По состоянию на сентябрь 2020 года FDA, главным надзорным органом за оборотом лекарств в США, одобрено порядка 75 различных ингибиторов протеинкиназ для лечения огромного количества заболеваний. Внушительное достижение, если учесть, что первый препарат этого класса, иматиниб, был одобрен для лечения ХМЛ в 2001 году. И с каждым годом их количество продолжает увеличиваться,,.

Ингибиторы протеинкиназ сегодня – это один из видов таргетной терапии, при которой наносят прицельный удар по цели. Мишенью для лекарства в таком случае выступает конкретная молекула в организме, чья биохимическая функция тесно связана с возникновением и (или) развитием определенной патологии, воздействие на которую молекулой лекарственного препарата дает терапевтический эффект. В мае 2001 года журнал Time поместил россыпь пилюль иматиниба (торговая марка Glivec) на обложку и окрестил их пулями в борьбе с раком.

Рис. 28. Обложка журнала Time

Началась эра этой группы препаратов с создания иматиниба, именно он стал родоначальником терапии направленного действия.

Рассказ об иматинибе начнем издалека. Как я уже упоминал ранее, согласно Денверской классификации, каждая пара хромосом имеет закрепленный за ней номер. В образовании цитогенетической аномалии, так называемой филадельфийской хромосомы, принимают участие 9-я и 22-я хромосомы. На 9-й хромосоме есть участок, который называется ABL (Abelson), а на 22-й – BCR (breakpoint cluster region). В результате сбоя происходит взаимный обмен участками хромосом (транслокация) и получаются измененная 9-я и филадельфийская хромосомы.

Когда участки BCR и ABL оказываются рядом на филадельфийской хромосоме, образуется мутантный гибридный ген BCR-ABL1, кодирующий синтез онкогенного белка BCR-ABL. Этот ген превращает нормальные клетки в злокачественные. Как это происходит? От участка гена ABL белок получает способности тирозинкиназы – фермента, участвующего в передаче сигналов, побуждающих клетку к делению, а часть, кодируемая геном BCR, способствует его активации. Подобная тирозинкиназа с повышенной активностью стимулирует деление клеток без оглядки на обычные регуляторные механизмы. В результате клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме. Чрезмерная активность ферментов киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний, и ХМЛ в частности.

О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация BCR-ABL-тирозинкиназы, стало известно к середине 1980-х годов,,. Однако это была лишь часть дела. Необходимо было найти химическое соединение, эффективно воздействующее на найденную мишень и способное остановить патологический процесс. Начало поисков, как ни странно, датируется 1977 годом, когда японские микробиологи выделили антибиотик стауроспорин из культуры почвенных бактерий Streptomyces staurosporeus. В 1986 году было показано, что стауроспорин является ингибитором протеинкиназ (подкласса ферментов киназ) низкой селективности. Это вызвало взрыв интереса со стороны фармацевтических компаний к поиску подобных ингибиторов путем скрининга природных соединений и библиотек химических веществ; в частности, исследователи швейцарской компании Ciba-Geigy (позже, в 1996-м, путем слияния Ciba-Geigy и компании Sandoz образовался фармгигант Novartis) обнаружили, что производные 2-фениламинопиримидина обладают узкой специфичностью, связывая только одну киназу. В 1992 году химик Ciba-Geigy Юрг Циммерманн (род. 1957) синтезировал соединение CGP 57148B (иматиниба мезилат), являвшееся ингибитором BCR-ABL-тирозинкиназы.

В 1993 году американский онколог Брайан Друкер (род. 1955) провел серию экспериментов, в ходе которых добавлял CGP 57148B к колониям клеток ХМЛ. Опыты неизменно заканчивались тем, что лейкозные клетки, в отличие от здоровых, погибали за ночь. За этим последовали эксперименты на мышах, а клинические испытания на пациентах начались лишь в 1998 году.

В 2001 году иматиниб был одобрен FDA для применения по ускоренной программе, поскольку продемонстрировал поразительные результаты в лечении. У подавляющего большинства пациентов удается добиться стойкой и полной ремиссии. С появлением иматиниба удалось превратить смертельную болезнь в контролируемое хроническое заболевание. Пациенты продолжают вести обычный образ жизни, заниматься привычными делами, продолжать работать, строить семьи и рожать здоровых детей, а с 2010 года ведутся клинические исследования по отмене терапии у части пациентов (до этого считалось, что терапия должна быть пожизненной).

Я так подробно остановился на описании иматиниба лишь потому, что он был родоначальником нового класса лекарств – ингибиторов тирозинкиназ. Чудодейственной палочкой-выручалочкой он все же не стал. Основной проблемой, возникающей при использовании иматиниба для лечения ХМЛ, является развивающаяся со временем резистентность к нему, связанная, в частности, с различными мутациями гена BCR-ABL1, кодирующего гиперактивную тирозинкиназу: описано уже более 100 мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы. За прошедшие два десятилетия накоплен большой опыт в лечении ХМЛ и появились новые лекарственные препараты для лечения резистентных к иматинибу пациентов. Препараты следующих поколений (нилотиниб, понатиниб) превосходят по эффективности иматиниб, но также они значительно дороже, что пока сильно ограничивает их широкое применение.

Разумеется, ингибиторы тирозинкиназ нацелены не только на BCR-ABL-тирозинкиназу, в клинической практике применяются, например, ингибиторы тирозинкиназы Брутона для лечения хронического лимфолейкоза. На сегодняшний день изучается большое количество «мишеней» для воздействия лекарственными препаратами. И мы видели, как на протяжении последних лет новые таргетные препараты уверенно входят в клиническую практику, и, скорее всего, это только начало. Благодаря постоянному улучшению понимания роли отдельных молекул и сигнальных путей в патогенезе различных болезней в будущем можно ожидать создания и вывода на рынок все новых таких лекарств, которые ввиду усиленной специфичности, очевидно, будут также более эффективными и безопасными.

Препараты, о которых шла речь в этой главе, относятся к так называемым малым молекулам. Их синтез осуществляется классическим путем: посредством химических реакций между различными органическими или неорганическими соединениями. Грань, отделяющая их от давно вошедших в практику лекарств, достаточно условна – человеческий организм представляет собой невероятно сложную биохимическую систему, так что высокой избирательность таргетных препаратов можно называть лишь с множеством оговорок – прием тех же ингибиторов тирозинкиназы порой сопровождается дерматологическими побочными эффектами.

В каком-то смысле тут слово «таргетная» скорее уместно применить к процессу поиска таких лекарств. Мы знаем «мишень» и ищем низкомолекулярное лекарство, нацеленное против нее. Подобное направленное конструирование новых лекарств получило название «драг-дизайн». Виртуальный скрининг огромных библиотек соединений позволяет подобрать различные варианты структур, обладающих потенциальной активностью по отношению к белку-мишени, а современные автоматизированные методы комбинаторной химии дают исследователям возможность синтезировать огромное количество соединений и осуществлять процесс отбора (скрининга) наиболее активных.

Но оказывается, можно поручить процесс поиска лекарств природе, накопившей большой опыт в этом деле. Правда, работает она несколько шаблонно, предпочитая конструировать большие молекулы. И в следующей главе речь пойдет как раз о них.