В 1516 году несколько португальцев, вступивших в конфликт с королем Мануэлем I, перебрались в Севилью и поступили на службу только что вступившему на трон испанскому королю Карлу I. Среди них были путешественники Диогу и Дуарте Барбоза, Эштеван Гомиш, Жуан Серран и Фернан Магеллан, картографы Хорхе Рейнель и Диогу Рибейру, космографы Франсишку и Руй Фалейру и фламандский купец Христофор де Аро. Фернан Магеллан, который до этого совершал плавания в Индию на португальской службе до 1513 года, принимал участие в открытии Молукских островов, а также был в дружеских отношениях с жившим там Франсишку Серраном, развил теорию о том, что эти острова находятся в испанской зоне, обозначенной Тордесильясским договором, поддерживаемую учением братьев Фалейру. Зная об усилиях Испании в поисках западного пути в Индию, Магеллан предложил свой план испанскому королю.

Король Испании и Христофор де Аро финансировали экспедицию Магеллана. 10 августа 1519 года из Севильи вышел флот из пяти кораблей: флагман «Тринидад» под командованием Магеллана, «Сан Антонио», «Консепсьон», «Сантьяго» и «Виктория», первый из них был каравеллой, а остальные — каракки или «нау», с командой из двухсот тридцати семи человек разных национальностей. Целью экспедиции стало достижение Молуккских островов, направляясь на запад, что позволило бы увеличить испанскую экономическую зону и сферу влияния.

Флот направлялся все дальше и дальше на юг, избегая португальских территорий в Бразилии, и первым достиг Огненной Земли, южной точки американского континента. 21 октября он был у мыса Вергенес, где начался трудный 373-мильный (600-километровый) переход по длинному проливу, который Магеллан назвал пролив всех Святых, сейчас он носит имя Магеллана. 28 ноября три корабля вошли в Тихий океан — так его назвал Магеллан, так как погода благоприятствовала путешественникам. Далее экспедиция пересекла Тихий океан. Магеллан погиб в сражении на острове Мактан на Филиппинах, и командование принял Хуан Себастьян Элькано, который добрался до Островов Пряностей в 1521 году. 6 сентября 1522 года «Виктория» вернулась в Испанию, завершив первое в мире кругосветное путешествие. Только восемнадцать человек на одном корабле вернулось из этого плавания под командованием Элькано. Еще семнадцать человек вернулось в Испанию позже: двенадцать попавших в плен к португальцам на Кабо-Верде несколькими неделями раньше, вернулись в 1525–1527 годах, а еще пятеро спаслось с «Тринидада». Венецианский ученый и путешественник Антонио Пигафетта, который принимал участие в экспедиции, вел точные записи, которые стали главным источником наших знаний об этой экспедиции.

Это кругосветное путешествие дало Испании важнейшие знания о мире и океанах, которые в дальнейшем помогли при исследованиях и колонизации Филиппин. Несмотря на то, что западный маршрут не стал реальной альтернативой португальскому пути вокруг Африки (Магелланов пролив находится слишком далеко к югу, а Тихий океан слишком велик, чтобы его пересекать за один переход из Испании), последующие испанские экспедиции пользовались этой информацией для переходов от побережья Мексики через Гуам до Манилы.