Книга: Яд или лекарство? Как растения, порошки и таблетки повлияли на историю медицины
Назад: Глава 7 Секс, таблетки и еще больше таблеток
Дальше: Глава 9 Статины: личная история
Глава 8
Кольцо-талисман
Работа Большой Фармы по поиску святого Грааля контроля над болью – лекарства, по силе равного опиатам, но не приводящего к зависимости, – направили не к его совершенствованию, а к наивысшему уровню аддикции и к худшей эпидемии передозировок во всей американской истории.
Разница в том, что сегодня мы ушли от натуральных опиатов (из макового сока) к совершенно новым, полностью синтетическим веществам, созданным в лабораториях. Эти новейшие лекарства (которые относятся к более широкой категории опиоидов, не основанных на маке опиатов) сильнее и потенциально вызывают бо́льшую зависимость, чем любые из опиатов наших прапрадедушек. Созданные во многом чтобы избавлять от привыкания, они только усугубили ситуацию.
Первое вещество было открыто опять-таки в Германии, в лабораториях Hoechst в конце 1930-х, незадолго до Второй мировой войны. Его не искали специально, это вновь было случайностью. А причиной оказался мышиный хвост.
Химики из Hoechst искали препарат для снятия мышечных спазмов, а не обезболивающее. Их отправной точкой было семейство молекул, совершенно не похожих на опиум. Химики были погружены в обычную работу: начинали с молекулы-кандидата, затем создавали вариацию за вариацией, испытывая каждую из них на мышах, чтобы посмотреть, что получится. Именно тогда один остроглазый исследователь заметил нечто странное: мыши, получившие один из этих экспериментальных препаратов, поднимали хвосты в форме буквы «S». Большинство ученых не обратили бы на это внимания. Но этот конкретный исследователь работал с лекарствами, связанными с опиумом, и он знал, что делают мыши под воздействием опиатов: именно поднимают свои хвосты в форме буквы «S». Не будь он в курсе, с чем работали его коллеги, то сказал бы, что этот новый препарат – морфий.
Поэтому команда Hoechst провела дополнительные испытания. И быстро стало ясно, что они открыли нечто абсолютно новое: мощное болеутоляющее средство, которое по своей молекулярной структуре не напоминало ни морфий, ни кодеин, ни какой-либо другой алкалоид.
Правда, этот новый препарат не был таким же сильным, как морфий, но все же обеспечивал значительное облегчение боли. Вместо того чтобы вводить подопытных животных в обычное сонное опиатное состояние, он, казалось, поднимал их настроение, как кокаин. Самое главное – и здесь исследователи Hoechst, вероятно, скрестили пальцы, – ранние тесты намекнули, что он, вероятно, вызывает гораздо меньшее привыкание, чем морфин.
Возможно, они наткнулись на святой Грааль. Они назвали его Петидин (в США он более известен как Меперидин), провели несколько быстрых испытаний на людях, признали его действенным и выпустили на немецкий рынок. В рекламе говорилось, что это мощное болеутоляющее средство с меньшими побочными эффектами, чем у морфия, и не имеющее риска привыкания.
Как оказалось, они ошиблись по обоим пунктам. Петидин, продававшийся после войны под торговым названием Демерол, имеет массу побочных эффектов, может быть опасен при взаимодействии с другими лекарствами, и что-что, а уж привыкание вызывает еще какое. Он был привлекателен как наркотик, потому что не только снимал боль, но и заряжал энергией. Из-за сочетания побочных эффектов и возможности злоупотребления – а также благодаря появлению новых обезболивающих – Петидин больше не используется.
Но это открыло дорогу кое-чему новому: надежде на молекулы, совершенно не похожие на морфий или героин, которые, если еще немного поработать, можно сделать не вызывающими привыкания. По словам одного историка, это «невероятно стимулировало исследования в области лекарств».
Годы после Второй мировой войны были прекрасной порой для фармацевтического бизнеса. Новые лекарства появлялись рекордными темпами. Было несколько причин расцвета крупных фармацевтических компаний в этот период. Во время войны правительство вкладывало много денег в медицинские исследования: чтобы найти лучшие способы лечения ран и профилактики заболеваний среди солдат; чтобы понять, как большие высоты влияют на летчиков, а высокое давление – на экипажи подводных лодок; чтобы узнать, как наиболее точно измерить уровень кислорода и как сделать плазму крови в лаборатории. Все эти деньги помогли ученым разработать новые инструменты и улучшили методы тестирования и анализа человеческого тела. Победа над Германией принесла еще больше завоеваний для науки, открывая лаборатории, раздавая патенты и привозя немецких ученых в Соединенные Штаты. Послевоенный экономический бум способствовал финансированию невероятного расширения научных исследований в университетах и государственных лабораториях, что, в свою очередь, способствовало дальнейшему совершенствованию химии. Освободившись от задач военного времени и получив значительное финансирование, наука о лекарствах устремилась вперед.
Больший энтузиазм в медицинских исследованиях был связан с молекулярной биологией – новой возможностью изучения жизни во все более тонких деталях, вплоть до уровня отдельных молекул, участвующих, скажем, в пищеварении, или в гормональных процессах, или в нервной проводимости. Это смещение фокуса все глубже и глубже в работу отдельных клеток завершилось в некотором роде в 1953 году, когда необычное трио – неуклюжий американский аспирант Джеймс Уотсон, разговорчивый молодой британский исследователь Фрэнсис Крик и талантливый ученый по имени Розалинд Франклин – раскрыли молекулярную структуру ДНК, дав начало новой эре генетических исследований.
Чем больше мы узнавали о молекулах жизни, тем больше появлялось возможностей для поиска эффективных лекарств. Это породило чувство оптимизма, ощущение, что для каждой болезни можно найти лекарство.
Итак, во-первых, появились новые мощные инструменты; во-вторых, развивалось представление о молекулах жизни и, в-третьих, было много денег. С каждым успешным новым препаратом в отрасль вливались новые денежные средства. Компании по производству лекарств быстро росли. После войны этот рост частного сектора в США был дополнен огромным притоком финансирования со стороны федерального правительства, которое стало направлять десятки миллионов долларов на фундаментальные медицинские исследования через новые Национальные институты здоровья. Те фармацевтические компании, которые лучше всего понимали новые тенденции – были в курсе последних открытий, имели лучших лоббистов и были наиболее инновационными в своих собственных исследованиях, – процветали. Более мелкие компании, не имевшие ресурсов для конкуренции, разорялись или поглощались.
Hoechst процветала. После Петидина на протяжении всех военных лет фирма создавала все новые и новые варианты своего синтетического болеутоляющего средства. И после сотен неудач они наконец нашли другое эффективное обезболивающее – в пять раз лучше, чем Петидин, – которое, казалось, не вызывало привыкания. Они назвали его Амидоном. Но и у этого нового препарата были недостатки, в частности он вызывал тошноту. Он так и не получил широкого применения.
Пока после Второй мировой войны Амидон не попал в Соединенные Штаты и не стал известен под новым названием – Метадон.
Это был несколько необычный опиоид: приличное, но не отличное болеутоляющее средство; его можно было принимать перорально; он медленно действовал, требуя определенного времени на усвоение в организме; и он вызывал меньше эйфории, чем другие формы. Кроме того, у многих пациентов он вызывал тошноту. Первые американские испытания, казалось, подтверждали немецкие выводы о том, что он не вызывает привыкания. Но по мере его более широкого применения стало ясно, что пациентам, принимающим Метадон, как и пациентам, принимающим морфий, требовались все бо́льшие и бо́льшие дозы для облегчения боли, и у многих из них сформировалась зависимость. В 1947 году он был включен в список контролируемых лекарств США.
Наркоманам он не очень нравился, но он снимал зуд ломки. К 1950 году несколько больниц начали использовать его для лечения героиновой зависимости.
Героин исчез с американских улиц во время Второй мировой войны, потому что прервались поставки опиума. Число наркоманов в США сократилось на 90 %: с 200 тысяч до войны до примерно 20 тысяч в 1945 году. По словам журнала Time, «война была, вероятно, лучшим, что когда-либо случалось с наркоманами».
Но как только война закончилась, торговые связи с Азией были восстановлены (самый известный путь шел из Турции через Францию в США – «Французская связь»), и героин вернулся с новыми силами. В 1950-х годах наркотик переместился из черных кварталов в богатые белые пригороды, из джаз-клубов на вечеринки у бассейна. Героин был крутым, модным, опасным. И прибыльным. «Наркота – идеальный продукт, – писал Уильям С. Берроуз в 1959 году, – потрясающий товар. Никаких коммерческих бесед не нужно. Клиент будет ползать по канализации и умолять, чтобы ему разрешили сделать покупку».
Чем больше и белее становилась проблема героина, тем больше правительство начинало беспокоиться. Сторонники непримиримой борьбы с наркотиками утверждали, что ответом на проблему будут более жесткие законы, нетерпимость и большие тюремные сроки, в то время как многие врачи и общественные активисты выступали за лечение от наркомании и сострадательный уход. Комиссия по марихуане и злоупотреблению наркотиками при президенте в 1963 году пошла на компромисс, рекомендовав как увеличение возможностей лечения для наркоманов, так и ужесточение наказаний для дилеров. Основной упор делался на то, чтобы убрать наркоманов с улицы и избавить их от наркотиков, поместив в тюрьму или в клинику. Считалось, что если они справятся с ломкой, то смогут не употреблять наркотики.
Но это не так. Примерно 3/4 героиновых наркоманов, вышедших из клиники и получивших доступ к наркотику, срывались в течение нескольких месяцев. Серьезную героиновую зависимость очень, очень трудно побороть.
Затем наступили благоприятные для наркотиков 1960-е годы, и все стало еще хуже. С 1960 по 1970 год число наркоманов в Соединенных Штатах выросло с 50 тысяч до 500 тысяч.
Именно тогда метадон снова стал популярным. Хотя в 1950-е годы многие врачи сторонились лечения наркомании – возможно, помня, как после принятия Акта Харрисона врачей сажали в тюрьму за назначение морфия для лечения зависимых, – некоторые все же рассматривали аддикцию как медицинскую проблему. Например, больницы Службы общественного здравоохранения США упорно продолжали оказывать помощь. И именно там все большее число врачей впервые применило метадон.
Замена героина метадоном давала несколько преимуществ: синтетический наркотик действовал дольше морфия, поэтому, вместо того чтобы колоться четыре раза в день, зависимые получали одну дозу; не требовались иглы; и он часто облегчал физическую тягу к опиатам, не давая наркоманам эйфорический кайф героина.
Как сказал ему агент Федерального бюро по борьбе с наркотиками, Доул нарушает законы, проводя эти исследования, и если он продолжит, его, вероятно, придется отстранить от дел. Доул не отступил, предложив федералам попытаться арестовать его, чтобы он мог подать на них в суд и получить соответствующее судебное решение.
Доул, его жена, психиатр Мари Нисвандер, и новоиспеченный молодой врач Мэри Джин Крик начали свою работу. Они быстро обнаружили, что морфий не подходит в качестве заменителя героина; наркоманы просто хотели его в бо́льших дозах. С метадоном дело обстояло иначе. Сначала исследователи смогли перевести пациентов на действующую дозу, облегчавшую ломку и тягу к героину, а затем смогли удерживать их на ней. Зависимые не просили добавки. Во-вторых, их пациенты, принимавшие метадон, в отличие от принимавших морфий, не дремали и не сидели без дела в ожидании следующей дозы. Они были активны и воодушевлены. Возможно, они даже могли бы найти работу.
Команда Доула попробовала медленно снижать дозу метадона и смотреть, смогут ли они отучить своих пациентов от наркотика, сделать их полностью чистыми. Но это не сработало. Они могли снизить дозу до определенного предела, но не ниже. При достижении этой критической дозы начинались симптомы абстиненции.
Решением было держать пациентов на метадоне в течение многих лет – возможно, до конца жизни. Это был компромисс – один наркотик менялся на другой. И метадон был лучшим выбором. На метадоне наркоманы не нарушали закон, чтобы получить деньги на наркотики, не кололись грязными иглами и не умирали от передозировки. Они могли наладить свою жизнь.
В 1965 году, когда Доул и Крик впервые представили свои результаты, лечение от героиновой зависимости вступило в новую эру. СМИ подхватили эту историю, начали поступать запросы от других врачей, и метадоновая поддерживающая терапия (MMT) рассматривалась как ответ на героиновую эпидемию.
Цикл Сайджа повторялся – дикий энтузиазм сменялся глубокими опасениями. Доул вспоминал годы с 1965 по 1970-й как медовый месяц. Врачи наперебой предлагали попробовать ММТ. Каждый большой город хотел его приобрести. Даже Бюро по борьбе с наркотиками, которое «преследовало, внедрялось и пыталось дискредитировать программу», как говорил Доул, не смогло остановить этот импульс.
Затем ММТ стала жертвой собственной популярности. В начале 1970-х годов метадоновая терапия распространилась так далеко и так быстро, что вышла из-под контроля. Ее подхватили слишком рьяные центры и порой неквалифицированные специалисты, и, по словам Доула, «начался хаос». Слишком большое число программ лечило слишком большую массу пациентов при слишком слабом надзоре или дисциплине. В этой атмосфере быстро стало ясно, что ММТ не является идеальным решением. Началась антиметадоновая реакция, причем не только со стороны жестких противников наркотиков, но и со стороны самих наркоманов. Им не нравилась тошнота. Им не нравился государственный контроль. Наркоманы даже придумали легенды о том, что метадон был разработан в Германии в годы нацизма; они прозвали его «адольфин» и придумывали теории заговора о нем. Многие наркоманы отказывались принимать метадон, а многие из тех, кто принимал, срывались, в итоге возвращаясь к героину.
Затем 1960-е закончились, и настало время снова ужесточить борьбу с наркотиками. Метадоновая терапия была поставлена под усиленный правительственный контроль. Количество бумажной работы увеличилось. Финансирование сократилось. Акцент сместился с бессрочного поддержания на краткосрочный контроль, на использование метадона как ступеньки, способа избавить наркомана от наркотика и перевести его на другие, возможно, терапевтические методы лечения: психотерапию, поведенческую терапию, двадцатишаговые программы, молитвы. Новой целью стало полное прекращение приема наркотиков, а не их пожизненное употребление. К 1980-м годам ММТ вышла из моды. Но совсем недавно она вновь стала популярной. Беспокойство по поводу передачи СПИДа привело к осознанию роли этого метода в сокращении использования грязных игл. Финансирование снова дало послабление. Консенсусный доклад Национальных институтов здравоохранения в 1997 году перечислил доказанные преимущества: снижение общего потребления наркотиков, снижение криминальной активности, уменьшение числа заболеваний, связанных с использованием игл, повышение уровня доходной занятости. Комиссия Национального института здоровья рекомендовала предоставить доступ к ММТ всем опиатозависимым персонам, находящимся под властью закона, и в настоящее время этот метод лечения одобрен FDA и находит все большее применение. Как отмечает один из экспертов, «сегодня безопасность, эффективность и ценность правильно применяемого ММТ вызывает не больше споров, чем утверждение, что Земля круглая».
Но никто не утверждает, что она идеальна. Многие наркоманы и их семьи до сих пор идут на метадоновую терапию с мыслью, что их «вылечат», но более половины выпускников метадоновых программ после выписки снова начинают употреблять опиаты или возвращаются на лечение, чтобы получить больше метадона – который, напомним, сам по себе является синтетическим опиоидом. Показатели постоянного успеха (если понимать под успехом то, что наркоман больше никогда не принимает опиоиды) не превышают 10 %.
Демерол и Метадон были только началом. В 1950-х годах один из величайших первооткрывателей лекарств всех времен решил создать еще более совершенное обезболивающее средство. Его звали Пол Янссен. И он настолько преуспел в этом, что его работа до сих пор потрясает наше общество.
Он был сыном бельгийского врача и пошел по стопам отца, окончив медицинскую школу в Гентском университете и планируя преподавать медицину, но увлекся химией и новыми идеями о разработке медикаментов. Поэтому он бросил преподавание, занял денег у отца и основал небольшую компанию по производству лекарств.
Янссен, которого друзья называли «доктор Пол», был редким талантом. У него было сердце древнего алхимика; его целью всегда было разобрать молекулы до мельчайших активных компонентов, добраться до духа молекулы, а затем построить что-то вокруг этой очищенной сущности, дополняя ее для создания все более совершенных вариаций. Янссен был глубоким мыслителем, способным к чрезвычайной концентрации, сосредоточению ума на поставленной проблеме, пока она не будет решена. Но он был не просто лабораторной крысой. Он был деловым реалистичным человеком, основателем компаний, тем, в ком креативность художника и химика соединялись с заботой о прибыли.
Например, он заметил, что при сравнении молекулярной структуры натуральных опиатов, таких как морфий, с более новыми синтетическими веществами вроде петидина обнаруживается один общий кусочек, один фрагмент, принадлежащий к обеим их структурам. Это было шестиугольное кольцо из атомов под названием Пиперидин. Поскольку действие этих двух семейств обезболивающих схоже, он думал, что, скорее всего, эта относительно простая структура – это «кольцо-талисман», как оно стало называться, – была душой опиумоподобных лекарств. Янссен решил ее улучшить.
Их действие замедлялось из-за того, что они не могли легко проникать через клеточные мембраны, которые в основном состоят из жира. Поэтому Янссен поставил перед собой задачу создать жирорастворимый опиоид.
С этой целью его лаборатория начала создавать экспериментальные препараты с кольцом-талисманом в центре, окруженным боковыми структурами, предназначенными для растворения в жирах. Они быстро нашли десятки новых лекарств. В 1957 году, сразу после тридцатилетия Янссена, его быстрорастущая фирма по производству лекарств нашла новый опиоид, который был в 25 раз сильнее морфия и в 50 раз мощнее демерола, действовал быстрее и быстрее выводился из организма. Феноперидин, как назвала его компания, до сих пор используется в качестве общего анестетика.
И это было только начало. В 1960 году группа Янссена синтезировала другой препарат, который был более чем в 100 раз сильнее морфия. На момент открытия это был самый мощный опиоид в мире. Они назвали его Фентанилом и начали создавать на его основе целую семью новых обезболивающих препаратов.
Компания Janssen Pharmaceuticals также открыла множество других лекарств: революционный новый антипсихотик, анестезирующие средства, лекарство от диареи, которое использовали астронавты программы «Аполлон», противогрибковые препараты, лекарства от аллергии – всего было создано более 80 новых успешных лекарств, четыре из которых входят в список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения. К моменту смерти доктора Пола в 2003 году в его компании работало более 16 тысяч человек по всему миру, и он заслужил репутацию, как написал один из его коллег, «самого плодовитого изобретателя лекарств всех времен».
Компания Янссена поместила Фентанил и его собратьев в различные таблетки, кожные пластыри и даже в леденцы для борьбы с различными видами боли у разных пациентов. Они остаются стандартными медицинскими средствами для обезболивания. И все они являются лекарствами, вызывающими сильное привыкание и контролируемыми законом. В последние годы, когда врачи и правоохранительные органы ужесточили доступ, Фентанил ушел в подполье, изготавливается в других странах и поставляется в США. Он все сильнее распространяется на улицах в формах, которые можно нюхать, глотать, наносить на промокательную бумагу, использовать для подмешивания в героин. Поскольку он очень силен, передозировки продолжают расти вместе с ростом его употребления.
Распространение все более мощных синтетических наркотиков давало врачам все лучшие и лучшие способы контроля боли для хирургических пациентов, онкологических больных и других людей с сильной, труднопреодолимой болью. Кроме того, такие вещества открыли путь к развитию зависимости у большего числа людей.
Если наука не могла решить эту проблему, то это должны были сделать правоохранительные органы.
В 1971 году президент Ричард Никсон объявил войну наркотикам, включая широкомасштабное наступление на опиумную продукцию и торговцев. Здесь действовало множество сил: реакция против открытого употребления наркотиков в 1960-е годы, озабоченность волной героиновой зависимости у ветеранов, вернувшихся из Вьетнама, растущая привлекательность политики «законности и правопорядка» и ширящееся понимание того, что такие программы, как метадоновая, имели лишь ограниченный успех. Избирательная база Никсона – «молчаливое большинство», – встревоженная тем, во что втягиваются их дети – связанная с наркотиками уличная преступность, наркотики в школах, – хотела искоренить незаконные препараты. Наметился отход от отношения к наркомании как к болезни. Общественность все чаще соглашалась с писателем Филипом К. Диком, который писал: «Наркомания – это не болезнь, это решение, как решение выйти на дорогу перед движущимся автомобилем. Вы бы назвали это не болезнью, а ошибкой в суждениях».
Решение, а не болезнь. С этой точки зрения жесткая война Никсона против наркотиков имела смысл.
Это даже дало президенту возможность показать, насколько он «крут», пригласив в Белый дом таких знаменитостей, как Элвис Пресли, чтобы прорекламировать свое движение. По иронии судьбы, Элвис в то время принимал много наркотиков. Никсон вскоре после этого ушел с поста, но Республиканская партия, увидев выигрышную политическую стратегию, сделала «Войну с наркотиками» одним из пунктов своей программы. Лозунг «Просто скажи «нет», за который выступала Нэнси Рейган, стал антинаркотической мантрой своего времени.
В то же время научный прорыв позволил ученым наконец-то выяснить, как опиум действует в организме. И вместе с этим знанием появилась новая надежда побороть зависимость.
К началу 1970-х годов стало ясно, что многие процессы в организме связаны с другими процессами и это взаимодействие осуществляется с помощью молекул, выделяемых одной клеткой и воспринимаемых другой. Чтобы передать сообщение, определенные молекулы должны были попасть в определенные рецепторы на поверхности клеток. Старый способ мышления заключался в том, чтобы представить себе ключ, подходящий к замку. В организме все не совсем так; это больше похоже на попытку вставить деревянные колышки разной формы в отверстия разной формы. Возможно, вы не сможете вставить большой квадратный колышек в круглое отверстие, но вы можете свободно вставить маленький квадратный колышек. Или вы сможете обстругать слишком большой колышек. В организме рецепторная система несколько свободна, распознавая и связывая не только одну идеальную молекулу, но и другие, похожие на нее. Когда молекула связывается с рецептором, она запускает реакцию в клетке.
Великий немецкий врач и исследователь Пауль Эрлих еще в конце 1800-х годов предположил, что коммуникация в организме происходит именно таким образом. Но у него и двух последующих поколений ученых возникли проблемы с доказательствами, поскольку в организме многие молекулы, включающие рецепторы, производятся в очень малых количествах и быстро разрушаются, исчезая, чтобы освободить место для следующего набора реакций. Это делало их изучение очень трудным до 1950-х и 1960-х годов, когда более сложные исследования стали возможными благодаря гораздо более сложному и чувствительному лабораторному оборудованию, рентгеновским и электронным дифракционным методам для изучения структуры кристаллов; электронным микроскопам для изучения архитектуры клеток; ультрацентрифугам, установкам для электрофореза и хроматографии для отделения молекул друг от друга; методам мечения молекул радиоактивностью.
Более сложные исследования, включая исследования опиатов и других наркотиков.
Если клетка не имела рецептора для лекарства, ничего не происходило. Если же рецептор был, то запускалась реакция. Наркотики можно использовать для поиска рецепторов и их изучения. Их также можно настраивать, слегка изменяя их структуру, чтобы посмотреть, что это даст, что позволило ученым больше узнать о том, как лекарства встраиваются в рецепторы.
Логично было предположить, что должны существовать рецепторы для морфина и других алкалоидов опиума. Но только в 1973 году Соломон Снайдер и аспирантка Кэндис Перт нашли их. Снайдер был доктором медицины, глубоко интересовавшимся клинической психологией; в середине 1960-х годов он начал проводить исследования ЛСД и других галлюциногенов, пытаясь, как и все остальные, понять, как такие невероятно малые количества этих наркотиков могут оказывать столь глубокое воздействие на сознание. Он стал экспертом в проведении экспериментов с молекулами, помеченными радиоактивными атомами. Следя за радиоактивностью, он мог наблюдать за молекулами в организме. Он обнаружил, что ЛСД, например, после его приема концентрируется в определенных частях мозга. Почему он скапливался в одних областях мозга активнее, чем в других? Оказалось, потому что именно там находятся рецепторы для ЛСД. Лаборатория Снайдера в университете Джонса Хопкинса стала национальным передовиком в области исследований рецепторов, связанных с лекарствами.
Перт была динамичной и решительной молодой женщиной. Незадолго до поступления в университет Джонса Хопкинса она сломала спину во время верховой езды; последующая госпитализация дала ей возможность на собственном опыте ознакомиться с чудесами морфия. Как препарат делает то, что он делает? Она сохранила этот интерес, когда начала работать в лаборатории Снайдера в качестве аспирантки. Как иногда случается в научных лабораториях, между профессором и студентом возникли трения. Перт утверждала: Снайдер хотел, чтобы она работала над рецепторами инсулина, и запрещал ей работать над морфием.
Снайдер видел в ней еще одну аспирантку, которая должна была делать в его лаборатории все, что потребуется. По его воспоминаниям, это включало изучение опиоидов. Как всегда, это сработало – они нашли рецептор в мозге, который отвечает за взаимодействие с этими наркотическими веществами. А потом они и другие исследователи нашли еще один. И еще один. Чем больше они искали, тем больше было опиоидных рецепторов – на сегодняшний день обнаружено три основных типа, плюс еще некоторые вариации (дискуссии о том, сколько их всего – три или девять, – все еще ведутся). В связи с этим возникает вопрос: почему в нашем мозгу развилось так много рецепторов для молекул, которые поступают из растений мака? Как сказала Перт: «Можно предположить, что Бог поместил опиатные рецепторы в наш мозг не для того, чтобы в конечном итоге мы узнали, как получать кайф от опиума».
Выяснилось, что действительно не для этого. В 1975 году двое шотландских исследователей выяснили, что мозг сам вырабатывает естественное химическое вещество, под которое и были созданы эти рецепторы. Оно называлось энкефалин, и это было лишь первое из растущего семейства родственных молекул, производимых в нашем собственном организме, которые мы теперь называем эндорфинами (от эндогенного морфина). Их можно считать опиатами нашего организма. Они играют жизненно важную роль, помогая нам контролировать боль, успокаиваться и чувствовать себя счастливыми.
Они даже выделяются, когда мы смеемся. Мы производим множество эндорфинов – различные стимулы заставляют их вырабатываться в разных количествах в разное время, и они по-разному вступают в реакцию с различными рецепторами. В результате мы получаем разнообразные эффекты, которые позволяют нашему организму испытывать изысканный набор естественных удовольствий.
Алкалоиды мака и опиаты, которые мы получили из них, а также синтетические наркотики – все они воздействуют на те же самые рецепторы. Неудивительно, что эти вещества такие завораживающие.
Первые исследования Снайдера и Перт переросли в целые области исследований. Теперь у нас есть гораздо более совершенные инструменты для изучения рецепторов наших клеток и способов их стимуляции или блокировки. Бо́льшая часть современного производства лекарств построена на этих исследованиях. Существующие препараты часто используются для поиска рецепторов; эти рецепторы, когда их удается обнаружить, можно изучить, чтобы выяснить, что их включает и выключает; в результате появляются новые препараты и улучшается понимание того, как работает организм. Это своего рода добродетельный цикл: новые лекарства способствуют лучшему пониманию организма, а затем это новое понимание способствует созданию лекарств на порядок лучше. Это дорогая, кропотливая и очень важная работа. И она привела к созданию сотен новых медикаментов.
Обнаружение опиоидных рецепторов и молекул, с которыми они взаимодействуют, также открыло еще один путь к борьбе с болью. Как 70 лет назад химики-органики мечтали, что некоторые манипуляции со структурой морфия смогут привести к созданию заменителя, не вызывающего привыкания, так и сегодня молекулярные биологи мечтают о другом новом пути, который ведет через недавно открытые опиатные рецепторы. Рецепторы включаются молекулами, называемыми «агонистами» – к их числу принадлежат морфий, героин, оксикодон и фентанил. Но рецепторы также могут быть выключены «антагонистами» – молекулами, присоединяющимися к ним и блокирующими их, не вызывая реакции. Когда антагонист блокирует рецептор, тот не может быть включен ничем другим. Исследователи нашли способ сделать это с опиоидными рецепторами, разработав такие антагонисты, как налоксон (продается под названием Наркан). Налоксон присоединяется к опиоидным рецепторам, но не включает их. На одном сайте прием Наркана сравнивается с наклеиванием куска изоленты на сканер отпечатков пальцев на телефоне; вы можете прикладывать палец к сканеру сколько угодно, но изолента не дает телефону получить информацию.
Наркан настолько прочно прикрепляется к опиоидным рецепторам, что может действовать как мускул, вытесняя настоящие наркотики, занимая их место, плотно приклеиваясь и не позволяя больше включать рецепторы. Вот почему доза Наркана может спасти жизнь наркозависимого. Опиоид все еще находится в кровотоке в избытке, ищет рецептор, на который можно сесть, но не может его найти. Возникающая в результате катастрофа может быть ужасной для наркоманов, но почти чудесной для тех, кто пытается спасти их жизни. Наркан может не только стереть всю эйфорию от опиоида, повергая наркоманов в форму мгновенной абстиненции, но и остановить передозировку, вернув жертву с порога смерти.
Исследователи продолжали придумывать все новые и новые препараты, способные модулировать опиатные рецепторы; новые агонисты и антагонисты; частичные агонисты и агонисты-антагонисты (обладающие некоторыми свойствами обоих); молекулы, специфичные для одних рецепторов и неспецифичные для других; молекулы, действующие по-разному в разных дозах; молекулы, действующие быстрее или медленнее; молекулы, которые быстро вымываются из организма, и молекулы, которые действуют долгое время – в общем, множество новых лекарств, способных избирательно включать и выключать рецепторы без использования опиатов.
Но нет.
Уважаемый эксперт произносит речь на медицинском собрании, сообщая, что Америка является мировым центром растущего наркотического кризиса. Америка потребляет в 15 раз больше опиатов, чем Австрия, Германия и Италия, вместе взятые; только 20 % этих наркотиков принимаются по законным медицинским причинам. Есть данные о том, что почти четверть медицинских работников сами имеют некое личное пристрастие к опиатам.
Это данные из газетной статьи, опубликованной в 1913 году. С тех пор прошло более века научных исследований, социальных программ и правительственных заявлений. И проблема только усугубилась.
Сегодня Соединенные Штаты, на долю которых приходится менее 5 % мирового населения, потребляют 80 % всех опиоидов в мире. С 1992 по 2015 год количество рецептов на опиоидные препараты – как синтетические, так и несинтетические – увеличилось более чем в два раза; количество смертей от передозировок в стране за тот же период выросло почти в пять раз. Сегодня больше американцев погибают от передозировки опиоидов, чем от автомобильных аварий и убийств с применением огнестрельного оружия, вместе взятых.
Как это произошло? Наука играет в этом определенную роль. Компании по производству лекарств продолжают искать волшебную комбинацию обезболивающих средств, не вызывающих привыкания, и им все время не удается это сделать. По мере поисков они находили другие, более мощные, более целенаправленные опиоиды, поэтому общее количество доступных опиоидов и связанных с ними препаратов продолжает расти год от года: специализированные препараты, действующие быстро или медленно, таблетки с временным высвобождением и таблетки с покрытием, предотвращающим злоупотребление, таблетки, предназначенные для всех уровней боли. За ними следуют все препараты, которые не являются опиоидами, но предназначены для лечения опиоидной зависимости (например, метадон и бупренорфин); для обратного действия опиоидов (например, налоксон и другие); для лечения запоров, связанных с опиоидами; для придания энергии пациентам с опиоидной зависимостью, чтобы они могли встать с постели; для снятия напряжения, чтобы они могли немного поспать; и этот список можно продолжать.
Еще одним важным фактором, подпитывающим опиоидную эпидемию, являются деньги. Опиоиды, отпускаемые по рецепту, – это бизнес с оборотом в 10 миллиардов долларов в год; в 2017 году обезболивающие препараты в целом уступали по объему продаж только лекарствам от рака, и в год на них выписывалось более 300 миллионов рецептов. Это не говоря уже о вспомогательных доходах и нелегальных деньгах от уличных наркотиков, суммах, потраченных на государственные программы, и деньгах, поступающих через развивающиеся реабилитационные, наркологические и лечебные предприятия.
Это огромная индустрия. И большинство игроков заинтересованы в том, чтобы их бизнес продолжался. Поэтому, как это было на протяжении более чем столетия, производители лекарств продолжают рекламировать очередное средство против наркомании, реабилитационные центры обещают более эффективные программы, а правительство объявляет о новых усилиях по борьбе с наркотиками. Большинство из этих усилий кажутся до жути знакомыми каждому, кто изучал историю этих веществ. Например, недавняя идея президента Дональда Трампа об убийстве наркоторговцев – это та же идея, которая использовалась коммунистами в Китае в 1950-х годах и в какой-то степени работала. Подобные программы гораздо легче реализовать в централизованных диктатурах, чем в западных демократических государствах. Какими преимуществами новых препаратов ни заманивали бы производители лекарств, о каких бы переработанных программах реабилитации наркозависимых или недавно объявленных правительственных инициативах ни шла речь, практически ничего из этого не сработало в каком-либо положительном смысле. А деньги продолжают поступать.
Вам кажется, что это цинично? Вам не кажется. Многие, очень многие люди действительно хотят покончить с этой угрозой, и многие организации искренне стремятся взять опиоиды под контроль и остановить бедствие зависимости и передозировки. Но нельзя обойти тот простой факт, что деньги движут многими игроками.
Это касается и врачей.
В прежние времена производители лекарств настырно рекламировали свою продукцию, угощали врача обедом и предлагали сигару. Сегодня они предлагают врачу оплату в качестве консультанта или платят за некоторые исследования; они приглашают врача на зимнюю конференцию на тропический курорт, где другие врачи – эксперты, высказывающие мнение в пользу производителя лекарств, – рассказывают о результатах научных исследований. Эти исследования также могут поддерживаться финансово, результаты иногда подгоняются под конкретные условия, а итоговые статьи иногда пишутся при содействии компаний – производителей лекарств. Они следят за тем, чтобы нужная информация попадала в нужные журналы. Они могут прикладывать усилия, чтобы негативные результаты экспериментов – те, которые могут потопить перспективный препарат, – были сглажены или скрыты. Все это очень «научно» и убедительно. И выгодно.
Врачи также подвержены моде в сфере здравоохранения.
Тогдашняя идея заключалась в следующем: выписывайте препараты до тех пор, пока боль не будет под контролем, даже если дозы высоки. Производители лекарств послушались, придумывая все более мощные варианты опиоидов, повышая популярность сильных полусинтетических препаратов, таких как Оксиконтин, и синтетических препаратов, таких как Фентанил. Эти лекарства становились все более распространенными в медицинской практике.
Опиоиды идеально подходили для врачей, которым постоянно не хватало времени – особенно времени, необходимого для пациентов с хронической болью, многие из которых имели сложную историю болезни и иногда трудно диагностируемые причины боли. Такие пациенты могли потратить много времени на разговоры о своем состоянии; реальные ответы было очень трудно найти. Рецепт на опиоид – это простое решение.
Но далеко не идеальное. Пациенты начинают с относительно низкой дозы, получают облегчение, а затем обнаруживают, что для достижения того же эффекта им необходимо увеличить количество препарата. У них появляется толерантность к наркотику. Их первоначальная боль часто заменяется или усиливается болью ломки от того, что они просто не получили достаточного количества препарата. Другими словами, пациенты, страдающие от боли, легко становились зависимыми.
Но к тому времени, когда этот урок стал очевиден – и помните, это тот же урок, что и у врачей, боровшихся с опиумом в 1840-х годах, с морфием в 1890-х годах, а в 1900-х годах с легальным героином, – в первом десятилетии XXI века количество рецептов на опиоиды начало стремительно расти, за чем последовали широко распространенные зависимость и привыкание. Чем больше выписывалось Оксикодона и Фентанила, тем больше их оказывалось на улице: либо они продавались пациентами с законными рецептами, либо дилерами, которые находили незаконные способы достать их ящиками. Некоторые наркоманы были специалистами по «походам по врачам»: они несли свои жалобы на боли к врачу за врачом. Кто-то из докторов прогонял их из своего кабинета, а некоторые выписывали им рецепт. Затем наркоманы относили дубликаты рецептов в несколько аптек, чтобы их реализовали. Часть они брали себе, а часть продавали. Существовал огромный черный рынок рецептурных опиоидов.
К 2010 году СМИ и общественность осознали, что мы переживаем очередной опиоидный кризис. И наступило торможение. За последние несколько лет потребление немного снизилось. Врачи выписывают меньше рецептов, переходя от идеи 1980-х годов «обезболивание несмотря ни на что» к образу мысли, при котором более равномерно соотносятся риски и польза. Помог государственный контроль за распространением опиоидов. Многие производители лекарств, похоже, стремятся сотрудничать со стратегиями борьбы с эпидемией и ищут способы обуздать злоупотребление, лучше отслеживая путь наркотиков от производителя до конечного потребителя, а также продолжая создавать формы опиоидов, препятствующие злоупотреблению, с восковым покрытием и с временным высвобождением, которые затрудняют получение кайфа.
Но наркоманы, как выяснилось, такие же новаторы, как и разработчики наркотиков. Как только появляется новый вариант опиоида, препятствующий злоупотреблению, кто-то придумывает, как разбить, очистить, занюхать, разжевать или растворить наркотик, чтобы преодолеть сдерживающий фактор и получить свою дозу.
И вот в чем дело: удача всегда рядом. Независимо от степени защиты, в основе каждой опиоидной таблетки от боли лежит сам опиоид. При приеме таблетки наркотик рано или поздно попадает на рецепторы в мозге. Наркотик присоединяется к рецептору, рецептор выстреливает – и наступает облегчение. Боль ослабевает, настроение поднимается. Опиоиды всегда будут продаваться на улице, пока собирают мак, пока лаборатории производят синтетические версии, пока врачи выписывают лекарства. А врачи всегда будут выписывать эти препараты, потому что опиоиды по-прежнему, без преувеличения, лучшее, что у нас есть для борьбы с болью.
В конце концов, если наркоманы не могут достать оксикодон, фентанил или другие опиоиды фармацевтического качества, они всегда могут вернуться к героину. Потребление героина растет, поскольку черный рынок рецептурных опиоидов становится все более ограниченным. Многие зависимые, обнаружив, что после недавнего раунда борьбы с наркоманией им труднее получить легальный препарат от своих врачей, просто переходят на старую добрую классику. Сегодня героин заполонил улицы; он дешев и доступен. Уличная цена одной таблетки сильного опиоида, Оксиконтина или чего получше, сегодня может достигать от 30 до 100 долларов. Пакетик героина, с другой стороны, стоит около 10 долларов в зависимости от города. В каких-то местах доза героина дешевле, чем пачка сигарет. И героин может быть сильнее, чем когда-либо, усиленный вкраплениями фентанила или другой мощной синтетики. Приобретая героин на улице, вы никогда не знаете, насколько сильной будет доза. Соответственно, резко возрос риск передозировки. Единственным победителем, похоже, является фармацевтическая промышленность.
Препарат за препаратом терпит неудачу, но всегда находится другой, который поможет переключить наркоманов с более тяжелых наркотиков, и несметные миллионы долларов тратятся на его испытания и попытки добиться хоть какого-то незначительного улучшения.
Почему опиоиды являются проблемой именно Америки в большей степени, чем любой другой страны? Эксперты размышляли над этим вопросом десятилетиями, сосредоточившись на нескольких основных подозреваемых. Отчасти ответ коренится в структуре нашей медицинской системы с ее акцентом на коротком приеме пациентов, зависимости от мощных технологий. Отчасти это происходит из-за нашей экономической системы, которая настаивает на увеличении продаж и прибыли. Мы – богатое общество, и мы можем позволить себе интенсивное употребление лекарств. Отчасти это происходит из-за нашей закрепившейся установки, что наркотики – криминальная, а не медицинская проблема. Это направляет много денег на систему уголовного правосудия, полицию, Управление по борьбе с наркотиками и тюрьмы и сокращает финансирование медицинских подходов: программ «чистых игл», консультаций по вопросам зависимости, легализации некоторых наркотиков, – которые, похоже, работают в других странах. Есть также кое-что, связанное с нашим особым национальным характером. Мы, американцы, любим свою свободу делать то, что хотим и когда хотим, в том числе принимать те препараты, которые хотим.
И что не может не тревожить, в основе этого лежит тот факт, что нас тянет к опиоидам по той же причине, что и китайцев почти два века назад: это способ убежать. Как сказал один эксперт по опиоидам: «Мы думали, что главная проблема этих препаратов – вызываемая ими зависимость. Теперь мы понимаем, что проблема в пациентах, которые принимают их и по сути убегают от жизни».
И возможно, это потому, что мы слабаки. Как сказал один врач во время недавнего симпозиума, «американцы считают, что люди никогда не должны испытывать боль». Это плохая сторона нашего рискованного авантюризма. Отчасти из-за качества наших препаратов мы, похоже, не привыкли к боли и не желаем ее терпеть. И не только физическую боль. Мы также снижаем свою толерантность к любому виду психического дискомфорта: от легкой тревожности до слабой депрессии.
Все чаще, когда мы испытываем какой-либо дискомфорт, мы выпрашиваем у врачей таблетки, и врачи нам их выписывают. Это не значит, что миллионы американцев не страдают от сильной, длительной, очень реальной боли, или от тяжелой депрессии, или от невыносимой тревоги и им не нужны опиаты, антидепрессанты или транквилизаторы, чтобы справиться со своей болезнью. Но теоретически аналогичная доля пациентов в любой другой культуре или стране должна попадать в ту же категорию. Вопрос в том, почему американское потребление, как в медицинских целях, так и на улицах, зачастую намного выше. Сложнее ли нам, чем другим нациям? Страдаем ли мы от большего числа психических заболеваний? Очевидно, да.
Эти вопросы, конечно, очень сложны – как сложна работа человеческого тела. Опиоиды – это крайний случай, так как, по заключению одного эксперта, «зависимость от опиатов – это не привычка, не просто драйв эмоционального желания. Она фундаментальна для существования того, кто к ним пристрастился, как пища и вода, это физико-химический факт: тело химически зависит от опиатов, оно в действительности изменяет свою химию, поэтому не может функционировать должным образом без периодической подзарядки. Сильное желание формируется, когда количество опиатов в крови падает до определенного уровня и зависимый становится тревожным и раздражительным. Если не накормить тело, оно разрушается и может умереть от голода по опиатам». Вчитайтесь: без своей дозы зависимым не просто некомфортно. Они испытывают настоящий голод.
Несмотря на все политические программы, медицинские исследования, полицейские целевые группы и большие усилия социальных служб, уровень зависимости только увеличивается. Есть предположения, что со временем американцы будут принимать больше, причем все более сильнодействующих, опиоидов. Лекарственные компании снова окажутся в выигрыше. И тысячелетняя история опиума будет переписана под новую эпоху.
