Вскоре после прибытия Колумба из «Вест-Индии» возникла необходимость в разделении сфер влияния между Испанией и Португалией.

4 мая 1493 года, через два месяца после прибытия экспедиции Колумба, католические короли получили от Александра VI буллу, согласно которой все земли к западу и к югу от линии, соединяющей полюса Земли и проходящей в ста лигах западнее и южнее любого из островов Азорских островов или островов Кабо-Верде, принадлежали Испании, впоследствии все материковые земли и острова, принадлежащие Индии. Это не устраивало Португалию, которая не могла претендовать на земли, недавно открытые ею к востоку от этой линии.

Португальский король Жуан II не был удовлетворен таким положением вещей, полагая, что булла дает ему слишком мало земли от достигнутой Индии, его главной цели. Поэтому он вступил в переговоры с испанским королем Фердинандом II и королевой Изабеллой I о переносе границы на запад, что позволило бы ему претендовать на недавно обнаруженные им земли к востоку от этой линии.

Соглашение было достигнуто в 1494 году подписанием Тордесильясского договора, который «разделял» мир между двумя странами. По этому договору Португалия «получила» все земли за пределами Европы к востоку от линии, проходящей в 270 лигах к западу от островов Кабо-Верде (уже к тому времени португальских), таким образом получив контроль над Африкой, Азией и востоком Южной Америки (Бразилией). Испанцы получили все земли к западу от этой линии, по большей части эти территории были совершенно неизвестны, впоследствии оказалось, что они включали в себя всю западную часть американского континента и тихоокеанские острова.

Только небольшая часть разделенной территории была известна европейцам на момент подписания договора. Вскоре после первого плавания Колумба множество исследователей направилось на запад, в том же самом направлении. С 1497 года начался самый настоящий бум морских исследований западных берегов Атлантики.

В этом году генуэзец Джон Кабот получил патентную грамоту от английского короля Генриха VII. Отплыв из Бристоля, возможно, получив для экспедиции средства от бристольских купцов, Кабот пересек Атлантический океан в северных широтах, надеясь, что так путь в Вест-Индию будет короче, и высадился на побережье Северной Америки, возможно, на Ньюфаундленде.

В 1499 году Жуан Фернандиш Лаврадор, получивший патент короля Португалии, вместе с Перу ди Барселушем впервые обнаружил полуостров Лабрадор, который был назван его именем. После возвращения он, возможно, заходил в Бристоль, чтобы получить патентную грамоту и в дальнейшем заниматься исследованиями для англичан. Примерно в то же самое время, в 1499–1502 годы, братья Гашпар и Мигель Кортириалы исследовали побережье Гренландии и Ньюфаундленда в поисках Северо-Западного прохода в Азию.

В 1497 году король Португалии Мануэль I отправил большой флот на восток, продолжив политику своих предшественников, направленную на поиск пути в Ост-Индию. В июле 1499 года быстро распространилась новость о том, что португальцы достигли берегов «истинных Индий», так как письмо об этом португальский король отправил испанским католическим королям через день после триумфального возвращения флота. В то время как Колумб, вернувшись из третьего своего путешествия к Центральной Америке, вступил в конфликт с испанским двором, вторая португальская армада отправилась к Индии. Флот из тринадцати кораблей с 1500 человек на борту вышел из Лиссабона 9 марта 1500 года. Флот возглавил Педру Алвариш Кабрал, а под его командованием были такие опытные мореплаватели, как Бартоломеу Диаш, Николау Коэлью и нотариус Перу Ваш де Каминья. Чтобы избежать безветрия у берегов Гвинейского залива, они направились в юго-западном направлении, по большому «volta do mar». 21 апреля была обнаружена гора, позднее названная Монте-Паскоал; 22 апреля экспедиция высадилась на побережье Бразилии, а 25 апреля флот вошел в гавань, названную Порту-Сегуру. Кабрал предположил, что новая земля лежит к востоку от тордесильясской линии, и отправил в Португалию донесение об этом важном открытии. Полагая, что новооткрытая земля представляет собой остров, ее назвали Остров Вера-Круз (Остров Истинного креста). Некоторые историки утверждают, что португальцы знали о южноамериканских землях из предыдущих плаваний, когда использовали «volta do mar» — в этом случае настойчивость Жуана II при переносе тордесильясской линии не была случайной.

По приглашению португальского короля Мануэля I Америго Веспуччи, флорентиец, работавший на севильский филиал Банка Медичи с 1491 года, финансировавшим океанские экспедиции, и ранее принимавший участие в двух путешествиях к берегам Гайаны с Хуаном де ла Косой на службе Испании, присоединился в качестве наблюдателя к исследовательским экспедициям к восточному побережью Южной Америки и стал известен в Европе после двух отчетов, приписываемых ему, опубликованных между 1502 и 1504 годами. Он вскоре понял, что Колумб не достиг берегов Азии, но открыл для европейцев Новый Свет — Америку.

После ликвидации угрозы прямой конкуренции с Испанией подписанием Тордесильясского договора португальские исследования и колонизация к востоку от оговоренного меридиана быстро продолжились. Дважды, в 1485 и в 1488 годах, Португалия официально отказывала Христофору Колумбу в реализации идеи достижения Индии западным путем. Король Жуан II отказывал Колумбу, так как был уверен, что его оценка расстояния до Индии в 800 лиг (3 860 км) была заниженной, а так как в 1487 году Бартоломеу Диаш обогнул южную оконечность Африки, португальцы полагали, что плавание на восток будет намного короче. После возвращения Диаша от мыса Доброй Надежды в 1488 году и путешествия Перу да Ковильяна в Эфиопию по суше стало понятно, что можно попасть в Индийский океан непосредственно из Атлантического. И долгожданная экспедиция в Индию была подготовлена.

В июле 1497 года небольшой исследовательский флот из четырех судов и около 170 человек экипажа под командованием Васко да Гамы покинул Лиссабон. В декабре флот достиг реки Грейт-Фиш, места, где Диаш повернул назад, и направился в неизведанные воды. 20 мая 1498 года экспедиция прибыла в Каликут. Попытки Васко да Гамы получить наилучшие торговые условия не удались из-за низкой стоимости привезенных ими товаров по сравнению с дорогостоящими товарами, которые продавались там. Через два года после прибытия Гама и оставшиеся члены экипажа из 55 человек вернулись со славой в Португалию и стали первыми европейцами, попавшими в Индию морским путем.

В 1500 году второй большой флот из тринадцати кораблей и около 1500 человек экипажа отправился в Индию. Под командованием Педру Алвариша Кабрала он сделал первую высадку на побережье Бразилии; а позднее, в Индийском океане, один из кораблей Кабрала открыл Мадагаскар (1501), который впоследствии был частично исследован Тристаном да Кунья в 1507 году; Маврикий был открыт в 1507 году, Сокотра была оккупирована в 1506 году. В том же самом году Лоренцо де Алмейда высадился на Шри Ланке, восточном острове, который он назвал «Тапробане», взяв название из описаний походов Александра Македонского и греческого географа IV века до н. э. Мегасфена. Первые португальские фактории на азиатском континенте были построены в Кочи и Каликуте (1501), а затем в Гоа (1510).