Войти в систему
Войти с помощью соц. сетей:
Вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. Следовательно, вирусы должны проникнуть в клетки-мишени и использовать клеточный механизм хозяина для размножения и производства новых вирионов. Многочисленные этапы распространения вируса, происходящие внутри клеток, в совокупности называются жизненным циклом вируса. Жизненный цикл вируса можно разделить на три стадии: вход, репликация генома и выход.
Первый этап – вход, который включает в себя:
I – адсорбцию, при которой вирусная частица взаимодействует с клеткой-хозяином и прикрепляется к поверхности клетки;
II – проникновение, при котором вирусная частица достигает цитоплазмы;
III – депротеинизация, при которой вирус теряет свой капсид.
Второй этап. После снятия покрытия обнаженный вирусный геном используется для экспрессии генов и репликации вирусного генома. Наконец, когда вирусные белки и вирусные геномы накапливаются, они собираются в дочернюю частицу вириона, а затем высвобождаются из клетки.
Третий этап. Его составляют сборка вириона и выход из клетки. Таким образом, в жизненном цикле вируса можно выделить шесть основных шагов: адсорбция, проникновение, депротеинизация, экспрессия и репликация генов, сборка и высвобождение.
Противовирусные препараты – это класс лекарств, которые используют для лечения вирусных инфекций. У иммунокомпетентных лиц большинство вирусных инфекций разрешаются спонтанно. Цель противовирусной терапии – минимизация симптомов, сокращение продолжительности болезни и снижение контагиозности. Эти препараты действуют путем остановки цикла репликации вируса на различных стадиях. Противовирусная терапия доступна только для ограниченного числа инфекций. Большинство имеющихся противовирусных препаратов используют для лечения инфекций, вызванных ВИЧ, вирусами герпеса, гепатита В и C, гриппа. Поскольку вирусы – облигатные внутриклеточные паразиты, трудно найти лекарственные мишени, которые нарушают репликацию вируса, не нанося при этом вреда клеткам-хозяевам. В отличие от других противомикробных препаратов, противовирусные препараты не уничтожают возбудителя непосредственно (в данном случае вирус), а действуют путем ингибирования репликации. Таким образом, они предотвращают увеличение вирусной нагрузки до уровня, при котором эндогенные иммунные механизмы организма нейтрализуют возбудителя.
В настоящее время, за исключением ВИЧ, не удается создать противовирусные средства, действующие на все этапы развития возбудителя. В связи с этим описание механизмов действия противовирусных средств носит несколько фрагментарный характер.
Для адсорбции на клетке вирион должен связаться с определенной структурой, расположенной на цитоплазматической мембране клетки-хозяина. Так, для ВИЧ первым шагом проникновения в клетку является взаимодействие с хемокиновым рецептором ССR5. Маравирок – антагонист хемокинового корецептора 5 (CCR5). Он связывается с CCR5 и предотвращает взаимодействие с гликопротеином 120 ВИЧ-1, который необходим для проникновения CCR5-тропного ВИЧ-1 в клетки. Препарат не связывает CXCR4 и активен только в отношении CCR5-тропных штаммов ВИЧ.
Энфувиртид представляет собой крупный пептид, который связывается с гликопротеином 41 ВИЧ и тем самым блокирует процесс слияния вириона и клетки хозяина. Препарат чаще всего применяют при возникновении резистентности или непереносимости других препаратов. Из-за пептидной структуры энфувиртид не назначают перорально, его следует вводить подкожно два раза в день. Он может вызывать реакции в месте инъекции, но в остальном хорошо переносится и одобрен для применения как у взрослых, так и у детей.
Амантадин и римантадин представляют собой синтетические соединения трициклических аминов, которые блокируют протонный канал вируса М2, что препятствует закислению среды и депротинизации вириона. Эти препараты использовали для профилактики и лечения гриппа А. Появление резистентных штаммов сделало эти препараты в значительной степени неэффективными, и в настоящее время они не рекомендуются для профилактики или лечения гриппа. Устойчивость к этим препаратам возникает в результате мутаций протонного канала М2.
РНК-содержащий ВИЧ использует обратную транскриптазу для создания ДНК с целью ее дальнейшей имплементации в ДНК хозяина. В класс ингибиторов обратной транскриптазы входят два подкласса препаратов. К первому классу относятся нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудин, ламивудин, а ко второму – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например эфавиренц.
НИОТ являются пролекарствами, проникают в клетку-хозяина и должны фосфорилироваться, прежде чем они станут активными. Внутри клетки хозяина клеточные киназы активируют препарат, который действует за счет своей структуры и конкурирует с природными дезоксинуклеотидами; они, в свою очередь, предотвращают образование 3›-5›-фосфодиэфирной связи в растущих цепях ДНК и, таким образом, могут предотвратить репликацию вируса.
ННИОТ представляют собой второй класс ингибиторов обратной транскриптазы. Первичный механизм действия заключается в связывании ННИОТ с обратной транскриптазой, что снижает общую активность полимеразы и синтез ДНК в целом замедляется.
Вирусная интеграза катализирует ковалентную вставку вирусной ДНК, образующейся путем обратной транскрипции РНК, в хромосомы инфицированных клеток. Интеграза – жизненно важный фермент, катализирующий две реакции, которые должны произойти для встраивания вирусной ДНК в ДНК хозяина. После интеграции провирус сохраняется в клетке-хозяине и служит матрицей для транскрипции вирусных генов и репликации вирусного генома, что приводит к производству новых вирусов.
Ралтегравир – антиретровирусный препарат, используемый для лечения инфекции ВИЧ-1. Препарат ингибирует активность интегразы ВИЧ-1, что препятствует имплементации ДНК ВИЧ-1 в геном клетки-хозяина.
Самой большой группой противовирусных средств являются блокаторы синтеза ДНК. Большинство противовирусных средств, используемых при различных вирусных инфекциях, входят в эту группу. Препараты этой группы по строению являются аналогами эндогенных нуклеозидов. Эти нуклеозидные препараты должны быть активированы киназами вируса и клетки-хозяина, прежде чем они смогут ингибировать вирусную ДНК-полимеразу. Вначале вирусная тимидинкиназа превращает их в монофосфаты. Сродство этих препаратов с вирусной тимидинкиназой намного выше, чем с аналогичным ферментом человека, что позволяет им ингибировать вирусную ДНК-полимеразу в инфицированных клетках, оказывая при этом незначительное воздействие на нормальные клетки-хозяева. Уже затем киназы клеток-хозяев преобразуют производные монофосфата в активные метаболиты трифосфата, которые конкурентно ингибируют вирусную ДНК-полимеразу, блокируя создание новых вирионов. К этой группе препаратов относятся ацикловир, валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, ремдесевир, даклатасвир, используемые для лечения простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции, коронавирусной инфекции, гепатита С.
Войти с помощью соц. сетей: