Диуретики

Баланс жидкости в организме относится к прецизионным процессам и обеспечивается работой ряда органов и систем и физиологических факторов, таких как регуляция жажды, гормональная регуляция (вазопрессин и натрийуретические пептиды), управление кровоснабжением кожи, гемодинамические изменения и почечный контроль экскреции соли и воды. Объем жидкости, находящейся в организме, контролируется, в первую очередь, почками. Это происходит благодаря способности почек контролировать реабсорбцию и выведение натрия и хлоридов, поскольку количества натрия, хлоридов и воды в организме тщательно сбалансированы. Таким образом, если из организма выводятся натрий и хлор, то выводится и вода. И наоборот, если натрий и хлорид задерживаются в организме, то же происходит и с водой. Почечная экскреция с мочой также обеспечивает выведение, помимо воды, продуктов метаболизма и избытка электролитов, поддерживая гомеостаз жидкости. Электролиты играют важнейшую роль в работе почек и формировании мочи, потому что баланс жидкости во многом определяется балансом электролитов.

Диуретики – это класс препаратов, которые увеличивают образование и объем мочи (диурез – это объем мочи, образуемый за определенный промежуток времени). Можно сказать, что диуретики по механизму действия – это блокаторы транспортных систем реабсорции натрия хлорида, находящихся в эпителиоцитах различных отделов почечных канальцев (за исключением осмотических диуретиков, которые сами повышают осмотическое давление и, как следствие, препятствуют реабсорбции воды).

Показаниями для назначения диуретиков являются отеки при заболеваниях почек, отек легких, цирроз печени, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, глаукома, отеки различной этиологии.

Классификация диуретиков

• Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) усиливают выведение ионов натрия, калия, бикарбоната и воды из почечных канальцев.

• Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота) являются наиболее эффективными диуретиками, они усиливают элиминацию натрия и хлоридов за счет блокады транспортной системы. Высокая эффективность петлевых диуретиков обусловлена локализацией их действия.

• Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные (индапамид, хлорталидон) ингибируют реабсорбцию натрия и хлоридов в дистальных извитых канальцах почек.

• Калийсберегающие диуретики:

• антагонисты альдостерона – спиронолактон, эплеренон;

• ЛС, влияющие на эпителий почечных канальцев (триамтерен) снижают реабсорбцию натрия в дистальных канальцах, уменьшая секрецию калия. Это связано с тем, что в дистальных канальцах калий выделяется с мочой на фоне реабсорбции натрия.

• Осмотические диуретики (маннитол) представляют собой низкомолекулярные вещества, которые фильтруются из крови и попадают в канальцы, где присутствуют в высоких концентрациях.

Ацетазоламид неконкурентно блокирует карбоангидразу в цитоплазме и в направленной в просвет стенке эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, что приводит к нарушению реабсорбции Na⁺, HCO³⁺ и воды. Хотя ацетазоламид воздействует на проксимальную часть почечных канальцев, где реабсорбируется большая часть ионов Na⁺, в дистальных отделах развиваются компенсаторные процессы для реабсорбции повышенного количества дистально доставленных ионов Na⁺. Эти процессы включают механизмы реабсорбции Na⁺ в петле Генле и дистальных извитых канальцах (DCT), чем объясняется невысокая диуретическая активность этой группы мочегонных. Блокада карбоангидразы вызывает потерю ионов HCO³⁺ с мочой, что приводит к метаболическому ацидозу.

Ацетазоламид уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, что связано с ингибированием карбоангидразы, содержащейся в ресничном теле (это приводит к снижению внутриглазного давления), а также уменьшает продукцию спинномозговой жидкости. Недостаточная эффективность ограничивает применение препарата в качестве мочегонного средства. Ацетазоламид применяют при глаукоме (так же используют и другой ингибитор карбоангидразы – дорзоламид), при повышенном внутричерепном давлении, горной болезни, эпилепсии.

Фуросемид действует путем блокирования каналов NKCC2, расположенных на просветной (апикальной) мембране толстого сегмента восходящей части петли Генле. Каждый петлевой диуретик имеет особую химическую структуру, но все они представляют собой анионы, блокирующие сайт связывания хлоридов трансмембранного рецептора NKCC2. Блокирование действия NKCC2 приводит к ингибированию реабсорбции Na⁺, K⁺ и 2Cl^-.

Показаниями для назначения петлевых диуретиков являются острый отек легких; другие состояния, связанные с отеками (сердечная недостаточность, цирроз печени); гипертонический криз; тяжелая форма гипертонической болезни; преэклампсия; гиперкальциемия; ангионевротический отек.

Побочные эффекты петлевых диуретиков: гипокалиемия; гипомагниемия; гиперурикемия (в связи со снижением секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах и уменьшением объема циркулирующей жидкости); обратимая ототоксичность; гипергликемия; гиперлипидемия.

Гидрохлоротиазид угнетает реабсорбцию ионов Na⁺ и Cl^– (сочетанный транспорт) через апикальную мембрану в начальной части дистальных канальцев за счет блокады сайта связывания хлоридов транспортной системы NCC (Na⁺-Cl^--cotransporter) и таким образом способствует выведению этих ионов и воды. Гидрохлоротиазид и тиазидоподобные диуретики относятся к высокоэффективным антигипертензивным средствам, поскольку они снижают АД при длительном применении независимо от выраженности диуретического действия. Предполагается, что это происходит за счет прямой эндотелиальной или опосредованной гладкими мышцами сосудов вазодилатации (вероятно, путем изменения регуляции обмена Ca²⁺). Помимо обычных для диуретиков показаний, гидрохлоротиазид применяют при несахарном диабете (уменьшает диурез, механизм действия неясен) и мочекаменной болезни (за счет снижения содержания Са²⁺ в почечном фильтрате препятствует образованию нерастворимых кальциевых солей).

К побочным эффектам гидрохлоротиазида относят тошноту, слабость, гипокалиемию, гипомагниемию, гиперурикемию, гипергликемию.

Спиронолактон относится к классу антагонистов минералокортикоидных рецепторов и является неселективным антагонистом андрогеновых и гестагеновых рецепторов. Альдостерон, компонент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, взаимодействует со своими рецепторами в дистальных канальцах и собирательных трубочках и вызывает реабсорбцию натрия и секрецию калия. Альдостерон действует на эпителий почечных канальцев, связываясь с минералокортикоидными рецепторами. Комплекс рецептора и связанного гормона воздействует на генетический (ядерный) аппарат клеток-мишеней, в результате чего увеличивается синтез натриевых каналов эпителиоцитов собирательных трубочек, что приводит к увеличению реабсорбции ионов натрия, которые обмениваются на выводимые ионы калия. В результате блокады альдостероновых рецепторов не происходит реабсорбция натрия и задержка воды, а наблюдается задержка калия в организме. При лечении вульгарных угрей спиронолактон снижает выработку кожного сала за счет блокирования связывания дигидротестостерона с андрогенными рецепторами.

Характерные побочные эффекты спиронолактона: гиперкалиемия, увеличение молочных желез, мастодиния (болезненные ощущения со стороны молочных желез), бесплодие у женщин, гинекомастия и снижение либидо у мужчин.

Триамтерен и амилорид – прямые ингибиторы канала реабсорбции Na⁺ в эндотелиоцитах собирательных трубочек. Триамтерен метаболизируется в печени, но почечная экскреция является основным путем выведения активной формы и метаболитов.

Маннитол, в отличие от других средств, не нарушает механизмы реабсорбции электролитов, а его основное диуретическое действие обусловлено повышением осмолярности в просвете эпителия почечных канальцев. Маннитол представляет собой свободно фильтрующийся неметаболизирующийся сахар, который повышает осмоляльность как плазмы, так и жидкости почечных канальцев, вызывая осмотический диурез. Помимо диуретического действия, маннитол оказывает дегидратирующее действие, повышает осмоляльность сыворотки крови и, поскольку он не проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывает положительный осмотический градиент крови и спинномозговой жидкости, что приводит к дегидратации головного мозга (не влияя на мозговой кровоток) – эффекту, необходимому для снижения внутричерепного давления. Маннитол плохо реабсорбируется и ингибирует функцию концентрации мочи, привлекая воду в собирательные трубочки.

Побочные эффекты: слабость, сухость во рту, тахикардия, возможны судорожные реакции.