Противомалярийные средства

Малярийные плазмодии, простейшие рода Plasmodium, передаются человеку при укусах инфицированных самок комаров рода Anopheles на стадии спорозоитов, которые проникают в клетки печени, где они реплицируются, образуя мерозоиты. При разрыве инфицированного гепатоцита мерозоиты попадают в кровоток, где инфицируют эритроциты. Внутри эритроцита паразит развивается от кольцевой стадии до трофозоита, а затем до шизонта. Когда инфицированный эритроцит окончательно разрывается, высвобождаются мерозоиты, которые вновь внедряются в эритроциты. Некоторые внутриэритоцитарные кольцевые стадии развиваются до половых стадий (гаметоцитов). При попадании в организм комара жизненный цикл замыкается развитием паразита последовательно в гаметы, зиготы, оокинеты и, наконец, в спорозоиты.

Рис. 25. Цикл развития малярийного плазмодия

Классификация противомалярийных средств:

• шизонтицидные средства (действующие против эритроцитарной формы плазмодиев, шизонтов) – хлорохин, хинин, мефлохин, пириметамин, сульфадоксин, сульфоны, тетрациклины, артемизинин;

• гаметоцитоцидные (действующие против гамет, эти препараты уничтожают половые формы паразита в крови и предотвращают передачу инфекции комарам; их применяют для общественной профилактики). Хлорохин и хинин обладают гаметоцитоцидной активностью против P. vivax и P. malariae, но не против P. falciparum. Примахин обладает гаметоцитоцидной активностью в отношении всех плазмодиев, включая P. falciparum;

• тканевые шизонтициды для личной профилактики пириметамин и примахин. Эти препараты действуют на первичные тканевые формы плазмодиев, которые после роста в печени инициируют эритроцитарную стадию. Блокируя эту стадию, теоретически можно предотвратить дальнейшее развитие инфекции;

• тканевые шизонтициды для предотвращения рецидивов. Эти препараты действуют на гипнозоиты P. vivax и P. ovale в печени, которые вызывают рецидив симптомов при реактивации. Примахин является прототипом препарата; пириметамин также обладает такой активностью.

Хинин – алкалоид коры хинного дерева (известного как «лихорадочная кора»), произрастающего в Южной Америке. Он имеет красочную историю, насчитывающую более 350 лет. Монах-августинец из Лимы впервые описал целебные свойства порошка хинного дерева. Хинин действует как шизонтицид крови, хотя он также обладает гаметоцитоцидной активностью в отношении P. vivax и P. malariae. Поскольку это слабое основание, оно концентрируется в пищевых вакуолях P. falciparum. Считается, что он действует путем ингибирования гем-полимеразы, обеспечивая накопление ее цитотоксического субстрата – гема. Как шизонтицидный препарат он менее эффективен и более токсичен, чем хлорохин. Однако он занимает особое место в лечении тяжелой малярии, вызванной P. falciparum, в районах с известной устойчивостью к хлорохину.

Хлорохин ингибирует паразитарный фермент гем-полимеразу, который превращает токсичный гем в нетоксичный гемазоин. Это приводит к накоплению токсичного гема внутри паразита. Он также может нарушать синтез нуклеиновых кислот. Другие предполагаемые механизмы включают образование комплекса лекарство-гем, интеркаляцию лекарства с ДНК паразита. Высокоэффективен против эритроцитарных форм P. vivax, P. ovale и P. malariae, чувствительных штаммов P. falciparum и гаметоцитов P. vivax. Он быстро купирует острый приступ малярии, при этом у большинства пациентов лихорадка снижается в течение 24–48 часов.

Артемизинин, или Цинхаосу («цзин-хау-су») является активным компонентом китайской лекарственной травы Artemisia annua, используемой для лечения лихорадки в Китае более 1000 лет. Действует путем ингибирования кальций-АТФазы саркоплазматического ретикулума P. Это самое быстродействующее противомалярийное средство. Однако его использование в качестве монотерапии связано с высокой частотой рецидивов инфекции, что позволяет предположить, что для достижения максимальной эффективности может потребоваться комбинация с другими противомалярийными препаратами.

Он подавляет развитие трофозоитов и предотвращает прогрессирование заболевания.

ЛС для лечения других протозойных заболеваний

Примахин – единственный препарат, эффективный против печеночных форм всех плазмодиев, включая «спящие» стадии P. vivax и P. ovale. Кроме того, он действует против гаметоцитов.

Пириметамин ингибирует дигидрофолатредуктазу плазмодиев и блокирует биосинтез пуринов и пиримидинов, которые так необходимы для синтеза ДНК и размножения клеток. Это приводит к нарушению деления ядер в момент образования шизонтов в эритроцитах и печени.

Сульфадоксин ингибирует утилизацию пара-аминобензойной кислоты в синтезе дигидроптероевой кислоты. Таким образом, комбинация пириметамина и сульфаниламида обеспечивает двухэтапную синергетическую блокаду деления плазмодий.

Атоваквон плюс прогуанил: комбинация фиксированных доз атоваквона и прогуанила гидрохлорида (Маларон™) одобрена как для лечения, так и для профилактики малярии.

Тетрациклины могут использоваться при лечении устойчивой к лекарствам малярии, вызванной P. falciparum. Они действуют относительно медленно, и поэтому их всегда следует комбинировать с более быстродействующими препаратами, такими как хинин. Они противопоказаны детям до 8 лет и беременным женщинам из-за неблагоприятного воздействия на кости и зубы.

Амебиаз – кишечная инфекция, вызываемая Entamoeba histolytica. Его часто называют амебной дизентерией. Заболевание передается фекально-оральным путем. Амебиаз характеризуется легкой или быстро развивающейся диареей. Возбудитель из просвета кишечника может проникнуть во внекишечную ткань, в частности, в печень, и вызвать развитие абсцесса печени. Для лечения амебиаза используют метронидазол, который эффективен при лечении инфекций, вызванных Giardia lamblia и Trichomonas vaginalis, а также анаэробными бактериями. Препарат становится активным в восстановленном состоянии. Восстановление метронидазола до гидроксиметронидазола происходит у анаэробных простейших и бактерий при восстановлении ферродоксина ферментом ферродоксиноксидоредуктазой (ФОР). Затем ферродоксин может передать один электрон метронидазолу с образованием гидроксиметронидазола. ФОР не встречается в клетках млекопитающих. Соответствующим ФОР ферментом в клетках млекопитающих является пируватдекарбоксилаза, которая не способна создавать достаточно высокий восстановительный потенциал для восстановления метронидазола. Поэтому превращение метронидазола в гидроксиметронидазол не происходит в клетках млекопитающих, и, следовательно, препарат не может вызвать токсическое действие. Побочные эффекты обычно легкие, включая желудочно-кишечный дискомфорт, непереносимость алкоголя, головную боль и головокружение. Длительное применение метронидазола может привести к нейротоксическим последствиям, таким как периферическая нейропатия и судороги.

Трипаносомоз вызывается Trypanosoma, заражение ею провоцирует африканскую сонную болезнь и болезнь Шагаса.

Африканская сонная болезнь вызывается T. brucei gambiense и передается мухой цеце. Для этого состояния характерны вялость, продолжительный сон и даже возможна смерть.

Болезнь Шагаса вызывается T. cruzi и передается человеку через обыкновенную комнатную муху. Характеризуется тяжелой кардиомиопатией.

Меларсопрол применяют для лечения церебрального африканского трипаносомоза независимо от этиологического возбудителя. Меларсопрол – наиболее эффективное средство для эрадикации внутримозговых паразитов. При назначении меларсопрола необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск, поскольку распространены тяжелые и фатальные побочные эффекты, а применение меларсопрола для лечения сонной болезни оправдано только риском фатального исхода заболевания на поздней стадии. Основной побочный эффект – реактивная энцефалопатия наряду с изменением психического состояния, потерей сознания и судорогами. Другие побочные эффекты – периферическая полинейропатия, тремор, лихорадочные реакции и кожные осложнения, особенно если препарат вводился не строго внутривенно.

Эфлорнитин используется на поздней стадии трипаносомоза, вызванного T. brucei gambiense. Побочные эффекты менее серьезны, чем у меларсопрола. Наиболее распространенные побочные эффекты – обратимая лейкопения и анемия, возникающие в результате угнетения функции костного мозга и водянистой диареи. Судороги наблюдаются редко и как единичное явление.

Пентамидин применяют при лечении ранних стадий африканской сонной болезни и лейшманиоза, а также для лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Активность в отношении внутримозговых трипаносом низкая. Наиболее важный побочный эффект пентамидина – острая анафилактоидная реакция, сопровождаемая снижением артериального давления, головокружением, потерей сознания, одышкой, тахикардией и рвотой.