В 1511 году Афонсу де Албукерки захватил Малакку, важнейший центр азиатской торговли, для Португалии. Обосновавшись в Малакке, Албукерки послал несколько посольств: Дуарте Фернандеш стал первым европейским дипломатом, посетившим королевство Сиам (современный Таиланд).

Стремясь узнать местоположение так называемых «островов пряностей», Молуккских островов, главным образом Банда, в то время единственного источника мускатного ореха и гвоздики, главной цели путешествия через Индийский океан, он отправил экспедицию под командованием Антониу ди Абреу к островам Банда, где они стали первыми европейцами, прибыв туда в начале 1512 года. Абреу после этого отправился к острову Амбон, где корабль его вице-капитана Франсишку Серрана затонул. Серран поступил на службу к султану Тернате, после чего он получил разрешение построить португальскую крепость-факторию на главном острове султаната: Форт Святого Иоанна Крестителя на Тернате, который укрепил португальское присутствие на Малайском архипелаге.

В мае 1513 года Жоржи Альвареш, один из португальских посланников, достиг Китая. Несмотря на то, что он высадился на берег острова Линдин в дельте Жемчужной реки, первым европейцем, высадившимся на южное материковое побережье Китая, считается Рафаэль Пестрелло, родственник Христофора Колумба, который прибыл на португальском корабле с командой из малазийцев из Малакки в Гуанчжоу в 1516 году для организации торговли. Фернан Пиреш де Андраде посетил кантон в 1517 году и открыл торговлю с Китаем, в 1557 году португальцы получили разрешение занять Макао.

Для укрепления торговой монополии Афонсу де Албукерки захватывал остров Ормуз, от которого зависел контроль над Ормузским проливом в Персидском заливе в 1507 и 1515 годах, а также вступил в дипломатические отношения с Персией. В 1513 году, во время попытки захвата Адена, экспедиция Албукерки вошла в Красное море через Баб-эль-Мандебский пролив и высадилась на острове Камаран. В 1521 году войска под командованием Антонио Корейя захватили Бахрейн, после чего почти восемьдесят лет португальцы правили этим архипелагом Персидского залива. В Красном море порт Массауа оставался самой северной точкой, куда доходили португальцы, до 1541 года, когда флот Эштевана да Гамы продвинулся до Суэца.

В 1513 году в 65 километрах к югу от Аканди (современная Колумбия) испанец Васко Нуньес де Бальбоа получил неожиданные новости о «другом море», где много золота, которые выслушал с большим интересом. С небольшим запасом продовольствия, получив информацию от касиков, он направился через Панамский перешеек вместе со 190 испанцами, несколькими местными проводниками и собаками. На маленькой бригантине и десяти каноэ они проплыли вдоль берега и высадились на него. 6 сентября экспедиция усилилась до тысячи человек, провела несколько сражений, вошла в густые джунгли и поднялась на горных хребет вдоль реки Чукунаке, откуда наконец увидели это «другое море». Бальбоа продолжил путь и до полудня 25 сентября он увидел на горизонте неизвестное море, став первым европейцем, увидевшим Тихий океан из Нового Света. Экспедиция спустилась к берегу для разведки, и ее участники стали первыми европейцами, совершившими плавание в Тихом океане. После того как экспедиция продвинулась на расстояние более 110 километров, Бальбоа назвал залив, к которому они вышли, Сан-Мигель. Он назвал открытое им море Южным, так как они двигались на юг, чтобы достичь его. Главной целью экспедиции Бальбоа были поиски богатых золотом стран. Наконец он доплыл до земель касиков на островах, крупнейший из которых назвал Богатым (сегодня известен как Рей). Он назвал архипелаг Жемчужными островами, это название сохранилось до сегодняшнего дня. В 1515–1516 годах Хуан Диас де Солис доплыл до эстуария Ла-Плата, которому дал названия, погибнув в поисках прохода к «Южному морю» в Южной Америке на службе Испании.

В то же самое время португальцы в Юго-Восточной Азии стали первыми европейцами на Филиппинах, обнаружив Лусон к востоку от Борнео.