Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности

• Кардиотонические средства

• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

• Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)

• Антагонисты альдостерона

• Бета-адреноблокаторы

• Ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (ИРАН)

• Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ИНГК-2)

В случае длительной или хронической сердечной недостаточности лечение направлено на предотвращение обострений сердечной недостаточности и уменьшение симптомов заболевания.

При острой сердечной недостаточности можно использовать высокоэффективные диуретики для уменьшения отека и облегчения недостаточности, например фуросемид. При хронической сердечной недостаточности могут быть назначены фуросемид, этакриновая кислота или другие мочегонные, такие как гидрохлоротиазид.

Кардиотонические средства

Кардиотонические средства ограниченно используют в терапии ХСН, но исторически это была первая группа ЛС для лечения ХСН, поэтому они открывают раздел лекарственной терапии ХСН.

Сердечные гликозиды (дигоксин, ланатозид Ц) оказывают положительное инотропное действие, т. е. устраняют основную причину развития сердечной недостаточности. Мишенью сердечных гликозидов в кардиомиоците является транспортный фермент – магнийзависимая К⁺/Na⁺-АТФаза, которая осуществляет активный обменный транспорт (антипорт) Na⁺ и К⁺ в соотношении 3:2 (Na⁺ выводится из кардиомиоцита, а К⁺ активно транспортируется в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами альфа-субъединицы К⁺-, Na⁺-АТФазы, нарушая ее транспортную функцию. В результате внутриклеточная концентрация ионов натрия повышается, а ионов калия – снижается. Увеличение концентрации Na⁺ в кардиомиоцитах вызывает деполяризацию мембран кардиомиоцитов и приводит к открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов, повышая концентрацию внутриклеточного кальция. Наряду с этим нарушается функция Na⁺/Са²⁺-антипорта, который в норме обменивает ионы кальция на ионы натрия. При повышении концентрации ионов натрия в цитоплазме транспортной системе труднее закачивать их дополнительно для обмена на ионы кальция, в результате в клетке увеличивается концентрация ионов кальция. Это приводит к высвобождению дополнительного количества ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. Ионы кальция блокируют тропомиозин, ингибитор взаимодействия актина и миозина. За счет этого увеличивается ассоциация актина и миозина и повышается сила сердечных сокращений. Положительный инотропный эффект приводит к усилению и укорочению систолы, в результате чего увеличивается сердечный выброс.

За счет стимуляции ядра блуждающего нерва сердечные гликозиды оказывают отрицательный хронотропный эффект (брадикардия) и отрицательный дромотропный эффект (снижение проводимости). Важное внекардиальное действие сердечных гликозидов – увеличение диуреза – связывают с блокадой К/NаАТФазы в почках.

Вопрос:

Я не очень понял, почему блокада К⁺/Na⁺-АТФазы увеличивает сократимость миокарда?

Мембраны клеток миокарда поляризованы, что достигается созданием разницы концентраций ионов калия и натрия между цитоплазмой кардиомиоцитов и внеклеточной средой. Важную роль в этом играет К⁺/Na⁺-АТФаза. Блокада этого транспортера приводит к деполяризации мембраны. Деполяризация мембраны облегчает открывание потенциал-зависимых кальциевых каналов и увеличивает вход кальция в клетки. Непрямым механизмом увеличения концентрации ионов кальция является затруднение работы Са²⁺/Na⁺-обменника в мембране кардиомиоцитов. Этот обменник выкачивает ионы кальция в обмен на ионы натрия, но в условиях повышенной концентрации ионов натрия в цитоплазме выполнить этот обмен сложнее.

Общие показания к применению сердечных гликозидов (дигоксин) – сердечная недостаточность (хроническая и острая) и тахисистолическая форма мерцательной аритмии.

Особенность фармакокинетики сердечных гликозидов (кумуляция в организме) приводит к их накоплению в токсических дозах. Гликозидная интоксикация проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. К кардиальным проявлениям относят желудочковую экстрасистолию и атриовентрикулярную блокаду. Желудочковые экстрасистолы возникают в результате повышения автоматизма, вызываемого гипокалиемией и гиперкальциемией. Желудочковые экстрасистолы могут протекать по принципу бигеминии (экстрасистола после каждого нормального сердечного сокращения) или тригеминии. Атриовентрикулярная блокада (частичная или полная) – результат отрицательного дромотропного действия, обусловленного усилением вагусных влияний на сердце. Наиболее частая причина смерти при интоксикации сердечными гликозидами – фибрилляция желудочков (беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450–600 в минуту, быстро приводящие к асистолии – остановке сердца).

При интоксикации гликозидами наперстянки специфическим антидотом служит препарат антител (fab-фрагменты) к дигоксину. При желудочковых экстрасистолиях применяют блокаторы натриевых каналов класса IB (фенитоин, лидокаин), так как они действуют избирательно на желудочки, снижая автоматизм и не снижая сократимость и атриовентрикулярную проводимость.

Кардиотонические средства негликозидной структуры Агонисты β1-адренорецепторов

Добутамин – β1-адреномиметик, активирует Gs-белки, которые увеличивают активность аденилатциклазы. В результате увеличивается образование цАМФ из АТФ, который активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, способствующие открытию кальциевых каналов. Это повышает вход Са²⁺ в кардиомиоциты и усиливает выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. Увеличивается сила сердечных сокращений (при этом ЧСС, автоматизм и проводимость увеличиваются в меньшей степени). Добутамин вводят внутривенно капельно (или с использованием инфузионного насоса).

Дофаминомиметики

Допамин – дофаминомиметик, предшественник норадреналина. Его кардиотоническое действие, как и у добутамина, обусловлено стимуляцией β1-адренорецепторов.

Сенситайзеры кальция

Левосимендан повышает чувствительность миофибрилл сердца к ионам кальция. Эта группа отличается от описанных выше групп кардиотонических средств тем, что не увеличивает внутриклеточную концентрацию Са²⁺ и таким образом в меньшей степени способствует возникновению аритмий, обусловленных гиперкальцийгистией (поздняя постдеполяризация). Левосимендан связывается с N-концевой частью тропонина С, повышая его аффинитет к ионам Са²⁺. При этом ингибирование тропонина С и увеличение сократительной активности миофиламентов происходят без увеличения концентрации кальция в кардиомиоцитах. Взаимодействие левосимендана с тропонином С осуществляется только в период систолы. Таким образом, левосимендан, повышая интенсивность систолы, не препятствует полному расслаблению желудочков в диастолу.

Ингибиторы АПФ – эналаприл, каптоприл и лизиноприл – снижают артериальное давление, расширяют кровеносные сосуды, а также предотвращают ремоделирование или увеличение сердца, наблюдаемое при сердечной недостаточности. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уменьшают сердечную недостаточность, уменьшая постнагрузку, преднагрузку и систолическое напряжение стенки, что приводит к увеличению сердечного выброса без какого-либо увеличения частоты сердечных сокращений. Способствует выведению солей за счет увеличения почечного кровотока и снижения продукции альдостерона и антидиуретического гормона, уменьшению гипертрофии сердечных миоцитов (ангиотензин II также отвечает за гипертрофию сосудистых тканей).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) – лозартан, валсартан и кандесартан – действуют аналогично ингибиторам АПФ. Блокада рецепторов ангиотензина приводит к подавлению активности РААС. Комбинированный препарат БРА с ингибиторами неприлизина содержит валсартан и сакубитрил (ингибитор неприлизина). Подобная комбинация ЛВ одновременно стимулирует систему предсердного натрийуретического пептида и тормозит РААС. Предсердный натрийуретический пептид вырабатывается в предсердиях, оказывает действие, противоположное действию РААС. Этот фактор разрушается неприлизином (нейтральной эндопептидазой). Ингибирование неприлизина приводит к увеличению количества эндогенного предсердного натрийуретического пептида в системном кровотоке.

Диуретики. Применение этой группы препаратов обоснованно только у пациентов с признаками застоя и развившимся в связи с ним отечным синдромом. Выводя избыток жидкости из организма, диуретики уменьшают отеки, улучшают клиническую картину и снижают риск повторных госпитализаций. Выбор диуретика и его доза зависят от степени задержки жидкости. Типичные побочные эффекты тиазидных и тиазидоподобных диуретиков – гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия (задержка в организме солей мочевой кислоты и обусловленные этим подагрические боли).

Среди диуретиков выделяется группа антагонистов альдостерона, (спиронолактон, эплеренон). Антагонисты рецепторов альдостерона представляют собой класс препаратов, которые блокируют эффекты альдостерона. Альдостерон является основным минералокортикоидным гормоном в организме и вырабатывается в коре надпочечников, он увеличивает реабсорбцию натрия почками и выведение ионов водорода и калия. Антагонисты рецепторов альдостерона блокируют эффекты альдостерона, предотвращая реабсорбцию натрия, что способствует уменьшению объема циркулирующей крови и уменьшает нагрузку на сердце.

Бета-блокаторы эффективны у пациентов с систолической дисфункцией (метопролон, бисопролол, небиволол и карведилол). Они ингибируют β1-адренорецепторы в сердце, снижают частоту и силу сокращений, что уменьшает потребность миокарда в кислороде, восстанавливая баланс потребность/доставка. Это приводит к уменьшению гибернации кардиомиоцитов и восстановлению их способности к сокращению. В результате происходит увеличение сердечного выброса, уменьшение гибели кардиомиоцитов (как путем некроза, так и путем апоптоза), замедление гипертрофии и ремоделирования миокарда. В результате уменьшается прогрессирование ХСН.

Брадикардические средства (ивабрадин) избирательно уменьшают ЧСС, не снижая сократительную активность миокарда, за счет этого уменьшается работа сердца. При ХСН этот препарат рекомендован пациентам, имеющим противопоказания к применению β-АБ. Применение ивабрадина снижает смертность и уменьшает частоту госпитализаций.

Антикоагулянты при ХСН применяют с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Их причиной может быть образование внутрисердечного тромба при фибрилляции предсердий или тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Риск тромбообразования возрастает при применении диуретиков. Антикоагулянты не назначают пациентам с синусовым ритмом без признаков внутрисердечного тромба, так как в этом случае они не снижают риск тромбоэмболий, но увеличивают риск кровотечений. Предпочтительными являются ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и фракционированные гепарины (эноксапарин натрия).