депрессии, тревожных расстройств и фобий кажется желательным и относительно безопасным. Генетическая классификация нейронов, контролирующих агрессию (см. главу 7), выявляет десятки рецепторов и других белков, которые могут служить мишенями для новых препаратов, направленных на снижение агрессивности. Но если удастся разработать такое «антиагрессивное» лечение, то это вызовет вопросы, которые многим не дадут покоя. Кому и в каких обстоятельствах мы будем назначать такое лечение? Как долго люди должны будут принимать эти препараты? Будут ли препараты назначаться только в предусмотренных законом случаях для лечения людей, совершивших насильственные преступления? Или же их сможет выписывать любой врач для лечения гиперагрессивных школьников?

Идея препаратов против агрессии вызывает в памяти образы из романа Энтони Бёрджесса «Заводной апельсин», где описано антиутопическое будущее, в котором одного из членов банды, занимающейся ультранасилием (они насилуют и убивают ни в чем не повинных людей), с помощью технологии управления сознанием заставляют превратиться в покорного, психологически травмированного тихоню. Бёрджесс ставит своего читателя перед непростым вопросом: можно ли ради избавления общества от источника невыразимо жестокого и ужасающего насилия применять столь же жестокие методы реабилитации, которые способны уничтожить независимость, самостоятельность и свободу воли? Если нет, то какие существуют альтернативы, кроме тюремного заключения и казни? Какую цену готово платить наше общество за негативные последствия, которые может повлечь за собой уважение к таким свободам?

Технологически развитые общества продолжают задавать себе эти вопросы, но пока на них нет ответа ни в деталях, ни в общем виде, даже когда происходящие события его требуют. Например, значительная часть родителей в американском обществе понимает, что их дети могут погибнуть в школьной перестрелке, как в школах «Колумбайн» и «Сэнди-Хук». Но готовы идти на риск ради свободы иметь собственное огнестрельное оружие, гарантированной Второй поправкой к Конституции. Другая, сопоставимая по размеру часть нашего общества не может с этим согласиться. И пока этот вопрос остается открытым, гибнет все больше детей. С другой стороны, во многих штатах нашей страны все еще существует и применяется смертная казнь, хотя большое количество исследований показывает, что она почти не оказывает сдерживающего влияния на потенциальных преступников. Многие западноевропейские страны, напротив, давно отменили смертную казнь, считая ее варварским наказанием. Будет ли препарат, подавляющий агрессию, предпочтительнее смертной казни или расходов на пожизненное заключение преступников, не поддающихся исправлению?

В каком-то смысле поезд уже ушел: сейчас препараты, подавляющие агрессию, используются для лечения лиц, совершивших насильственные преступления. Например, наша система уголовного правосудия предписывает лечение некоторых серийных насильников антиандрогенными препаратами, которые блокируют действие тестостерона и снижают у мужчин сексуальное влечение и агрессивность. Подобная «химическая кастрация» может быть оправданна для серийных насильников, совершающих преступления против детей, и, пожалуй, это менее травматичная и грубая процедура, чем хирургическая кастрация. Однако и тут тоже бывают злоупотребления. Например, в Англии в 1950-х годах ее назначали для «лечения» геев. В их числе был и гениальный ученый-информатик Алан Тьюринг, который, вероятно, из-за этого покончил жизнь самоубийством. Есть риск, что препараты против агрессии помимо профилактики преступлений со стороны рецидивистов будут использоваться и в некриминальных случаях, например для успокоения несдержанных школьников или для приведения других людей в соответствие с нормами социального поведения, ожидаемыми обществом.

Этих и других вопросов может быть достаточно, чтобы кто-то решил, что разработка препаратов, снижающих агрессию, не стоит таких рисков для общества. И важно еще раз подчеркнуть, что подавляющее большинство людей, страдающих от психических расстройств, неагрессивны. Тем не менее среди симптомов некоторых расстройств есть и повышенная агрессивность. ПТСР влияет не только на самих пациентов, но и на членов их семей, которые могут стать жертвами домашнего насилия. Повышенная агрессивность может быть симптомом аутизма у мальчиков-подростков, что влияет на их семьи, сверстников и помощников по уходу. Вербальная или физическая агрессия входит в число симптомов некоторых расстройств, которыми страдают подростки. Среди этих поведенческих нарушений — вызывающее оппозиционное расстройство, интермиттирующее эксплозивное расстройство и пограничное расстройство личности. Все это оказывает разрушительное влияние на эмоциональное состояние членов их семей. В настоящее время не существует методов лечения, избирательно снижающих агрессивность у людей, которые страдают такими расстройствами, без побочных эффектов, в частности без когнитивных нарушений, эмоциональной сглаженности, седативного воздействия.

Действительно ли общество готово отказаться от разработки таких новых подходов, потенциально способных спасти жизни, только потому, что ими можно злоупотребить? Риск злоупотребления есть у любой новой технологии, улучшающей жизнь общества, — от рекомбинантной ДНК и до интернета. Возможно, решением будет введение очень строгих правил использования этих новых лекарственных средств — правил, разработанных под руководством психиатров, криминологов, социальных психологов и специалистов по нейроэтике, — а также суровых наказаний за злоупотребления.