Противогрибковые средства

Заболеваемость и смертность, вызванные грибковыми инфекциями, превратились из редкой диковинки в серьезную глобальную проблему здравоохранения. Подавляющее большинство грибов, способных вызывать опасные для жизни инфекции, поражают людей с ослабленным иммунитетом. В последние десятилетия произошел резкий рост грибковых инфекций из-за значительного развития таких медицинских технологий, как химиотерапия при раке и иммуносупрессия при трансплантации органов, а также из-за распространенности ВИЧ-инфекции. Например, грибковые возбудители Candida albicans, Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus в совокупности способствуют более чем 1 миллиону человеческих смертей ежегодно.

Грибы являются эукариотами, как и их хозяева-люди, что ограничивает количество молекулярных мишеней, которые можно избирательно использовать для разработки лекарств без риска перекрестной токсичности. В основном это воздействие на эргостерол, незаменимый компонент клеточной мембраны грибов, выполняющий функции холестерина в мембранах человека. Современный арсенал противогрибковых средств, одобренных для лечения инвазивных инфекций, состоит преимущественно из трех классов противогрибковых средств, направленных против ограниченного числа клеточных процессов (антибиотики, эхинокандины и азолы).

Классификация противогрибковых средств основана на способах получения и химической структуре препаратов.

• Антибиотики:

• полиеновые антибиотики – амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;

• гризеофульвин.

• Эхинокандины – каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.

• Азолы:

• производные имидазола – кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол;

• производные триазола – флуконазол, итраконазол, вориконазол. Производные N-метилнафталина – тербинафин, нафтифин;

• производные ундециленовой кислоты – ундецин, цинкундан, микосептин;

• бис-четвертичные аммониевые соли – деквалиния хлорид;

• калия йодид.

Рис. 26. Механизмы действия противогрибковых средств

Полиеновые антибиотики – это амфифильные соединения, состоящие из гидрофобной полиеновой углеводородной цепи и гидрофильной полигидроксильной цепи. Считалось, что эти препараты осуществляют противогрибковое действие путем внедрения в эргостеролсодержащие мембраны, образуя трансмембранные каналы, которые вызывают утечку клеточных компонентов и в конечном итоге – клеточную смерть. Однако в недавних биофизических исследованиях установлено, что полиены действуют, скорее, как «эргостериновая губка», образуя крупные внемембранозные агрегаты, которые экстрагируют незаменимый мембранный липидный эргостерол из плазматической мембраны.

Амфотерицин В – антибиотик, продуцируемый Streptomyces nodosus. Обладает аффинитетом к эргостеролу мембран грибов в 500 раз выше, чем к холестерину клеточных мембран макроорганизма. Дополнительно к механизму взаимодействия с эргосторолом в процессе окисления амфотерицина В генерируются токсичные свободные радикалы, дестабилизирующие мембраны грибковых клеток. Препарат обладает широким спектром противогрибковой активности. В зависимости от концентрации препарата в биологических жидкостях и чувствительности грибков оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Препарат применяют внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов – системном кандидамикозе, кокцидиоидомикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе. Лейшмании и амебы чувствительны к препарату, поэтому амфотерицин В может быть использован как средство второго ряда при висцеральном лейшманиозе и при амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowleri. Наружно в виде мази 1–2 раза в сутки препарат применяют при поверхностном кандидамикозе кожи и слизистых оболочек. Амфотерицин В не всасывается из ЖКТ, поэтому его применяют внутрь при кандидозе кишечника.

Дифференциальное сродство связывания амфотерицина B с эргостеролом по сравнению с холестерином, мембранным стеролом человека, объясняет его селективность; однако амфотерицин B все-таки влияет на клетки млекопитающих, а нефротоксичность является распространенным побочным эффектом клинического применения, который можно несколько смягчить, используя амфотерицин В в липосомальной лекарственной форме. К другим побочным эффектам относят полинейропатию, тремор, судороги, тромбоцитопению. Амфотерицин В используют для лечения наиболее серьезных грибковых инфекций во многом благодаря его широкому спектру действия.

Нистатин и леворин применяют местно, они наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препараты применяют внутрь, так как они не всасываются из ЖКТ.

Натамицин – это полиеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces natalensis. Обладает широким спектром активности и фунгицидным характером действия. При местном применении эффективен преимущественно в отношении грибов рода Candida, дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), трихомонад. При приеме внутрь практически не всасывается из ЖКТ. Его применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника, трихомонадного вульвовагинита, в качестве дополнительного средства при лечении дерматомикозов гризеофульвином.

Гризеофульвин – антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum. По химическому строению он отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибы-дерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Гризеофульвин угнетает митоз в клетках грибков. В микротрубочках грибов препарат взаимодействует с тубулином и белком, связанным с микротрубочками, и нарушает формирование веретена деления. Гризеофульвин накапливается в кератинсодержащих клетках кожи, волос и ногтей, прочно связывается с вновь образованным кератином, предотвращая поражение грибком новых формирующихся клеток. Постепенно происходит слущивание инфицированных клеток и их полная замена. Лечебный эффект развивается медленно. Принимают внутрь при поражениях кожи, волос и ногтей.

Азольные противогрибковые средства включают соединения как с имидазольными, так и с триазольными фрагментами. Они являются наиболее широко используемым классом противогрибковых средств в клинической практике из-за их впечатляющего профиля безопасности и доступности как для перорального, так и для внутривенного введения. Так, вориконазол является препаратом выбора при аспергиллезе, поскольку он превосходит амфотерицин B в прямом клиническом исследовании. Азолы состоят из пятичленного азотсодержащего гетероциклического фрагмента, который связывается с атомом железа в гемовой группе, расположенной в активном центре мишени – ланостерин-14-α-демети-лазы. Связывание азола блокирует деметилирование ланостерола, что приводит к истощению запасов эргостерола и накоплению токсичных промежуточных продуктов стерина, что в конечном итоге препятствует клеточному росту. Большинство противогрибковых имидазолов (кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол) выпускаются для местного применения из-за проблем с токсичностью или биодоступностью, которые ограничивают их потенциал в качестве системных агентов. Препаратами, разрешенными для лечения инвазивных грибковых заболеваний, являются триазолы, в том числе флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол и изавуконазол. Они эффективны при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, аспергиллезе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, а также при дерматомикозах.

Для клинического применения доступны три эхинокандина: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Эти соединения представляют собой циклические гексапептиды, которые действуют как неконкурентные ингибиторы (1,3)-β-d-глюкансинтазы – фермента, участвующего в синтезе клеточной стенки. (1,3)-β-d-глюкан является незаменимым полисахаридом клеточной стенки, обеспечивающим ее структурную целостность. Ингибирование его синтеза приводит к разрушению клеточной стенки. Профиль безопасности этих соединений оптимален и, вероятно, объясняется специфичной для грибов мишенью, которая отсутствует у человека. Несмотря на свою мощную активность в отношении Candida и Aspergillus, эти соединения неэффективны в борьбе с инфекциями Cryptococcus. Эхинокандины стали важным вариантом лечения кандидоза, особенно в контексте растущей распространенности резистентности к азолам. Эхинокандины обычно хорошо переносятся; профиль побочных эффектов сопоставим с таковым флуконазола. Вследствие наличия в структуре пептидной цепочки эхинокандины вызывают симптомы, связанные с высвобождением гистамина: сыпь, зуд, бронхоспазм.

Ингибиторы скваленэпоксидазы предотвращают образование ланостерола – предшественника эргостерола. Эти препараты также способствуют накоплению токсичных метаболитов сквалена в грибковых клетках, что приводит к фунгицидному действию.

Тербинафин – противогрибковое средство для лечения дерматомикозов. Препарат применяют внутрь (в виде таблеток) и местно (в виде крема). Внутрь препарат используют для лечения онихомикозов, микозов волосистой части головы и кожи, а также при отрубевидном лишае. Тербинафин не рекомендуется пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, а также беременным.

При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммониевое соединение – деквалиния хлорид, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действия.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют препараты ундециленовой кислоты и ее солей (мази цинкундан, ундецин, микосептин), а также калия йодид.