Половые гормоны
Основные половые стероидные гормоны включают эстрогены: эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3); гестагены, включая прогестерон; андрогены, наиболее важным среди них является тестостерон, который отвечает за регуляцию репродуктивных органов мужчин, а также за формирование вторичных половых признаков, включая рост костной массы и волос на теле. Тестостерон в основном вырабатывается надпочечниками и мужскими половыми железами из холестерина, и уровень его продукции существенно меняется с возрастом. Выброс половых гормонов регулируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой. ГнРГ вызывает секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гипофизе, которые стимулируют высвобождение половых гормонов из репродуктивных органов.
Рис. 21. Половые гормоны
Таблица 22. Рецепторы половых гормонов
* селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
Эстрогены
Эстрогены модулируют развитие вторичных женских признаков, опосредуют репродукцию, менструальный цикл, сексуальное поведение и эмоциональный фон. Основными эстрогенами, вырабатываемыми организмом, являются эстрадиол, эстрон и эстриол. Яичник является основным источником эстрадиола. Его синтез в теке яичника начинается с ацетил-КоА и холестерина, из которых в несколько этапов образуется андроген андростендион. Он проникает через базальную мембрану в гранулезные клетки, где фермент CYP19 катализирует синтез Е2. Кроме того, Е2 также может быть синтезирован из тестостерона. Е2, являясь липофильной молекулой, проходит через клеточную мембрану путем пассивной диффузии и в цитоплазме связывается с внутриклеточными рецепторами эстрогенов. Биологически активный комплекс лиганд-рецептор индуцирует сложную последовательность событий: конформационных изменений рецептора с последующей димеризацией рецептора и прямой транслокации активированного комплекса лиганд-рецептор в ядро. Димеризованный рецепторный комплекс взаимодействует с несколькими коактиваторами ядерных рецепторов. Затем весь комплекс связывается со специфической последовательностью ДНК, эстроген-чувствительным элементом, чтобы стимулировать транскрипцию, что в конечном итоге приводит к синтезу новых белков. Эстрон и эстриол являются метаболитами эстрадиола и образуются в печени.
Эстрогены наиболее часто используют в составе оральных контрацептивов, в сочетании с прогестинами – для блокирования овуляции и предотвращения беременности. Кроме того, у женщин в постменопаузном периоде эстрогены могут применяться для уменьшения симптомов менопаузы и остеопороза. Заместительная гормональная терапия может замедлить потерю костной массы, но не способна обратить вспять существующий дефицит. Однако есть убедительные доказательства того, что риски заместительной терапии эстрогенами (такие как повышенный риск инсульта и рака молочной железы) могут перевешивать преимущества.
Наиболее распространенными побочными эффектами эстрогенов являются тошнота и рвота. Эстрогены также могут вызывать болезненность груди, гиперплазию эндометрия, гиперпигментацию, отек (задержку натрия и воды) и увеличение веса.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) представляют собой группу нестероидных соединений, обладающих тканеселективными механизмами действия. Они действуют как частичные агонисты эстрогеновых рецепторов в одних тканях (например, в костной ткани) и антагонисты – в других (например, в клетках молочной железы).
Тамоксифен – конкурентный антагонист эстрогеновых рецепторов молочной железы, за счет этого подавляет рост опухолевых клеток эстрогензависимых опухолей. Является агонистом эстрогеновых рецепторов в костной ткани, где вызывает угнетение активности остеокластов. В эндометрии и миометрии тамоксифен оказывает агонистическое действие и вызывает пролиферацию тканей. Применяется для лечения и профилактики рака молочной железы у женщин в менопаузе, рака простаты у мужчин, менопаузальной вагинальной атрофии.
Побочные эффекты: приливы, риск развития рака эндометрия, риск тромбоэмболических осложнений.
Ралоксифен, в отличие от тамоксифена, является антагонистом эстрогеновых рецептров молочной железы и эндометрия. Применяется для профилактики рака молочной железы и профилактики остеопороза у пожилых пациентов.
Фитоэстрогены – это эстрогеноподобные вещества растительного происхождения. Механизм их действия сравним с СМЭР, поскольку они обладают свойствами тканеспецифического антагониста и агониста. Их эффект может зависеть от концентрации E2. Генистеин и даидзеин – два основных соединения, выделенные из соевых бобов, и принадлежат к группе изофлавоноидов.
Гестагены продуцируются у небеременных женщин гранулезными клетками желтого тела, а при беременности – в первом триместре в яичниках, а позже – плацентой. Основным прогестином в организме является прогестерон, который воздействует на внутриклеточные прогестероновые рецепторы. После овуляции лопнувший фолликул превращается в желтое тело, вырабатывающее прогестерон.
Прогестерон вызывает изменения во внутренних репродуктивных органах, необходимые для правильной имплантации зиготы, и ингибирует секрецию ФСГ и ЛГ, предотвращая развитие других фолликулов. Низкий уровень прогестерона связан с бесплодием, преждевременными родами и самопроизвольным абортом.
Синтетические производные прогестерона (прогестины) показаны при следующих состояниях:
• гормональная контрацепция;
• лечение аномальных маточных кровотечений;
• лечение эндометриоза;
• лечение рака эндометрия;
• заместительная гормональная терапия (предотвращение пролиферации эндометрия, вызванной эстрогенами).
Антагонист гестагенов мефипрестон используется для прерывания маточной беременности (до 42 дней аменореи), экстренной посткоитальной контрацепции.
Андрогены – семейство стероидных мужских половых гормонов, синтезируемых в клетках Лейдига семенников у мужчин и яичниками у женщин, а также корой надпочечников. Андрогены, к которым относят тестостерон, дигидротестостерон и андростендион, вызывают так называемый андрогенез – развитие вторичных мужских половых признаков у обоих полов.
Основным андрогеном у мужчин считается тестостерон. Дигидротестостерон является более активным андрогеном и образуется из тестостерона под воздействием фермента 5-a-редуктазы. Он внутриутробно вызывает дифференцировку полового члена, мошонки и предстательной железы, а в зрелом возрасте способствует гиперплазии предстательной железы.
У женщин андрогены также есть, но в более низких концентрациях и влияют на либидо и сексуальное возбуждение. Андростендион является предшественником эстрогенов как у мужчин, так и у женщин.
Тестостерон способствует формированию половых органов и развитию вторичных половых признаков у мужчин. При гипогонадизме различной этиологии экзогенный тестостерон восполняет дефицит эндогенного гормона. Оказывает также анаболическое действие: стимулирует синтез белка в организме, ускоряет кальцификацию костей. Вызывает задержку в организме азота, калия, кальция, серы, фосфатов, а также натрия, хлора, воды. Стимулирует эритропоэз. У женщин тестостерон вызывает угнетение гонадотропной функции.
Показания к применению:
• у мужчин – заместительная терапия при первичном и вторичном гипогонадизме (задержка полового созревания, гипопитуитаризм, посткастрационный синдром, евнухоидизм, олигоспермия);
• у женщин – прогрессирующий неоперабельный рак молочной железы.
Финастерид – ингибитор 5-альфа-редуктазы – фермента, который превращает тестостерон в более активный дигидротестостерон. Снижает содержание дигидротестостерона в крови и ткани предстательной железы. Угнетает стимулирующее действие дигидротестостерона на развитие аденомы предстательной железы.
Финастерид способствует уменьшению размеров гипертрофированной предстательной железы, улучшает ток мочи и уменьшает симптомы, связанные с доброкачественной гипертрофией простаты.
