Часть VI
Лечение заболеваний крови

Начну с пословицы: «Плох тот солдат, который не мечтает стать генералом» или «Плох тот ученый, который не мечтает получить Нобелевскую премию». Почему сразу звучит тема Нобелевской премии? Да потому, что первооткрыватели почти каждого нового вида лечения онкологических заболеваний в итоге удостаивались этой высокой награды.

Онкология – раздел медицины, изучающий доброкачественные и злокачественные опухоли. Так уж повелось, что в отношении злокачественных новообразований мы привыкли говорить «онкологическое заболевание», так что этот термин в книге применяется по отношению к злокачественным опухолям.

Лечение всех онкологических заболеваний держится на трех китах: хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия и лекарственная (системная) терапия, которая в настоящее время включает в себя не только химиотерапию, но и ряд новых методик. Иногда для достижения наилучшего результата пациенту одновременно или последовательно требуется применение нескольких типов противоопухолевого лечения. Большинство солидных опухолей (например, рак желудка или кишки) в настоящее время подвергаются радикальному хирургическому удалению. При этом в общей онкологии химиотерапия применяется как на этапе подготовки к операции, тогда она называется неоадъювантной, так и после, с целью подавить все оставшиеся после радикальной операции микрометастазы, – тогда она адъювантная.

Но в случае с гемобластозами хирургия нам не помощник. Главное отличие, в котором заключается одновременно и коварство опухолей крови, – заведомая распространенность злокачественного процесса по всему организму.

В то же время у нас в гематологии есть метод трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (или костного мозга), которого нет у онкологов, занимающихся лечением солидных опухолей, так что тут ничья 3:3.

Но прежде чем приступить к рассказу о современных методах лечения гематологических опухолей, давайте погрузимся в историю.

Самые древние сохранившиеся рецепты лечения раковых опухолей, которые выписывали древнеегипетские лекари, перечислены в разделе папируса Эберса (примерно 1550 год до нашей эры) «Начало устранения опухолей, успокоения пожирания в каждой части тела человека», где рекомендовался прием внутрь лекарств, содержащих соду, жир быка, тмин, кал мух, финиковый сок, мирру, воск и т. п. или наложение повязок, пропитанных такими составами. Последующие 3 тысячи лет медицина в той части, что касалась лечения рака, оставалась на таком же уровне.

Термин «рак» ввел в обиход Гиппократ (около 460 года до нашей эры – около 370 года до нашей эры), описавший образование в груди пациентки, страдавшей раком молочной железы, которое по форме напоминало членистоногое существо – отсюда и название καρκίνος, что в переводе с греческого означает «краб». Древнеримский ученый-энциклопедист Цельс перевел его на латинский как cancer – рак. Античные авторитеты приписывали развитие злокачественных образований раздражению кожи, нарушению баланса телесных «соков», душевным болезням и советовали не питаться острой и пряной пищей, отказаться от употребления алкогольных напитков и избегать чрезмерного волнения. В Античности и в Средние века новообразования «лечили» травами, кровопусканием, хирургическим удалением опухоли и прижиганием. Нас, впрочем, интересуют злокачественные заболевания крови, а об их существовании науке стало известно не так уж давно, хотя, конечно же, люди страдали ими издревле – при недавних раскопках древнеегипетского некрополя в оазисе Дахла нашли мумию ребенка 3–5 лет, умершего от острого лимфобластного лейкоза.

Первое описание злокачественного заболевания системы крови датируется 1832 годом, когда Томас Ходжкин, работавший в лондонской Guy’s Hospital в должности инспектора мертвых (заведующего моргом, ведущего научную работу), опубликовал результаты вскрытия семи человек со схожими симптомами, отметив поражение лимфатических узлов, селезенки и кахексию (выраженное истощение организма). Он предположил возможность самостоятельного, первичного поражения лимфоузлов, не связанного с реакцией на уже протекающий в организме патологический процесс. Сейчас описанное им заболевание называется болезнью Ходжкина. Эта работа заложила первый камень в фундамент онкогематологии.

А в 1845 году был сделан следующий шаг: эдинбургский врач Джон Беннет (1812‒1875) описал случай прижизненного увеличения селезенки и печени и выявил при микроскопии крови резко возросшее количество белых телец. Мысль поместить кровь под микроскоп ему пришла вовсе не случайно – во время учебы в Париже он посещал занятия по микроскопии, которые проводил Альфред Донне (он уже упоминался в книге как открыватель тромбоцитов), а после возвращения в Шотландию в 1841 году написал книгу об использовании микроскопа для диагностики заболеваний. Теперь эти знания ему пригодились. Беннет, однако, удовлетворился туманным заключением, что избыток лейкоцитов появляется в результате спонтанного «нагноения крови» из-за какой-то порчи – никакого источника заражения в виде раны или абсцесса он не обнаружил. Шесть недель спустя немецкий ученый Рудольф Вирхов (1821‒1902) описал аналогичный случай, но высказал мнение, что причиной изменений крови явилось не «нагноение», а болезнь, связанная с лимфоузлами, которую Вирхов назвал weißes Blut («белая кровь»). Двумя годами позже исследователь описал другого пациента с аналогичными клиническими симптомами и уже использовал для обозначения болезни термин leukämie («лейкемия»).

Впрочем, заслуги Вирхова этим не исчерпываются, ведь именно благодаря ему в науке утвердилась клеточная теория, выдвинутая в 1839 году ботаником Маттиасом Шлейденом (1804‒1881) и биологом Теодором Шванном (1810‒1882) и заключавшаяся в том, что клетка – это основная единица живого организма и вне клеток нет жизни. В 1858 году Вирхов дополнил эту теорию и изложил свои взгляды в статье под названием «Целлюлярная (клеточная) патология». Он доказал преемственность образования клеток в ставшей знаменитой формуле: «omnis cellula e cellula» – «всякая клетка из клетки», тогда как Шванн полагал, что клетки могут образовываться из внеклеточного вещества. Можно сказать, что Вирхов объединил медицину и биологию, отстаивая свое убеждение, что любой патологический процесс в организме есть не что иное, как сумма нарушений жизнедеятельности отдельных клеток.

Сегодня некоторые положения его трудов представляют лишь исторический интерес, вроде некоторых постулатов выдвинутой им в 1885 году теории «раздражения», в которых утверждалось, что грубые внешние раздражения (травмы) могут спровоцировать онкологический процесс. Но это не умаляет значимости работ Вирхова для онкологии.

Исходя из клеточной теории, Вирхов рассматривал патологический рост тканей организма как процесс, осуществляемый двумя способами: за счет увеличения размера клеток (гипертрофия) и за счет увеличения числа клеток (гиперплазия). Самым ярким примером патологической гиперплазии являлся рост раковой опухоли: в 1863 году Вирхов выявил клеточное строение опухолей и назвал бесконтрольный процесс размножения раковых клеток неоплазией. Это позволило по-новому взглянуть на лейкемию – бурный рост числа белых кровяных телец явно говорил о неоплазии, то есть «жидкая ткань» тоже, оказывается, способна болеть раком.

Клеточная природа рака подсказывала и способы лечения – раз это живые клетки, то их можно попытаться «отравить», так что для дальнейшего рассказа про историю лечения злокачественных заболеваний крови вполне подошел бы какой-нибудь бульварный заголовок типа «Всемирная история ядов».

В 1865 году немецкий врач Абрахам Лиссауэр (1832–1908) предложил использовать для лечения лейкемии раствор Фаулера (1 %-ный водный раствор мышьяковистого калия). До начала XX века соединения мышьяка оставались единственным методом терапии. С их помощью удавалось добиться некоторого уменьшения прогрессивного роста селезенки и продлить жизнь на два-три года, при этом последние год-полтора пациент был тяжелым инвалидом, большую часть времени проводившим в постели. Любопытно отметить, что препараты на основе триоксида мышьяка сейчас используются для лечения острого промиелоцитарного лейкоза.

«Яды» могут быть не только химическими, но и физическими. Сразу же после открытия рентгеновские лучи стали применяться в медицине не только для диагностики, но и для терапии. Надо сказать, что пионером лучевой терапии стал случайный человек – студент-медик Эмиль Граббе (1875‒1960), изучавший гомеопатию в Чикагском медицинском колледже Ганеманна. Он подрабатывал в мастерской по изготовлению лампочек, где делали и катодные трубки (так называемые трубки Крукса), которые, как выяснил Рентген, испускают рентгеновские лучи. После обнародования Рентгеном в декабре 1895 года своего открытия и шумихи в прессе на мастерскую посыпались заказы. Граббе, проверявший качество трубок на себе, поплатился за это покрасневшей и опухшей рукой. Он обратился за помощью к своему преподавателю, и так получилось, что при его обследовании присутствовали профессора Джон Гилман (1841‒1916) и Ройбен Ладлэм (1831‒1899). Пораженный Гилман высказал мысль, что раз рентгеновские лучи способны нанести такой большой ущерб нормальным клеткам, то их можно использовать и в качестве терапевтического агента, оказывающего разрушительный эффект. Ладлэм загорелся этой идеей и попросил Граббе облучить рентгеном его пациентку с раком груди. Хотя ее и не смогли спасти, но рост опухоли притормозился и боли ослабли, так что эффект был очевиден.

После этого среди чикагских медиков (и даже людей без медицинского диплома) началось повальное увлечение рентгенотерапией, а в 1901-м было даже учреждено Чикагское электромедицинское общество. Тогда же, в 1901 году, чикагский дерматолог Уильям Пьюзи (1865–1940) использовал рентген для облучения лимфоузлов у двух пациентов с болезнью Ходжкина, после чего опухолевые лимфоузлы значительно уменьшились. В 1903 году опять же в Чикаго хирург Николас Сенн (1844‒1908) провел облучение селезенки больного ХМЛ – правда, руководствуясь убеждением, что причиной болезни являются бактерии. Теоретический базис под этот вид лечения подвели в 1906 году французские врачи Жан Бергонье (1857‒1925) и Луи Трибондо (1872‒1918), сформулировавшие правило, что клетки тем чувствительнее к облучению, чем активнее они делятся (а это опухолевые клетки и ряд тканей, в частности лимфоидная и кроветворная). Лучевая терапия заболеваний крови не ограничивалась лишь рентгеном, в 1940 году в Бостоне были проведены эксперименты по лечению лейкемии внутривенными инъекциями радиоактивного изотопа фосфора, полученного на циклотроне (ускорителе). Лучевая терапия использовалась как основной вид лечения вплоть до середины прошлого века; но и она лишь незначительно увеличивала продолжительность жизни после постановки диагноза, и пациенты большую часть времени проводили в стационарах.

В каком-то смысле правило Бергонье‒Трибондо применимо и к химическим препаратам. Важной вехой в гематологии стала разработка в 1943 году препарата хлорметина. И, как бы прискорбно это ни звучало, толчком к этому послужили исследования по изучению влияния на организм боевых отравляющих веществ, а конкретнее – горчичного газа (иприта) и его аналогов. Еще в 1919 году американские патологоанатомы Эдуард (1892‒1966) и Хелен (1886‒1969) Крумбхаар обнаружили, что у солдат, пораженных ипритом в ходе газовых атак во время Первой мировой войны, наблюдается ярко выраженная лейкопения – снижение количества лейкоцитов, а в некоторых случаях и аплазия костного мозга. Так стало очевидно, что с помощью газа можно воздействовать на клетки крови: как на здоровые, так и на больные. Это стало причиной начала исследований иприта и его аналогов.

Азотистые аналоги иприта, синтезированные еще в 1935 году, были исторически первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в медицине: алкильная группа умеет присоединяться к ДНК клетки, за счет чего та повреждается – и запускается процесс ее гибели. Луис Гудман (1906‒2000), Альфред Гилман (1908‒1984) и их коллеги в Йельском университете начали в 1942 году изучать один из азотистых аналогов иприта – трис-(2-хлорэтил)амин. И в августе этого же года, вскоре после обнаружения факта, что введение этого агента иногда приводит к значительному уменьшению и даже полному исчезновению экспериментальных злокачественных опухолей у лабораторных мышей, препарат был впервые протестирован на пациенте с лимфомой. Впрочем, в клиническую практику вошел другой азотистый аналог иприта – хлорметин, испытания которого в 1943 году провела группа исследователей из Чикагского университета под руководством Леона Джейкобсона (1911‒1992), – как видим, чикагцы не только рентгенотерапией интересовались. Так благодаря боевому отравляющему веществу были разработаны первые препараты для химиотерапии злокачественных опухолей.

Для большинства наиболее распространенных видов опухолевых заболеваний стандартными и наиболее эффективными противоопухолевыми средствами до сих пор остаются цитотоксические препараты, разработанные 40‒60 лет назад на основе азотистого иприта. К ним относятся циклофосфамид, хлорамбуцил и мелфалан, которые используются и по сей день. Применение этих препаратов позволило значительно улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов, но средняя продолжительность жизни составляла по-прежнему всего лишь 3–4 года.

Следующий прорыв случился в 1948 году, когда патологоанатом Бостонской детской больницы Сидни Фарбер (1903‒1973) обнаружил, что применение аминоптерина при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом позволяет добиться значительного клинического улучшения. В 1931 году было установлено, что недостаток фолиевой кислоты в организме приводит к нарушениям кроветворения. Фолиевую кислоту начали с успехом применять при лечении мегалобластной анемии. У Фарбера возникла мысль, что, возможно, инъекции фолиевой кислоты приведут к нормальному кроветворению у больных острым лимфобластным лейкозом детей, ведь некоторые морфологические проявления в этом случае напоминали мегалобластную анемию. Это была ошибка – течение болезни лишь ускорилось. Но если фолиевая кислота «жмет на педаль газа» при лейкозе, то ведь можно попытаться «нажать на тормоз» – использовать препараты-антифолаты, нарушающие метаболизм (участие в обмене веществ) фолиевой кислоты. Выяснилось, что один из этих препаратов, аминоптерин, блокировал деление опухолевых клеток и приводил к гематологической ремиссии. Фарбер таким образом стал пионером применения нового класса противоопухолевых препаратов – антиметаболитов.

Ему же принадлежит заслуга внедрения в клиническую практику и другой группы химиопрепаратов – противоопухолевых антибиотиков. Антибиотик дактиномицин впервые выделил из бактерий-актиномицетов Streptomyces parvulus в 1940-х годах биохимик Зельман Ваксман (1888‒1973), больше известный как открыватель другого антибиотика – стрептомицина, за который удостоился Нобелевской премии в 1952 году. Из-за своей токсичности дактиномицин не нашел применения в качестве антибактериального препарата, но его противоопухолевое действие было обнаружено в 1954 году Сидни Фарбером. Дактиномицин успешно лечил у мышей лейкозы, лимфомы и рак молочных желез, но попытки использовать его для лечения детской лейкемии оказались безуспешными, хотя в сочетании с радиотерапией он показал свою эффективность в лечении опухоли Вильмса (рака почек) и ряда других раковых заболеваний.

Как раз в это же время разворачивалась история с поиском растительных противоопухолевых лекарств. Началось все с того, что в 1952 году канадскому медику Роберту Ноублу (1910‒1990), работавшему в Университете Западного Онтарио, пришла посылка от брата-врача, который переадресовал ему пакет, присланный пациентом с Ямайки. В пакете находились листья растения Catharanthus roseaus (или Vinca rosea), известного как мадагаскарский барвинок (катарантус), отвар из которых на Ямайке использовали в качестве лекарства от сахарного диабета. Ноубл начал давать экстракты барвинка перорально диабетическим мышам и кроликам, но уровень сахара в крови у них не снижался. Тогда он начал вводить инъекции стерилизованного экстракта мышам, у которых внезапно начали развиваться бактериальные инфекции из-за ослабления иммунитета. Выяснилось, что экстракт разрушает лейкоциты, что открывало возможности для его применения при лечении лейкозов и лимфом.

Однако для этого требовалось определить активное вещество (или вещества), поэтому Ноубл привлек к работе химика Чарльза Бира (1915‒2010), выделившего в 1958 году из листьев растения алкалоид барвинка, названный винкалейкобластин (сейчас он известен как винбластин). В это же время они, испытывая нехватку сырья из-за засухи на Ямайке, начали сотрудничать с американской фармацевтической компанией Eli Lilly, занимавшейся поиском лекарственных растений. Итогом этой работы стало появление в арсенале медиков таких противоопухолевых препаратов, как винбластин и винкристин, и разгадка механизма их действия. Выяснилось, что алкалоиды барвинка связывают белок тубулин, необходимый для деления клеток.

Исследованиям растительных противоопухолевых средств поспособствовало то обстоятельство, что бюджет Национального института онкологии США вырос с $14 миллионов в 1951 году до $110 миллионов спустя 10 лет. В 1960 году институт развернул программу скрининга растений на противоопухолевую и цитотоксическую активность, проводя до 30 тысяч тестов в год, благодаря чему в 1966 году из листьев камптотеки было выделено цитотоксичное активное вещество камптотецин. Впрочем, на выяснение механизма его действия ушло полтора десятка лет – оказалось, что он связывает фермент топоизомеразу I, играющий важную роль в делении клеток. Еще одним успехом программы стало обнаружение в коре тихоокеанского тиса активного вещества под названием таксол, также препятствовавшего клеточному делению.

В истории открытия еще одного вида противоопухолевых препаратов тоже сыграл свою роль счастливый случай. В 1964 году биофизику Барнетту Розенбергу (1926‒2009), работавшему в Университете штата Мичиган, попались на глаза микрофотографии митоза, точнее веретена деления – биполярной клеточной структуры, состоящей из микротрубочек, которая обеспечивает при митозе расхождение хромосом. Это напомнило ему картину силовых линий магнитного или электрического поля, и Розенберг решил посмотреть, как электрическое поле влияет на деление клеток. Для этого он поместил культуру клеток кишечной палочки E. coli в электропроводящий раствор, куда опустил два платиновых электрода. После того как он подал ток, бактерии, обычно имеющие форму палочек, прекратили делиться и начали вытягиваться в нити, длина которых через несколько часов раз в 300 превышала обычную длину клеток. Розенберг быстро понял, что электрическое поле тут ни при чем – «виновниками» были соединения платины, образовывавшиеся из-за электрохимической коррозии электродов. Самым сильным действием обладала цис-диамминдихлороплатина, так называемая соль Пейроне, синтезированная еще в 1845 году итальянским химиком Микеле Пейроне (1813–1883). Розенберг, выяснив, что клетки кишечной палочки становятся нитевидными под воздействием некоторых противоопухолевых препаратов, продолжил свои исследования на мышах, где это соединение, получившее название цисплатин, показало противоопухолевую активность.

Усилия армии исследователей привели к открытию все большего числа химиотерапевтических агентов для каждого отдельного вида опухолей. Механизм действия большинства химиотерапевтических препаратов связан с воздействием на клеточный цикл, в результате которого клетки погибают. К сожалению, они уничтожают как раковые, так и нормальные клетки – особенно быстро делящиеся. Это вызывает множество тяжелых побочных эффектов, что заставляет исследователей искать средства, способные воздействовать только на опухолевые клетки, не затрагивая нормальные.

Принципиально новые подходы к лечению злокачественных новообразований появились на свет в 1990-х годах благодаря развитию фундаментальной науки: изощренные методы молекулярной биологии дали возможность находить гены и белки, ответственные за образование отдельных видов опухолей, а развитие диагностики – выявлять такие случаи клинически. Все это подготовило почву для таргетной терапии и появления лекарств, прицельно бьющих по молекулярным онкологическим мишеням.

Первой таргетной малой молекулой стал иматиниб – препарат, о котором мы говорили в разделе про лейкозы. Он совершил настоящую революцию в онкологии, позволив успешно лечить пациентов с хроническим миелолейкозом – диагнозом, означавшим до этого фактически смертный приговор.

В 1990-х годах стало известно, что пусковым механизмом развития хронического миелолейкоза является активация BCR-ABL тирозинкиназы – белка, вырабатываемого дефектным гибридным геном BCR-ABL1. Когда это было выяснено, исследователи принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить онкогенную активность белка BCR-ABL. Соединения, целью которых является подавление или задержка протекания тех или иных физиологических и физико-химических процессов, называются ингибиторами, то есть, говоря научным языком, фармацевтические компании взялись за создание ингибитора тирозинкиназы. В 1998 году компания Novartis начала клинические испытания препарата Gleevec (торговая марка, под которой выпускался иматиниб). Иматиниб был первым препаратом, прицельно подавляющим работу онкогена, который запускал деление клеток. Сегодня иматиниб, больше известный как Glivec (так переименовали Gleevec), – «золотой стандарт» для терапии ХМЛ.

Параллельно с этими разработками шла работа над созданием лекарств, воспроизводящих работу иммунной системы, – моноклональных антител. Базировались эти исследования на методе, изобретенном в 1974‒1975 годах Жоржем Келером (1946‒1995) и Сезаром Мильштейном (1927‒2002). Речь идет о технологии клеточных гибридов (гибридных опухолевых клеток), за разработку которой ее создатели были удостоены Нобелевской премии в 1984 году. Препараты на основе моноклональных антител можно нацелить на борьбу как непосредственно с опухолевыми клетками, так и с образованием новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. А совсем недавно наметился прорыв в использовании антител в качестве ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (или иммунных чекпоинтов, от англ. immune checkpoints), позволяющих восстанавливать эффекторную функцию Т-лимфоцитов для борьбы с опухолевыми клетками. Далее я более подробно расскажу об этом (и вообще о моноклональных антителах), но хочу отметить, что этот метод иммунотерапии опухолей дал надежду многим больным, считавшимся безнадежными, а иммунологи Джеймс Эллисон (род. 1948) и Тасуку Хондзё (род. 1942), сделавшие решающий вклад в разработку этого метода, в 2018 году были удостоены Нобелевской премии.

До появления таргетной терапии основным и единственным потенциально излечивающим методом для пациентов с гематологическими опухолями была трансплантация костного мозга (кроветворных стволовых клеток). Этот метод, однако, связан с необходимостью поиска подходящего донора, высокой смертностью после проведения операции и различными осложнениями. Трансплантация костного мозга и по сей день остается одним из основных методов терапии для некоторых видов заболеваний.

Лучевая терапия также не сдала своих позиций в лечении злокачественных новообразований, хотя и претерпела значительные изменения с момента начала ее применения.

На сегодняшний день особый интерес исследователей и фармацевтической индустрии привлекают возможности генной и клеточной терапии, последнюю также иногда именуют клеточной трансплантологией. Эти методы, базирующиеся на последних достижениях клеточных и генно-инженерных технологий, составляют основу передовой терапии – advanced therapу.