Гиполипидемические средства

Майкл С. Браун и Джозеф Л. Гольдштейн своими открытиями произвели революцию в наших знаниях о регуляции метаболизма холестерина и лечении заболеваний, вызванных аномально повышенным уровнем холестерина в крови. Они обнаружили, что клетки на своей поверхности имеют рецепторы, которые опосредуют поглощение холестеринсодержащих частиц, называемых липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), которые циркулируют в кровотоке. Браун и Гольдштейн обнаружили, что основным механизмом тяжелой наследственной семейной гиперхолестеринемии является полное или частичное отсутствие функциональных рецепторов ЛПНП. У нормальных людей поглощение пищевого холестерина подавляет собственный синтез холестерина клетками. Как следствие, количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижается. Открытия Брауна и Гольдштейна привели к новым принципам лечения и профилактики атеросклероза.

НОБЕЛЕВСКАЯ АССАМБЛЕЯ ПРИ КАРОЛИНСКОМ ИНСТИТУТЕ, пресс-релиз, 1985 г.

Гиперлипидемия подразделяется на два основных типа: первичная (семейная) и вторичная (приобретенная) гиперлипидемия. Первичная гиперлипидемия возникает из-за множества генетических нарушений, которые пациент может унаследовать при рождении, в то время как вторичная гиперлипидемия обычно возникает как следствие нездорового питания, приема некоторых ЛС, заболеваний (например, гипотиреоз, неконтролируемый диабет).

Холестерин – липид, необходимый для клеточных мембран, синтеза желчных кислот и стероидных гормонов, который, однако при этом в наибольшей степени вовлечен в процесс атерогенеза. В организме холестерин транспортируется в помощью липопротеинов. Его происхождение двояко: около 25 % имеет экзогенное происхождение, то есть поступает с пищей, особенно животного происхождения, а 75 % – результат эндогенного синтеза в печени.

Атеросклеротические поражения возникают в результате транспорта через слой эндотелиальных клеток и накопления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) плазмы во внеклеточном матриксе субэндотелиального пространства. Оказавшись в стенке артерии, ЛПНП подвергается химической модификации посредством окисления и неферментативного гликирования. Окисленные ЛПНП привлекают моноциты в стенку артерии. Затем эти моноциты трансформируются в макрофаги, которые усиливают окисление ЛПНП. Макрофаги поглощают окисленный холестерин и превращаются в «пенистые клетки», которые откладываются на стенках сосудов. Многократное повреждение и восстановление в атеросклеротической бляшке в конечном итоге приводит к образованию фиброзной оболочки, защищающей основное ядро из липидов, коллагена, кальция и воспалительных клеток, таких как Т-лимфоциты. Поддержание фиброзной бляшки имеет решающее значение для предотвращения разрыва бляшки и последующего коронарного тромбоза.

Начальные методы лечения сосредоточены на изменении диеты и образа жизни с возможным добавлением гиполипидемических препаратов, если это необходимо. Пациенты с легкой гиперлипидемией и низким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний должны сосредоточиться на диете с низким содержанием жиров и углеводов и физической активности от умеренной до высокой (рекомендуется 30 минут в день 5–6 дней в неделю). Решение о начале фармакологического лечения зависит от возраста, тяжести заболевания и наличия других факторов риска, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний.

Принципы гиполипидемической терапии

Из просвета кишечника холестерин транспортируется в клетки эпителия кишечника специфическим носителем NPC1L1. В клетках эпителия кишечника образуются хиломикроны, содержащие эфиры холестерина и триглицериды. Затем хиломикроны через лимфатическую систему поступают в кровь. В кровеносных сосудах мышц липопротеинлипаза удаляет из хиломикронов жирные кислоты и глицерин. Остатки хиломикронов (ремнанты), содержащие преимущественно эфиры холестерина, путем рецептор-опосредованного транспорта доставляются в печень. Печень является главным регулятором содержания холестерина в организме. Регуляция уровня холестерина ЛПНП обеспечивается с помощью специфических ЛПНП-рецепторов, экспрессируемых на поверхности гепатоцитов. Количество этих рецепторов на поверхности гепатоцита определяется содержанием холестерина в клетке. При низком содержании холестерина за счет активации фактора транскрипции увеличивается синтез ЛПНП-рецепторов, которые перемещаются на поверхность гепатоцитов, захватывают богатые холестерином ЛПНП из плазмы, снижая таким образом их содержание в крови. Комплекс ЛПНП-рецептор подвергается эндоцитозу, затем ЛПНП утилизируется, а рецептор возвращается обратно. В плазме крови присутствуют белковые молекулы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин9 (PCSK9), которые связываются с рецептором ЛПНП. В этом случае при эндоцитозе утилизируется не только молекула ЛПНП, но и сам рецептор, уменьшая таким образом интенсивность захвата ЛПНП из крови.

Классификация гиполипидемических средств

• Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А редуктазы (ГМГ-КоА), статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин)

• Ингибиторы АТФ-цитратлиаза (бемпедоевая кислота)

• Ингибиторы синтеза холестерина (эзетимиб)

• Ингибиторы PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб, инклисиран)

Статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин) – препараты первой линии при лечении гиперхолестеринемии, они блокируют синтез холестерина за счет ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А редуктазы (ГМГ-КоА) на стадии, которая ограничивает скорость всего процесса синтеза. В гепатоците снижение продукции клеточного ХС индуцирует активацию фактора транскрипции белка SREBP. Активация этого белка вызывает увеличение продукции рецепторов ЛПНП и размещение их на поверхности гепатоцитов, что приводит к увеличению рецептор-зависимого эндоцитоза атерогенных липопротеинов. В результате снижается уровень холестерина ЛПНП и повышается уровень холестерина ЛПВП в плазме крови. Считается, что антиатеросклеротическое действие статинов обусловлено не только их гиполипидемическим эффектом, но и рядом других, так называемых плейотропных эффектов (влияние на стенки сосудов, противовоспалительное действие).

Метаболизм статинов обеспечивается микросомальными ферментами печени, в частности симвастатина и аторвастатина – CYP3A4, а розувастатина и флувастатина – CYP2C9.

Побочные эффекты: диспепсические расстройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь. Зависимый от дозы побочный эффект – гепатотоксичность, – как правило, сопровождается повышением уровня трансаминаз. Побочным действием, иногда ограничивающим приверженность лечению или даже требующим прекращения приема статинов, является влияние на мышечную систему. Мышечные симптомы, связанные со статинами, варьируют по степени тяжести от легкой до умеренной мышечной боли, слабости или утомляемости до потенциально опасного для жизни рабдомиолиза. Рабдомиолиз – самый редкий и наиболее серьезный побочный эффект, связанный с лечением статинами, и определяется как мышечная боль, сопровождаемая повышением уровня креатининфосфокиназы >10 раз выше верхней границы нормы и признаками нарушения функции почек.

Вопрос

Правильно ли я понял, что статины блокируют синтез холестерина в гепатоците, а он компенсирует недостаток холестерина за счет увеличения захвата содержащих холестерин ЛПНП?

Да, верно. Стимуляция захвата ЛПНП из плазмы крови за счет увеличения плотности рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцита является основным механизмом для большинства гиполипидемических средств.

Бемпедоевая кислота является пролекарством, которое требует активации в печени. Бемпедоевая кислота, подобно статинам, снижает уровень холестерина в гепатоцитах за счет блокады фермента, участвующего в синтезе холестерина на более ранней стадии, известный как АТФ-цитратлиаза. Механизм гиполипидемического действия подобен статинам: в ответ на снижение уровня внутриклеточного холестерина увеличивается синтез рецепторов ЛПНП, что способствует большей элиминации холестерина ЛПНП из крови. В отличие от статинов, бемпедоевая кислота оказывает свое действие только в гепатоцитах, поэтому вероятность побочных эффектов, связанных с влиянием на мышцы, гораздо ниже. Бемпедоевая кислота назначается при непереносимости статинов.

Эзетимиб – блокатор NPC1L1, снижает всасывание пищевого и билиарного холестерина из кишечника, что уменьшает количество кишечного холестерина, который доставляется в печень. Снижение уровня холестерина, доставляемого в печень, приводит к повышению активности печеночных рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), что приводит к увеличению клиренса холестерина ЛПНП. Эзетимиб используется в комбинации со статинами или бемпедоевой кислотой.

Ингибиторы связывания PCSK9 с рецептором ЛПНП

Белок PCSK9 регулирует разрушение рецептора ЛПНП при эндоцитозе в комплексе с ХС-ЛПНП. Вне клетки на поверхности гепатоцита PCSK9 связывается с нерецепторной для ЛПНП частью этого рецептора. Связь рецептора ЛПНП с PCSK9 предотвращает формирование его защитной конформации, предохраняющей от ферментативной деградации, что приводит к утилизации этого рецептора в эндосомах гепатоцита. Таким образом, рецепторы ЛПНП без связанного с ними PCSK9 со значительно большей вероятностью будут возвращены на клеточную поверхность гепатоцита. В конечном итоге это приведет к повышению плотности ЛПНП рецепторов и, как следствие, к увеличению поглощения ЛПНП гепатоцитами из плазмы крови.

В рамках стратегии ингибирования PCSK9 были разработаны моноклональные антитела эволокумаб и алирокумаб, которые связывают этот белок PCSK9, предотвращая разрушение рецепторов ЛПНП. Увеличение плотности рецепторов ЛПНП приводит к увеличению захвата ЛПНП и снижению уровня холестерина.

Эволокумаб представляет собой полностью гуманизированный моноклональный иммуноглобулин G2 (IgG2). После однократного применения максимальное угнетение функции циркулирующих PCSK9 развивается через 4 ч. Это приводит к постепенному (в течение 14–21 сут.) снижению в плазме крови ХС-ЛПНП. При регулярном применении уровень ХС-ЛПНП снижается на 57–72 % по отношению к исходному уровню. Применение эволокумаба не приводит к компенсаторному увеличению продукции PCSK9 и холестерина, а также не отмечается эффект рикошета (увеличение содержания PCSK9 и холестерина) после его отмены. В число возникающих побочных эффектов (у 1–10 % пациентов) входят инфекции верхних дыхательных путей, тошнота, артралгия, кожная сыпь и болезненность в месте инъекции.

Эволокумаб (как и алирокумаб) применяют в дополнение к терапии статинами или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами при непереносимости статинов.

Инклисиран, подобно моноклональным антителам, нацелен на PCSK9, но имеет принципиально другой механизм действия. Он представляет собой синтетическую малую интерферирующую РНК (миРНК) длительного действия, блокирующую синтез PCSK9. Двухцепочечная миРНК, которая состоит из направляющей (антисмысловой) и несущей цепей, изначально конъюгирована с вектором для доставки в гепатоциты, связывающимся со специфическим рецептором на поверхности клетки. Комплекс рецептор – инклисиран проникает в эти клетки путем эндоцитоза. В гепатоците двухцепочечная миРНК медленно высвобождается в цитоплазму, а затем загружается в РНК-индуцированный комплекс сайленсинга (RNA-induced silencing complex, RISC), что сопровождается удалением смысловой цепи РНК. В дальнейшем антисмысловая цепь, связанная с RISC, связывается в цитоплазме с комплементарной последовательностью своей мишени – с мРНК PCSK9. При этом RISC использует активность каталитического слайсера, который расщепляет мРНК PCSK9, что снижает количество мРНК, доступной для трансляции. В результате образуется меньше молекул PCSK9, доступных для связывания рецепторов ЛПНП, сводя к минимуму их влияние на деградацию ЛПНП рецепторов. Уменьшение деградации этих рецепторов обеспечивает их более высокую плотность на клеточной поверхности, доступную для связывания и захвата ЛПНП, в результате чего снижается уровень ХС-ЛПНП в плазме.

Инклисиран вводят в дельтовидную мышцу вначале с интервалом 3 месяца, а затем – с интервалом 6 месяцев. Препарат применяют в дополнение к терапии статинами или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами при непереносимости статинов.