Лекарственные средства, применяемые для лечения сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) – метаболическое заболевание, характеризующееся неадекватно повышенным уровнем глюкозы в крови. Основными подтипами являются сахарный диабет 1-го типа (СД1) и сахарный диабет 2-го типа (СД2). СД1 развивается уже в детском возрасте, в то время как считается, что СД2 возникает у людей среднего и пожилого возраста с длительной гипергликемией из-за неправильного образа жизни и неправильного питания. Патогенез СД1 и СД2 резко различается, поэтому каждый тип имеет различную этиологию, проявления и методы лечения.

СД1 характеризуется разрушением бета-клеток поджелудочной железы, как правило, в результате аутоиммунного процесса. Результат – полное разрушение бета-клеток и, как следствие, отсутствие или крайне низкий уровень собственного инсулина.

СД2 возникает в результате дисбаланса между уровнями инсулина и чувствительностью тканей к инсулину, что вызывает функциональный дефицит инсулина. Инсулинорезистентность имеет многофакторную основу, но обычно развивается из-за ожирения и старения.

Поскольку СД1 в первую очередь вызван дефицитом инсулина, введение инсулина посредством ежедневных инъекций или инсулиновой помпы является основой лечения.

Человеческий инсулин, также известный как обычный инсулин, – это форма инсулина короткого действия, используемая для лечения гипергликемии, вызванной диабетом 1-го и 2-го типа. Человеческий инсулин представляет собой пептидный гормон из 51 остатка, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК путем вставки гена человеческого инсулина в геном бактерии Escherichia coli или Saccharomyces cerevisiae. Такая структура идентична нативному человеческому инсулину с двумя цепями аминокислот, ковалентно связанными дисульфидными связями. Инсулин способствует поглощению глюкозы и аминокислот мышечной и жировой тканями, а также другими тканями, кроме головного мозга и печени. Он также играет анаболическую роль в стимуляции синтеза гликогена, жирных кислот и белка. Инсулин ингибирует глюконеогенез в печени. В клетках инсулин связывается с инсулиновым рецептором (ИР), гетеротетрамерным белком, состоящим из двух внеклеточных альфа-единиц и двух трансмембранных бета-единиц, каждая из которых содержит домен тирозинкиназы. Связывание инсулина с альфа-субъединицей ИР стимулирует тирозинкиназную активность, присущую бета-субъединице рецептора. Связанный рецептор способен аутофосфорилировать и фосфорилировать многочисленные внутриклеточные субстраты, такие как белки субстратов инсулиновых рецепторов (IRS), Cbl, APS, Shc и Gab 1. Эти активированные белки, в свою очередь, приводят к активации нижестоящих сигнальных молекул, включая киназу PI3 и Akt. Akt увеличивает количество переносчиков глюкозы 4 (GLUT4) за счет их перемещения из цитоплазмы на поверхность клетки, а также протеинкиназы C (PKC), которая играет важнейшую роль в метаболизме и катаболизме глюкозы.

Таким образом, инсулин стимулирует перенос GLUT4 из внутриклеточных везикул-хранилищ на плазматическую мембрану. Инсулиновая стимуляция ускоряет скорость движения везикул, содержащих GLUT4, к клеточной мембране. Когда больше GLUT4 находится на плазматической мембране, больше глюкозы поступает в клетки без какого-либо изменения специфической активности GLUT4. Во время стимуляции инсулином GLUT4 не сохраняется статически в плазматической мембране, а постоянно рециркулирует. После удаления инсулина количество GLUT4 на плазматической мембране падает и скорость движения возвращается к базальному уровню.

Инсулин вызывает следующие эффекты в клетках

• Клетки печени: способствует гликогенезу, ингибирует глюконеогенез.

• Адипоциты: способствует липогенезу, ингибирует липолиз.

• Мышечные клетки: способствует гликогенезу и синтезу белка.

• Ингибирует катаболизм белков.

• Бета-клетки поджелудочной железы ингибируют высвобождение глюкагона.

Введение инсулина может осуществляться подкожно, внутривенно и внутримышечно. Путь введения обычно зависит от состояния пациента и условий.

Подкожный путь введения наиболее распространен и предпочтителен для большинства пациентов из-за простоты и удобства введения. Пациенты используют подкожный путь в виде инсулиновых шприцев, ручек и помп. Внутривенное введение инсулина используется в условиях стационара у пациентов с диабетическим кетоацидозом. Внутримышечно инсулин вводят редко, при этом используют концентрированный обычный инсулин. В 2014 году была одобрена ингаляционная форма инсулина.

Человеческий инсулин начинает проявлять свое действие в течение 30 мин. после подкожного введения, а пиковые уровни достигаются через 3–4 ч. после введения. Из-за относительно быстрого начала действия человеческий инсулин считается болюсным инсулином, поскольку он обеспечивает высокие уровни инсулина за короткий период времени, имитируя высвобождение эндогенного инсулина из поджелудочной железы после еды. Болюсный инсулин часто комбинируют с базальным инсулином длительного действия один раз в день, таким как инсулин детемир, инсулин деглудек и инсулин гларгин для обеспечения низких концентраций фонового инсулина, которые могут поддерживать стабильный уровень сахара в крови между приемами пищи или в течение ночи. Совместное использование базального и болюсного инсулина предназначено для имитации выработки эндогенного инсулина поджелудочной железой с целью избежать любых периодов гипогликемии.

В зависимости от продолжительности действия инсулины делятся на короткодействующие, среднедействующие и пролонгированные.

Инсулины ультракороткого действия – лизпро, глулизин и аспарт – начинают действие через 5–15 мин. и достигают пика через 30 мин. Продолжительность действия от 3 до 5 ч. Как правило, они вводятся перед едой и всегда используются вместе с инсулинами короткого или длительного действия для контроля уровня сахара в течение дня. По сути, они являются аналогами человеческого инсулина, в котором произведена замена отдельных аминокислот (указано в наименовании). Это сделано с целью укорочения латентного периода действия. Для человеческого инсулина латентный период составляет 30 мин.; это объясняется тем, что молекулы химически немодифицированного инсулина в растворе и в местах инъекций объединяются и образуют димеры и гексамеры, что замедляет всасывание ЛВ в системный кровоток и удлиняет латентный период, в то время как аналоги человеческого инсулина подобные комплексы не образуют.

Инсулин короткого действия – человеческий инсулин или обычный инсулин – начинает действовать через 30–40 мин. и достигает пика через 90–120 мин. Продолжительность действия от 6 до 8 ч. Пациенты принимают эти средства перед едой, а прием пищи необходим в течение 30 мин. после их введения во избежание гипогликемии.

Инсулины промежуточного действия – инсулин-изофан, нейтральный протамин Хагедорна – начинают действовать через 1–4 ч. и достигают пика через 4–8 ч. Дозировка – обычно два раза в день – помогает поддерживать уровень сахара в крови в течение суток. Инсулины промежуточного действия обладают меньшей растворимостью, поэтому медленнее всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Пролонгирование действия препаратов этой группы достигается при синтезе методом преципитации инсулина с белком протамина сульфатом (иногда в присутствии ионов Zn²⁺ для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате получают либо аморфный, либо кристаллический препарат. Образовавшаяся суспензия позволяет замедлить всасывание инсулина, создавая таким образом пролонгацию эффекта.

Инсулины длительного действия – гларгин и детемир – начинают действовать через 1–2 ч. Они обеспечивают эффект плато в течение 12–24 ч. Дозирование – обычно в вечернее время после еды. Их большая продолжительность действия помогает снизить частоту приема в течение дня. Инсулин гларгин плохо растворяется в нейтральной среде. Добавление двух молекул аргинина к карбоксильному концу B-цепи и замена глицина на аспарагин в 21-м положении привели к созданию аналога, хорошо растворимого в кислой среде, но преципитирующегося в нейтральной среде тканей подкожной клетчатки. В инсулине детемир к молекуле обычного человеческого инсулина добавлен остаток жирной кислоты, что усиливает связь с альбумином и пролонгирует действие препарата (пик практически отсутствует, так называемый плоский профиль).

При СД2 диета и физические упражнения могут быть адекватными методами лечения, особенно на начальном этапе. Другие методы лечения могут воздействовать на чувствительность к инсулину или повышать секрецию инсулина поджелудочной железой.

Классификация противодиабетических средств:

• бигуаниды (метформин);

• производные сульфонилмочевины

• I поколение – хлорпропамид, карбутамид, толазамид, толбутамид;

• II поколение – глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон;

• меглитиниды – натеглинид, репаглинид;

• ингибиторы альфа-глюкозидазы – акарбоза;

• тиазолидиндионы – пиоглитазон;

• агонисты глюкагоноподобного пептида-1 – эксенатид, лираглутид, семаглутид;

• ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-4) – ситаглиптин, вилдаглиптин;

• ингибиторы натрий-глюкозного транспортера-2 (SGLT-2) – канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин.

Метформин является первой линией назначаемых диабетических препаратов и работает путем снижения базального и постпрандиального уровня глюкозы в плазме. Введение инсулина также может быть необходимо для пациентов с СД2, особенно при неадекватном контроле уровня глюкозы на поздних стадиях заболевания. Метформин повышает активность печеночной аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, снижая печеночный глюконеогенез и липогенез и увеличивая опосредованное инсулином поглощение глюкозы мышцами.

Препараты сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы (KATФ-каналы) в бета-клетках поджелудочной железы; это приводит к деполяризации клеточной мембраны, открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов, вызывая приток кальция и стимуляцию секреции инсулина. Кроме того, производные сульфонилмочевины восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе, увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях, повышают чувствительность рецепторов к инсулину.

Хлорпропамид. Его гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч. и продолжается 24–36 ч. после однократного применения. Обладает «тетурамоподобным» эффектом (угнетает альдегид дегидрогеназу, за счет этого останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). Об этой особенности действия препарата следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения.

Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении – повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота.

Меглитиниды действуют подобно производным сульфонилмочевины, регулируя чувствительные к аденозинтрифосфату калиевые каналы в бета-клетках поджелудочной железы, вызывая увеличение секреции инсулина.

Натеглинид. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается менее чем через 1 ч. Выводится преимущественно с мочой (83 % принятой дозы) в течение 6 ч. после приема (t_1/2 – около 1,5 ч.). Натеглинид применяют внутрь непосредственно перед приемом пищи (промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин).

Побочные эффекты: гипогликемия (симптомы – тремор, потливость, тахикардия, головокружение, слабость, повышение аппетита), повышение активности печеночных ферментов в крови, диспепсия, боли в животе, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница).

Ингибиторы альфа-глюкозидазы конкурентно ингибируют ферменты альфа-глюкозидазы в клетках щеточной каймы кишечника, которые переваривают пищевой крахмал, ингибируя таким образом реабсорбцию полисахаридов и метаболизм сахарозы до глюкозы и фруктозы.

Акарбоза – обратимый ингибитор панкреатической α-амилазы и кишечной мембраносвязанной α-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисахаридов (угнетение α-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение α-глюкозидазы). Таким образом нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии акарбоза не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную (после приема пищи) гипергликемию. Применяют чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами.

Побочные эффекты: метеоризм (у 20–30 % пациентов), диарея (у 3 % пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что оставшиеся в тонкой кишке углеводы ферментируются микрофлорой с выделением газа.

Акарбоза не вызывает гипогликемии (низкого уровня сахара в крови). Однако низкий уровень сахара в крови может возникнуть приеме акарбозы с другими противодиабетитескими средствами. Симптомы низкого уровня сахара в крови необходимо лечить до того, как они приведут к потере сознания. Гипергликемия (высокий уровень сахара в крови) может возникнуть в случае нарушения графика приема сахароснижающих препаратов или нарушений диеты.

Тиазолидиндионы активируют гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ), – ядерный рецептор, который повышает чувствительность к инсулину и, как следствие, периферическое поглощение глюкозы, а также повышает уровень адипонектина – цитокина, секретируемого жировой тканью, который не только увеличивает количество инсулиночувствительных адипоцитов, но также стимулирует окисление жирных кислот.

Пиоглитазон при применении внутрь быстро всасывается, максимальную концентрацию в плазме регистрируют через 2 ч., высокая концентрация в плазме крови сохраняется около 24 ч. Применяют внутрь 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с производными сульфонилмочевины, бигуанидами, препаратами инсулина.

Побочные эффекты: гипогликемия, отеки, анемия, снижение концентраций билирубина и печеночных ферментов.

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), известные как инкретиномиметики или аналоги ГПП-1, представляют собой класс ЛС, используемых для лечения сахарного диабета 2-го типа и, в некоторых случаях, ожирения. Наиболее изучены инкретиновые гормоны глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), стимулирующие секрецию инсулина. При диабете 2-го типа стимулирующее действие снижается или даже отсутствует, однако введение агонистов ГПП-1 извне может возобновить выделение инсулина. Преимущества этой формы терапии для лечения диабета 2-го типа включают задержку опорожнения желудка и ингибирование выработки глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы при высоком уровне сахара в крови. Кроме того, агонисты рецептора ГПП-1 могут снижать апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, способствуя их пролиферации. Инкретины инактивируются в крови дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).

Лираглутид – рекомбинантный аналог ГПП-1, обладает сродством и способностью возбуждать соответствующие рецепторы. Применяется в режиме монотерапии и при комбинировании с другими гипогликемическими средствами для достижения адекватного гликемического контроля и в качестве дополнения к низкокалорийной диете и повышенной физической нагрузке для коррекции массы тела у взрослых. Устойчив к ферментативному разрушению, t_1/2 составляет 13 ч., поэтому вводится 1 раз в сутки.

Ингибиторы ДПП-4 ингибируют фермент дипептидилпептидазу 4 (ДПП-4), который разрушает в плазме крови глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1). Таким образом, они обеспечивают контроль уровня глюкозы посредством множества эффектов, таких как снижение высвобождения глюкагона и увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина, уменьшение опорожнения желудка и повышение чувства сытости.

Ситаглиптин при приеме внутрь в дозе 100 мг быстро всасывается, биодоступность составляет 87 %. Метаболизируется в печени, выводится через почки и кишечник, t_1/2 составляет 12,4 ч. Применяют при сахарном диабете 2-го типа как средство монотерапии или в комбинации с метформином внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Ингибиторы SGLT2 ингибируют натрий-глюкозный котранспортер 2 (SGLT-2) в проксимальных канальцах почечных клубочков, вызывая ингибирование 90 % реабсорбции глюкозы. Это приводит к глюкозурии у людей с диабетом, что, в свою очередь, снижает уровень глюкозы в плазме.

Канаглифлозин за счет блокады SGLT2 уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы со 180 до 70–90 мг/дл, повышая выведение глюкозы почками. Это приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови за счет инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 приводит также к осмотическому диурезу, вызывает снижение АД.

Побочные эффекты. Канаглифлозин, как и другие ингибиторы SGLT2, может вызывать повышение ЛПНП, увеличивать частоту инфекционных осложнений мочеполовой системы, снижать минерализацию костей, увеличивать частоту диабетической ампутации конечностей.