Гормональные средства стероидной структуры
К стероидным гормонам относят гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды), а также женские и мужские половые гормоны. Все эти гормоны – физиологически активные вещества, производные циклопентанпергидрофенантрена. Предшественник всех стероидных гормонов в организме человека – прегненолон – синтезируется из холестерина. Стероидные гормоны взаимодействуют с соответствующими внутриклеточными рецепторами.
В коре надпочечников глюкокортикоиды синтезируются сетчатой и пучковой зонами, а минералокортикоиды (альдостерон и дезоксикортикостерон) – клубочковой зоной.
Кортизол, основной глюкокортикоид человека, синтезируется в пучковой зоне коры надпочечников из прегненолона. Прегненолон превращается в 17-альфа-гидроксипрогестерон, гидроксилируется CYP21A2 с образованием 11-дезоксикортизола, который, в свою очередь, превращается в кортизол с помощью CYP11B1. Превращение активного стероидного гормона кортизола в неактивный кортизон происходит во многих тканях, особенно в печени.
Минералокортикоиды (альдостерон) играют важную роль в регулировании концентрации солей, особенно натрия и калия, во внеклеточной жидкости. Недостаточность этих гормонов быстро приводит к опасным для жизни нарушениям баланса электролитов и жидкости. Основной мишенью альдостерона являются дистальные канальцы почек, где он стимулирует обмен ионов натрия и калия.
Выделяют три основных физиологических эффекта альдостерона.
• Увеличение резорбции натрия: потеря натрия с мочой снижается под влиянием альдостерона.
• Увеличение резорбции воды с последующим увеличением объема внеклеточной жидкости. Это осмотический эффект, непосредственно связанный с усилением резорбции натрия.
• Увеличение почечной экскреции калия.
Альдостерон стимулирует реабсорбцию ионов натрия в дистальных канальцах нефрона через специфические натриевые каналы и вызывает сопутствующую экскрецию ионов калия, магния и протонов с мочой. Он действует на эпителий почечных канальцев путем связывания с внутриклеточными рецепторами, называемыми минералокортикоидными рецепторами, которые подобны, но не идентичны глюкокортикоидным рецепторам. Комплекс рецептора и связанного гормона влияет на генетический (ядерный) аппарат клеток-мишеней и стимулирует синтез эпителиальных натриевых каналов. Он также оказывает действие на потовые, слюнные железы и толстую кишку, вызывая эффекты, идентичные наблюдаемым в дистальных канальцах почек. Основным эффектом является сохранение натрия в организме за счет стимуляции его резорбции или, в случае толстой кишки, абсорбции из просвета кишечника. Сохранение воды следует за сохранением ионов натрия.
При недостаточности минералокортикоидов используют флудрокортизон – сильнодействующий стероид, обладающий минералокортикоидными и глюкокортикоидными свойствами. Относится к наиболее часто применяемым средствам при минералокортикоидной недостаточности. Препарат используют (совместно с гидрокортизоном) как сохраняющее в организме ионы натрия ЛС при хронической надпочечниковой недостаточности.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды (ГК) являются стероидными гормонами, необходимыми для повседневного функционирования организма. Они участвуют в метаболизме, поддержании водно-электролитного баланса, иммунном ответе, сердечно-сосудистой функции, когнитивных функциях, размножении и развитии. ГК оказывают ингибирующее действие на широкий спектр воспалительных и иммунных реакций. Благодаря этому действию глюкокортикоиды чрезвычайно эффективны при лечении многих острых и хронических проявлений воспалительных, аутоиммунных заболеваний и аллергических реакций.
Классификация глюкокортикоидов
• Аналоги естественных гормонов – гидрокортизон.
• Синтетические производные гидрокортизона – преднизолон (преднизолона ацетат, преднизолона гемисукцинат), флуоцинолона ацетонид, преднизон, метилпреднизолон.
• Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов – дексаметазон, триамцинолон.
• Глюкокортикоиды для местного применения – бетаметазон, клобетазол, метилпреднизолона ацепонат, мометазон, флуокортолон, флуметазон.
• Глюкокортикоиды для ингаляционного применения – беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон.
Таблица 20. Сравнительная активность глюкокортикоидов и минералокортикоидов
Природные и синтетические глюкокортикоиды используются как при эндокринных, так и при неэндокринных заболеваниях.
В эндокринологической практике глюкокортикоиды назначают для установления диагноза и причины синдрома Кушинга и для лечения надпочечниковой недостаточности в качестве заместительной терапии.
ГК используют для лечения пациентов с воспалительными, аллергическими и иммунологическими заболеваниями. При хроническом течении эта терапия в супрафизиологических дозах имеет множество побочных эффектов, начиная от подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и синдрома Кушинга до инфекций и изменений психического статуса.
Кортизол (как и другие ГК) благодаря высокой липофильности легко проникает в клетку и связывается с глюкокортикоидным рецептором в цитоплазме, а затем комплекс гормон – рецептор перемещается в ядро, где он взаимодействует с ответным элементом ДНК и модулирует транскрипцию большого набора генов, что приводит к изменениям фенотипа клетки. Согласно анализу геномики, 29 % генов человека имеют элемент ответа на глюкокортикоиды, это объясняет огромное количество эффектов, которые глюкокортикоиды производят в организме.
Влияние на метаболизм
Название глюкокортикоидов происходит от ранних наблюдений, свидетельствующих о том, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы. Кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат для повышения и поддержания уровня глюкозы в крови:
• стимуляции глюконеогенеза, особенно в печени;
• усиления экспрессии ферментов, участвующих в глюконеогенезе, вероятно, что является наиболее известной метаболической функцией глюкокортикоидов;
• мобилизации аминокислот из внепеченочных тканей: они служат субстратами для глюконеогенеза;
• ингибирования поглощения глюкозы мышечной и жировой тканью;
• стимуляции расщепления жира в жировой ткани: жирные кислоты, высвобождаемые в результате липолиза, используются для производства энергии в таких тканях, как мышцы, а высвобождаемый глицерин обеспечивает еще один субстрат для глюконеогенеза.
Влияние на воспаление и иммунную функцию
Глюкокортикоиды обладают сильными противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Как следствие, глюкокортикоиды широко используются для лечения воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания. ГК нацелены на широкий спектр клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Ниже представлены эффекты глюкокортикоидов, обеспечивающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие:
• ингибирование адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и демаргинация нейтрофилов из маргинального пула кровеносных сосудов, вызывающая нейтрофильный лейкоцитоз;
• снижение количества лимфоцитов, макрофагов, моноцитов, эозинофилов и базофилов (снижение миелопоэза и выхода из костного мозга, усиление апоптоза);
• снижение пролиферации фибробластов;
• снижение экспрессии рецепторов MHC–Class II и fc на макрофагах и моноцитах;
• снижение фагоцитоза и презентации антигена макрофагами;
• снижение продукции цитокинов макрофагами и лимфоцитами;
• снижение пролиферации фибробластов;
• снижение образования производных арахидоновой кислоты за счет стимуляции синтеза липокортина-А, который ингибирует фосфолипазу А2;
• ингибирование металлопротеиназ коллагеназы и стромелизина, которые в противном случае ответственны за деградацию хряща.
Таблица 21. Побочные действия глюкокортикоидов
Преднизолон – синтетический глюкокортикостероидный препарат, дегидрированный аналог гидрокортизона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, противошоковое действие, повышает чувствительность бета-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам.
Взаимодействует с цитоплазматическими рецепторами глюкокортикостероидов с образованием комплекса, модулирующего синтез белков – регуляторов углеводного, белкового и жирового обмена, а также интерлейкинов, регулирующих воспалительную реакцию и иммунитет.
Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами и тучными клетками медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных). Действует на все этапы воспалительного процесса: ингибирует синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты (липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др.); синтез «провоспалительных цитокинов» (интерлейкин 1, фактор некроза опухоли альфа и др.); повышает устойчивость клеточных мембран к действию различных повреждающих факторов.
Иммунодепрессивное действие обусловлено вызываемой инволюцией лимфоидной ткани, угнетением пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов), подавлением миграции В-лимфоцитов и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина 1 и интерлейкина 2; гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов и снижением образования антител.
Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.
При обструктивных заболеваниях дыхательных путей действие обусловлено главным образом торможением воспалительных процессов, предупреждением или уменьшением выраженности отека слизистых оболочек бронхов, снижением эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов и отложением в слизистой бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможением эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет уменьшения ее продукции.
Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.
Влияние на белковый обмен: уменьшает количество глобулинов в плазме крови, повышает синтез альбуминов в печени и почках (с повышением коэффициента альбумин/глобулин), снижает синтез и усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.
Влияние на липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (мобилизация из подкожной клетчатки конечностей и накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.
Влияние на углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); повышает активность глюкозо-6-фосфотазы (повышение поступления глюкозы из печени в кровь); увеличивает активность фосфоенолпируват-карбоксилазы и синтез аминотрансфераз (активация глюконеогенеза); способствует развитию гипергликемии.
Влияние на водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, вызывает «вымывание» кальция из костей и повышение его почечной экскреции, снижает минерализацию костной ткани.
Показания к применению
• Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность
• Острая надпочечниковая недостаточность
• Аллергические реакции (острые и тяжелые формы), анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь
• Системные заболевания соединительной ткани: ревматоидный артрит, системная красная волчанка
• Шок (ожоговый, травматический, операционный, токсический, анафилактический, гемотрансфузионный) – при неэффективности сосудосуживающих средств, плазмозамещающих препаратов и другой симптоматической терапии
• Бронхиальная астма
• Необходимость уменьшения воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений (при отравлении прижигающими жидкостями)
Побочные эффекты
Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, «стероидный» сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко – Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: «стероидная» язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация стенки ЖКТ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, тромбозы.
Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, судороги.
Нарушения со стороны обмена веществ: повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение. Обусловленные минералокортикоидной активностью: задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко – патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, «стероидная» миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, «стероидные» угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.
ГК для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и др.) высокоэффективны при бронхиальной астме и заболеваниях кожи. Однако большое количество возникающих при этом побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для местного введения: ингаляционного в форме аэрозолей или местного в мазях. К препаратам группы для местного применения относят беклометазон, флутиказон, флунизолид и будесонид. Эти препараты мало всасываются в системный кровоток и имеют высокие показатели пресистемной элиминации, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорбтивным действием.
Беклометазон выпускают в ингаляторах различных модификаций, содержащих дозированный аэрозоль и порошок для ингаляций. Применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма, он эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5–7-е сутки от начала использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяют 2–4 раза в сутки. Поддерживающая доза – 100–200 мкг. Побочные действия – дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко – парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона можно применять для лечения аллергического ринита.
Мометазон – синтетический ГК, обладающий противовоспалительным, противозудным и антиэкссудативным действием. ГК индуцируют выделение липокортинов, ингибирующих фосфолипазу А2, которые контролируют биосинтез таких медиаторов воспаления, как простагландины и лейкотриены, путем торможения высвобождения их общего предшественника – арахидоновой кислоты. Применяется для лечения дерматозов в форме мази и крема. Абсорбция крема «Мометазон» незначительна. Через 8 часов после нанесения на неповрежденную кожу в системном кровотоке обнаруживается лишь около 0,4 % препарата.
Побочные эффекты: раздражение и сухость кожи, ощущение жжения, зуд, фолликулит, гипертрихоз, угревая сыпь, гипопигментация, присоединение вторичной инфекции, признаки атрофии кожи, стрии, потница.
