Анксиолитические средства

Ощущается это как червячок, который копошится внутри, вызывая беспокойство и напряжение. Этот червяк сцепился со мной. Нестрашный, просто ужасно назойливый. Он вызывает страх, причем неизвестно за что. Но словно что-то должно непременно случиться, прямо сейчас или чуть попозже. Но я не знаю, что именно. Какая-то беда произойдет, и я ничего не смогу сделать. И возникает страх умереть.

И. Туманов «Тревога»

Психологические, поведенческие и физиологические реакции, характеризующие тревогу, могут принимать различные формы. Как правило, тревога сопровождается повышенной настороженностью, двигательным напряжением и вегетативной гиперактивностью. Тревога может возникать в результате пугающих обстоятельств, с которыми, возможно, придется иметь дело (ситуационная тревога) или быть вторичной по отношению к органическим заболеваниям. Несмотря на то что тревога имеет тенденцию к самоограничению, кратковременное применение седативных и снотворных средств может быть целесообразным лечением этого состояния.

Анксиолитические средства – это ЛС, которые воздействуют на ЦНС, уменьшая тревогу, улучшая сон или оказывая успокаивающее действие.

Бензодиазепины являются основным классом препаратов, подпадающих под эту категорию. Хотя существует более двадцати производных бензодиазепинов, только некоторые из них одобрены для лечения тревожных расстройств (алпразолам, клоназепам, диазепам и лоразепам) или панических расстройств (например, алпразолам). Бензодиазепины в основном используют для лечения генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства и панического расстройства (см. главу «Снотворные средства»).

Показаниями для назначения бензодиазепинов являются тревожные состояния, неврозы, сопровождаемые чувством тревоги, опасности, беспокойства, напряжения, ухудшением сна, раздражительностью, а также соматическими нарушениями; смешанные тревожно-депрессивные состояния; невротические реактивно-депрессивные состояния, сопровождающиеся снижением настроения, потерей интереса к окружающему, беспокойством, потерей сна, снижением аппетита, соматическими нарушениями; тревожные состояния и невротические депрессии, развившиеся на фоне соматических заболеваний; панические расстройства.

Побочные эффекты со стороны ЦНС: сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, что ограничивает возможность управления транспортными средствами. В отдельных случаях возможны парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, страх, суицидальные мысли). Основной проблемой при использовании бензодиазепинов является лекарственная зависимость, в связи с чем курс терапии должен быть максимально коротким.

Барбитураты – это более старый класс ЛС, которые также использовали по этим показаниям; однако барбитураты имеют узкий терапевтический индекс (диапазон доз от эффективных до проявления токсичности) и с большей вероятностью вызывают угнетение дыхания, кому и даже смерть, а потому редко используются по этим показаниям.

Буспирон обладает избирательным анксиолитическим действием, и его фармакологические характеристики отличаются от других анксиолитиков. Буспирон снимает тревогу, не вызывая заметного седативного, снотворного эффектов. В отличие от бензодиазепинов, препарат не обладает противосудорожными или миорелаксирующими свойствами. Буспирон не взаимодействует напрямую с ГАМК-ергическими системами. Он может проявлять свои анксиолитические эффекты, действуя как частичный агонист 5-HT_1A-рецепторов головного мозга, но он также имеет сродство с дофаминовыми рецепторами D2 головного мозга. У пациентов, получавших буспирон, при резком прекращении приема препарата не наблюдается признаков синдрома отмены. В отличие от бензодиазепинов, анксиолитические эффекты буспирона проявляются через 3–4 недели, что делает препарат непригодным для лечения острых тревожных состояний. Буспирон вызывает меньше психомоторных нарушений, чем бензодиазепины, и не влияет на навыки вождения. Препарат не потенцирует действие обычных седативно-снотворных средств, этанола или трициклических антидепрессантов; и пожилые пациенты, по-видимому, не более чувствительны к его действиям. Побочные эффекты: могут возникать неспецифические боли в груди, тахикардия, учащенное сердцебиение, головокружение, нервозность, головная боль, шум в ушах, желудочно-кишечные расстройства, парестезии и дозозависимое сужение зрачков.

В качестве ЛС для лечения панических расстройств используют противосудорожные средства (габапентин и прегабалин), антидепрессанты (моклобемид, имипрамин, селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, бета-адреноблокатор пропранолол).

Антидепрессанты

Гамлет: О, если б ты, моя тугая плоть,

Могла растаять, сгинуть, испариться!

О, если бы предвечный не занес

В грехи самоубийство! Боже! Боже!

Каким ничтожным, плоским и тупым

Мне кажется весь свет в своих стремленьях!

О мерзость! Как невыполотый сад,

Дай волю травам, зарастет бурьяном…

У. Шекспир, «Гамлет»

Депрессивное расстройство (депрессия) включает в себя депрессивное настроение, потерю чувства удовольствия, интереса к различным видам деятельности в течение длительного периода времени. Это состояние является распространенным психическим расстройством, во всем мире примерно 5 % взрослого населения страдают депрессией. Это может влиять на все аспекты жизни, включая отношения с семьей и обществом.

Считается, что нарушение обмена нейромедиаторов, особенно моноаминов, играют решающую роль в этиологии депрессии. Серотонин (5-НТ) широко распространен в нервной системе, и его дефицит может привести к депрессии, фобиям, тревоге и другим психическим расстройствам. У пациентов с депрессией могут быть низкие уровни 5-HT в мозге и измененные 5-HT-рецепторы, либо их функции, такие как регуляция в сторону повышения 5-HT₂-рецепторов и понижения 5-HT_1A-рецепторов. Существует три возможных механизма, ответственных за нарушение функции 5-HT_1A при депрессии: социальная изоляция, снижающая 5-HT₁-передачу, 5-HT₂-рецепторы, ингибирующие 5-HT₁-передачу, и гиперкортизолемия, ингибирующая нейромедиаторную функцию этих рецепторов. Эндогенные белки, такие как нейротрофический фактор головного мозга BDN и нейротрофин-3, связаны с развитием и функцией 5-HT-нейронов в головном мозге. Не исключено косвенное воздействие антидепрессантов на активность этих факторов.

В головном мозге дофамин (ДА) – доминирующий медиатор, который регулирует поведение и является предшественником адреналина и норадреналина. В многочисленных исследованиях на людях и животных показано, что депрессия и дофаминовая передача тесно связаны в ЦНС.

Глутамат является основным возбуждающим медиатором в ЦНС и способствует в головном мозге синаптической пластичности, когнитивной деятельности, мотивационному и эмоциональному поведению. Убедительные данные свидетельствуют о том, что депрессия связана с глутаматной системой. Исследователи обнаружили повышенный уровень глутамата в крови, спинномозговой жидкости и головном мозге пациентов с депрессией, а также нарушения структуры N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора в головном мозге.

Гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси часто присутствует при психонейроэндокринологических исследованиях большой депрессии. Кроме того, воспалительные цитокины и эндогенные метаболиты участвуют в механизмах депрессии. Важно иметь в виду, что кишечный микробиом играет критическую роль при депрессии, влияя на ось кишечник – мозг.

Лечение депрессии комплексное, включает психологические методы и лекарственную терапию, основанную на применении антидепрессантов. Современные антидепрессанты изменяют уровни группы моноаминергических медиаторов в головном мозге. Известно, что некоторые медиаторы, такие как серотонин, норадреналин и дофамин, могут улучшать настроение и эмоции. Повышение уровня моноаминергической передачи, восстановление синаптической передачи в гиппокампе – это постепенный процесс, поэтому большинству людей может потребоваться прием антидепрессантов в течение двух-четырех недель, прежде чем они заметят какое-либо улучшение своих симптомов.

Классы антидепрессантов:

• трициклические антидепрессанты – амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и нортриптилин;

• ингибиторы моноаминоксидазы – моклобемид, пирлиндол (пиразидол);

• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – пароксетин, флуоксетин, сертралин, циталопрам и эсциталопрам;

• ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – дулоксетин, венлафаксин и десвенлафаксин;

• атипичные антидепрессанты – тразодон, эскетамин.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) используют в течение многих лет. ТЦА конкурентно блокируют транспортную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом медиаторы более продолжительное время находятся в синаптической щели, стимулируя постсинаптические рецепторы. ТЦА обычно не рекомендуются в качестве терапии первой линии при депрессии, поскольку они вызывают многочисленные побочные эффекты, связанные с М-холиноблокирующей и α-адреноблокирующей активностью, поэтому для них характерны такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, запор, задержка мочеиспускания, снижение АД.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) моклобемид и пирлиндол обратимо избирательно блокируют МАО типа А, фермент, разрушающий норадреналин и серотонин. Это приводит к временному нарушению метаболизма и накоплению моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина) в пресинаптических окончаниях. Антидепрессивное действие ИМАО сопровождается психостимулирующим эффектом: улучшается настроение, увеличивается психическая и двигательная активность, повышается способность к концентрации внимания. ИМАО улучшают сон у больных, страдающих депрессиями с нарушениями сна. По эффективности при типичных эндогенных депрессиях несколько уступает трициклическим антидепрессантам. Клинический эффект ИМАО развивается к концу 1-й недели лечения, обычно уже в первые дни приема отмечается выраженное активирующее действие. Препарат этой группы – моклобемид – обладает гепатотоксичностью. Ингибиторы МАО, как правило, используют, если другие типы антидепрессантов неэффективны.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) относятся к наиболее часто назначаемому классу антидепрессантов. Механизм их действия связан с блокадой транспортеров пресинаптических окончаний, обеспечивающих обратный нейрональный захват серотонина. Эти ЛС более безопасны и обычно вызывают меньше побочных эффектов, чем другие типы антидепрессантов.

Пароксетин считается наиболее эффективным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия. Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме развивается в среднем через 10–14 дней, в сравнении с трициклическими антидепрессантами оказывает менее выраженное М-холиноблокирующее действие и незначительный антигистаминный эффект. На фоне лечения пароксетином наблюдают уменьшение состояния тревоги, депрессии и расстройства сна. Показаниями для применения препарата считают тяжелые депрессивные расстройства. К побочным эффектам, характерным для пароксетина, относят тошноту, головную боль, кожный зуд, крайне редко – нарушение аккомодации, расширение зрачков, тахикардию.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) – дулоксетин, венлафаксин – были разработаны с целью создания более эффективных антидепрессантов. Однако в настоящее время нет доказательств того, что СИОЗСН имеют лучший клинический результат при лечении депрессии, чем СИОЗС. Одни пациенты лучше реагируют на СИОЗС, в то время как другие лучше реагируют на СИОЗСН.

Атипичные антидепрессанты. Их называют атипичными антидепрессантами, потому что они не вписываются ни в одну из категорий антидепрессантов.

Тразодон наряду с серотонинергическими действует на различные рецепторы, включая гистаминовые и адренергические, что отличает его от других антидепрессантов, действующих на узкий спектр медиаторов. В отличие от ряда других антидепрессантов, тразодон не вызывает сексуальных расстройств и нарушения сна.

Эскетамин представляет собой S-энантиомер кетамина (который является рацематом), более эффективный в отношении глутаматного рецептора NMDA. Относится к неселективным неконкурентным антагонистам NMDA-рецепторов, блокада которых приводит к усилению нейротрофических влияний и восстановлению синаптических функций, нарушение которых в гиппокампе характерно для депрессии. Устраняет симптомы депрессии в гораздо более короткие сроки, чем классические антидепрессанты, такие как, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Так, при применении эскетамина значительная часть пациентов испытывала значительное улучшение уже через 4 ч. после приема.

Вопрос

Почему антидепрессанты начинают действовать через 2 недели после начала лечения?

Имеются убедительные данные, что при депрессии развивается дегенерация нейронов гипоталамуса, снижается их число, количество синаптических связей. Современные антидепрессанты вызывают регенерацию нейронов этой области, включая механизмы факторов роста. На восстановление цитоархитектоники гипоталамуса требуется время.

Таблица 16. Побочные эффекты антидепрессантов