Противовоспалительные средства

– А что, пан Швейк, вы вполне здоровы?

– Совершенно здоров – так, пожалуй, сказать нельзя, ваша милость, у меня ревматизм, натираюсь оподельдоком.

Я. Гашек, «Похождения бравого солдата Швейка»

Воспаление – это реакция, вызванная повреждением тканей организма, представляет собой защитный механизм, который развился у высших организмов с целью локализовать и устранить действие повреждающего агента, а также удалить поврежденные ткани и начать процесс репарации. Воспаление включает высвобождение эйкозаноидов, липоксигеназ, лейкотриенов, множества цитокинов и хемокинов, а также очень сложное взаимодействие иммуноактивных клеток, включая эозинофилы, нейтрофилы, дендритные клетки, лимфоциты и их разновидности, а также макрофаги.

Факторы, которые могут стимулировать воспаление, включают микроорганизмы, физические агенты, химические вещества, неадекватные иммунологические реакции и гибель тканей. Инфекционные агенты, такие как вирусы и бактерии, являются наиболее распространенными индукторами воспаления. Вирусы вызывают воспаление, проникая в клетки организма и разрушая их; бактерии выделяют эндотоксины, которые могут инициировать воспаление. Физические травмы, ожоги, радиационные поражения и обморожения также могут повредить ткани.

Повреждающее воздействие влияет на клеточные мембраны, активируя лизосомальные ферменты лейкоцитов; затем арахидоновая кислота высвобождается из липидов мембран и служит субстратом для синтеза простагландинов.

Первые открытые простагландины были изолированы из семенной жидкости в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером и британским фармакологом М. В. Гольдблаттом и считались секретом простаты, что отражено в их названии.

Простагландины обнаруживаются в большинстве тканей и органов и синтезируются всеми, кроме лимфоцитов, ядросодержащими клетками из незаменимых жирных кислот: арахидоновой кислоты, гамма-линоленовой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты. У человека арахидоновая кислота мобилизуется из глицерофосфолипидов клеточных мембран с помощью фосфолипазы А2. Последующая биотрансформация арахидоновой кислоты катализируется простагландин G2/H2-синтазой, что приводит к последовательному образованию простагландина G2 (PGG2) и простагландина H2 (PGH2) с помощью циклооксигеназы (ЦОГ). Тканеспецифические простагландинсинтазы конвертируют PGH2 в другие простагландины и тромбоксан, имеющие разные функции в разных тканях. Например, PGD2 участвует в регуляции сна и аллергических реакциях; PGF2 контролирует сокращение матки и бронхоконстрикцию, а тромбоксан А2 (TXA2) стимулирует сужение кровеносных сосудов и индуцирует агрегацию тромбоцитов. Простациклин (PGI2) расширяет кровеносные сосуды, ингибирует агрегацию тромбоцитов и может защитить от повреждения слизистой оболочки желудка; простагландин Е2 (PGE2) участвует в возникновении боли, воспаления и лихорадки, а также предотвращает повреждение желудка, ингибирует агрегацию тромбоцитов и может защитить от повреждения слизистой оболочки желудка.

Существуют две различных изоформы ЦОГ, которые регулируются и действуют по-разному. ЦОГ-1 конститутивно присутствует в большинстве тканей человека, действуя как фермент, регулирующий нормальные физиологические процессы, такие как поддержание целостности слизистой оболочки желудка, функции почек и агрегацию тромбоцитов, тогда как ЦОГ-2 не обнаруживается в большинстве тканей при нормальных физиологических условиях и избирательно синтезируется после воздействия медиаторов воспаления или травмы, вызывая последующие воспалительные реакции и опосредование боли.

Оба изофермента ЦОГ представляют собой мембраносвязанные белки с трехмерной структурой длинного узкого канала, заканчивающегося активным центром, и интернализуют молекулы арахидоновой кислоты, высвобождающиеся при повреждении мембраны.

Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию лейкотриенов, которые оказывают мощное хемотаксическое действие на эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги, способствуют бронхоспазму и изменению сосудистой проницаемости. При воспалении воздействие на мембраны нейтрофилов приводит к образованию свободных радикалов.

Следствием воздействия медиаторов воспаления является возникновение пяти основных признаков воспаления – покраснения (лат. rubor), жара (calor), отека (tumor), боли (dolor) и нарушения функции (function laesa).

Лечение пациентов с воспалением преследует две основные цели: во-первых, облегчение симптомов и поддержание функции, которые обычно являются основными постоянными жалобами. Для достижения этой первой цели основной терапией являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Во-вторых, желательно замедление или остановка процессов, повреждающих ткани. Для достижения второй цели необходимы болезнь-модифицирующие препараты (БМП).

Классификация противовоспалительных средств

• Глюкокортикоиды.

• НПВС:

• неселективные ингибиторы ЦОГ необратимого действия – салицилаты (ацетилсалициловая кислота);

• неселективные ингибиторы ЦОГ обратимого действия – пиразолидины (фенилбутазон);

• производные уксусной кислоты – индометацин, диклофенак, кеторолак;

• пропионаты – ибупрофен, кетопрофен, напроксен;

• оксикамы – пироксикам, мелоксикам;

• фенаматы – мефенамовая кислота, мефенаминовая кислота;

• селективные ингибиторы ЦОГ-2 – коксибы (целекоксиб);

• преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 – сульфонанилиды (нимесулид).

• Болезнь-модифицирующие противоревматические средства:

• синтетические – хлорохин, гидроксихлорохин, метотрексат, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин;

• биологические:

• модулирующие Т-клетки – абатацепт;

• В-клеточные цитотоксические средства – ритуксимаб;

• антитела к рецептору IL-6 – тоцилизумаб;

• антагонисты рецептора ИЛ-1 – анакинра, канакинумаб;

• ингибиторы ФНО-α – этанерцепт, инфликсимаб.

Глюкокортикоиды (стероидные противовоспалительные средства) Противовоспалительное действие глюкокортикоидов в значительной степени обусловлено их влиянием на многие стадии и патогенетические механизмы воспаления – снижение проницаемости сосудов, экссудации, инфильтрации, активности фагоцитов. Основные механизмы действия глюкокортикоидов – угнетение активности фосфолипазы А2, что приводит к снижению продукции провоспалительных медиаторов – простагландинов и лейкотриенов. Наряду с этим для глюкокортикоидов характерны угнетение синтеза провоспалительных факторов (ИЛ-1, ФНО-α; ЦОГ-2) и стимуляция синтеза противовоспалительных факторов. В качестве противовоспалительных средств глюкокортикоиды применяют в основном для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нейродермит, экзема.