Тиазидные диуретики

Тиазиды (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные (хлорталидон, индапамид) диуретики являются препаратами первой линии для лечения артериальной гипертензии. Тиазидные диуретики могут использоваться в качестве терапии при АГ отдельно или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами независимо от расы и во всех возрастных группах, если только у пациента нет признаков хронического заболевания почек, при котором показаны иАПФ или БРА II. Тиазидные диуретики действуют на эпителий почечных канальцев на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. В клетках эпителия дистальных извитых канальцев они ингибируют ко-транспортер ионов натрия и хлорида (NCC; Na⁺/Cl – cotransporter), расположенный в обращенной в просвет канальца мембране эпителиоцита.

Тиазидные диуретики также увеличивают реабсорбцию кальция в дистальных канальцах. Снижая концентрацию натрия в эпителиальных клетках канальцев, они косвенно повышают активность базолатерального антипортера Na⁺/Ca²⁺, который для поддержания внутриклеточного уровня Na⁺ способствует выходу Ca²⁺ из эпителиальных клеток в интерстиций почек. При этом внутриклеточная концентрация Са²⁺ снижается, что позволяет большему количеству Са²⁺ из просвета канальцев проникать в эпителиальные клетки через апикальные Са-селективные каналы TRPV5.

Тиазиды и тиазидоподобные средства менее эффективны, чем петлевые диуретики (препятствуют реабсорбции около 6–8 % натрия). Они действуют медленно, но имеют бо́льшую продолжительность действия, чем петлевые диуретики.

Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков обусловлен уменьшением объема циркулирующей крови, снижением концентрации ионов натрия в стенке сосудов и, как следствие, уменьшением ее отека, собственным сосудорасширяющим действием, не связанным с мочегонным эффектом.

Побочные эффекты. Тиазидные диуретики вызывают гиперлипидемию, повышение уровня глюкозы в крови, гиперурикемию, что может спровоцировать острый приступ подагры. Среди электролитных нарушений важно отметить риск гипокалиемии, гипомагниемии и гипонатриемии.

Гидрохлоротиазид по структуре относится к тиазидным диуретикам. При приеме внутрь всасывается быстро, но не полно. Антигипертензивное действие проявляется в течение 3–4 дней и достигает максимума в течение 3–4 недель. После отмены препарата антигипертензивный эффект может сохраняться в течение 1 недели.

Индапамид – тиазидоподобный диуретик (в структуре молекулы отсутствует структура бензотиадиазина). При приеме внутрь быстро и полно абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч. после приема обычной лекарственной формы и через 12 ч. после приема таблеток пролонгированного действия. При приеме в дозе 2,5 мг/сутки он практически не оказывает диуретического действия, однако вызывает снижение ОПСС и АД за счет миотропного компонента действия. Антигипертензивное действие после однократного применения продолжается в течение 24 ч. При регулярном применении антигипертензивное действие нарастает в течение 1–2 нед. и достигает максимума к 8–12-й неделе.

Хлорталидон – тиазидоподобный диуретик длительного действия. Относится к диуретикам средней эффективности. Диуретический эффект начинается через 2 ч., достигает максимума через 12 ч. и продолжается до 72 ч. Вызывает снижение повышенного АД. Гипотензивный эффект развивается постепенно, достигая максимума через 2–4 нед. после начала лечения. Кроме того, хлорталидон снижает полиурию у больных с несахарным диабетом, хотя механизм его действия не выяснен.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) связываются с кальциевыми каналами L-типа на гладких мышцах сосудов, сердечных миоцитах и ткани сердечных узлов (синусовом и атриовентрикулярном узлах). Эти каналы регулируют поступление кальция в клетки. В гладких мышцах сосудов и сердечных миоцитах вход кальция в клетку стимулирует мышечное сокращение; в узлах ионы кальция играют важную роль в токах водителя ритма и в фазе 0 потенциала действия. За счет блокады входа кальция в клетку БКК вызывают расслабление гладкой мускулатуры сосудов и вазодилатацию, снижение сократимости миокарда (отрицательное инотропное действие), снижение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное действие) и снижение скорости проводимости (отрицательное дромотропное действие), особенно в атриовентрикулярном узле.

БКК применяют при лечении артериальной гипертензии, стенокардии и сердечных аритмий. Препараты этой группы вызывают расслабление гладкой мускулатуры сосудов, снижают системное сосудистое сопротивление, в результате чего снижается артериальное давление. Эти препараты, в первую очередь, воздействуют на резистентные артериальные сосуды с минимальным влиянием на емкостные сосуды вен. Некоторые БКК также снижают частоту сердечных сокращений и сократительную способность, что может привести к снижению сердечного выброса и снижению артериального давления.

Нифедипин – производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов L-типа. Тормозит поступление кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Снижает тонус гладкой мускулатуры сосудов. Расширяет коронарные и периферические артерии, снижает ОПСС, АД и незначительно – сократимость миокарда, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Улучшает коронарный кровоток. Практически не обладает антиаритмической активностью. Не угнетает проводимость миокарда. Назначается внутрь 2–3 раза в сутки. Обладает эффектом первого прохождения через печень. Препараты нифедипина пролонгированного действия назначают 1 раз в сутки.

Амлодипин – производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. За счет блокады кальциевых каналов снижает вход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол; при стенокардии снижает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС; уменьшает преднагрузку на сердце, потребность миокарда в кислороде. Расширяет главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие спазма коронарных артерий (в том числе вызванного курением). У больных стенокардией разовая суточная доза повышает толерантность к физической нагрузке, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST; снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина. Амлодипин оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект, который обусловлен прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка.