Блокаторы вирусной протеазы

Вирусные белки вначале синтезируются в виде одного полипротеина, который «разрезается» вирусной протеазой на зрелые белки вириона. Блокаторы протеаз предотвращают образование зрелых белков и, как следствие, вирионов. В настоящее время применяют блокаторы протеазы ВИЧ (ритонавир) и вируса гепатита С (гразопревир).

Лекарственные средства, нарушающие сборку и выход вирионов

Осельтамивир избирательно ингибирует фермент нейраминидазу вирусов гриппа А и В. Сборка новых вирионов происходит на поверхности цитоплазматической мембраны клеток хозяина. Затем фермент нейраминидаза отщепляет концевые остатки сиаловой кислоты от углеводных фрагментов на поверхности клеток-хозяев и оболочек вируса гриппа; этот процесс способствует высвобождению вновь образованных вирусов из инфицированных клеток. Ингибиторы нейраминидазы – это аналоги сиаловой кислоты. Предполагаемый механизм их действия заключается в блокировании активного центра нейраминидазы и оставлении нерасщепленных остатков сиаловой кислоты на поверхности клеток-хозяев и оболочек вируса гриппа. Вирусный гемагглютинин связывается с нерасщепленными остатками сиаловой кислоты; результатом является агрегация вируса на поверхности клетки-хозяина и уменьшение количества вирионов, которые высвобождаются и могут инфицировать другие клетки.

Лекарственные средства для лечения COVID-19

Ремдесивир показан для лечения взрослых и детей в возрасте 28 дней и старше и массой тела не менее 3 кг при инфекции коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), требующей госпитализации. Ремдесивир представляет собой аналог нуклеозидов, является пролекарством, которое в организме трансформируется в активную молекулу, известную как GS-441524, которая действует как конкурентный ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Это приводит к отсроченному обрыву цепи и нарушению репликации вируса.

Молнупиравир представляет собой низкомолекулярное рибонуклеозидное пролекарство N-гидроксицитидина (NГЦ), которое обладает активностью против SARS-CoV-2 и других РНК-вирусов и имеет высокий барьер для развития резистентности. После перорального приема молнупиравира NГЦ циркулирует в системе и фосфорилируется внутриклеточно до NГЦ-трифосфата. NГЦ-трифосфат включается в вирусную РНК с помощью вирусной РНК-полимеразы и впоследствии неправильно направляет вирусную полимеразу на включение либо гуанозина, либо аденозина во время репликации вируса. Это приводит к накоплению вредных ошибок во всем вирусном геноме, что в конечном итоге делает вирус неинфекционным и неспособным к репликации.

Паксловид показан для лечения легкой и среднетяжелой коронавирусной болезни 2019 у взрослых, которые подвержены высокому риску развития тяжелой формы COVID-19, включая госпитализацию или смерть. Паксловид – это комбинированный препарат, включающим ингибитор протеазы вируса SARS-CoV-19 нирмарелвир и препарат для лечения ВИЧ ритонавир. Нирмарелвир ингибирует протеазу, которая фрагментирует полипротеин виркса на отдельные белки. Нирмарелвир действует как субстрат для вирусной протеазы, который затем блокирует ее активный центр. Второй ЛП, ритонавир, был введен с целью улучшения фармакокинетики нирмарелвира, который активно метаболизируется микросомальным ферментом цитохромом P450 3A4. Сам ритонавир не оказывает влияния на вирус, но повышает эффективность нирмарелвира.

Таблица 27. Основные механизмы действия противовирусных средств

Противоопухолевые средства

– Но ведь у меня – не рак, доктор? У меня ведь – не рак? – с надеждой спрашивал Павел Николаевич, слегка потрагивая на правой стороне шеи свою злую опухоль, растущую почти по дням, а снаружи все так же обтянутую безобидной белой кожей… Твердый комок опухоли – неожиданной, ненужной, бессмысленной, никому не полезной – притащил его сюда, как крючок тащит рыбу, и бросил на эту железную койку – узкую, жалкую, со скрипящей сеткой, со скудным матрасиком. Стоило только переодеться под лестницей, проститься с родными и подняться в эту палату, как захлопнулась вся прежняя жизнь.

А. Солженицын, «Раковый корпус»

Термин «химиотерапия» был введен немецким химиком Паулем Эрлихом, который исследовал применение лекарств для лечения инфекционных заболеваний.

Целью противоопухолевой химиотерапии является подавление клеточной пролиферации и размножения клеток опухоли, что позволяет избежать инвазии и метастазирования. Но это приводит к токсическим эффектам химиотерапии из-за воздействия в том числе и на нормальные клетки.

Традиционные химиотерапевтические агенты в первую очередь воздействуют либо на макромолекулярный синтез, либо на функцию опухолевых клеток, вмешиваясь в синтез ДНК, РНК или белков или влияя на соответствующее функционирование предварительно сформированной молекулы.

Рис. 27. Механизмы действия противоопухолевых средств.

Комбинированная химиотерапия также является распространенным выбором для получения адекватных ответов. Это предотвращает развитие резистентных клонов, способствуя цитотоксичности в покоящихся и делящихся клетках.

Химиотерапия может проводиться в неоадъювантном, адъювантном, комбинированном и метастатическом режимах.

• Неоадъювантная терапия – это лечение, проводимое перед основным лечением.

• Адъювантная терапия – это лечение, проводимое в дополнение к начальной терапии, которое может подавить или устранить рост скрытых раковых клеток. Адъювантная терапия является стандартом лечения рака молочной железы, легких, колоректального рака и рака яичников.

• Комбинированные методы, такие как химиотерапия и облучение, используют для уменьшения размера опухоли перед хирургическим вмешательством или в лечебных целях при раке головы и шеи, легких, анального канала.