Период с XVI по XIX век — это эпоха трансатлантических миграций, которые коснулись 3 миллионов европейцев и привели к вынужденному перемещению 10–12 миллионов африканцев в Америку. В этой неоднозначной эпохе, где смешались лучшие (страсть к открытиям) и худшие (эксплуатация человека человеком) качества людей, для меня как для генетика особый интерес представляет колонизация Квебека. Мне уже посчастливилось в течение нескольких лет изучать его население, работая в основанном историком Жераром Бушаром исследовательском центре в Шикутими. Давайте на минуту взойдем на борт «Гранд-Эрмин», одного из трех судов флотилии Жака Картье, и пересечем Атлантический океан.

В 1534 году этот знаменитый уроженец Сен-Мало вошел в залив Святого Лаврентия и «открыл» Канаду. Он тотчас объявил земли нынешнего Квебека собственностью французской короны и основал Новую Францию. Прибывшие из метрополии колонисты вскоре начали заселять эти земли. В основном приезжали молодые мужчины, горожане, нередко ремесленники; выходцев из сельской местности было меньше. Согласно историческим источникам, они переселялись не ради того, чтобы спастись от нищеты: историки доказали, что суда из Ла-Рошели — порта, откуда прибыли многие из них, — чаще отправлялись в периоды экономического процветания. В письменных свидетельствах, оставленных первыми колонистами, говорится о надежде заработать больше денег, сколотить состояние.

Женщины тоже прибывали из городов, но происходили они из всех слоев общества. В числе 2000 француженок, которые ступили на землю Квебека, было 850 бедных женщин, большей частью сирот — так называемых «королевских дочерей», которых король отправил в Новую Францию, чтобы заселить территории.

А дальше создавались семьи, которые расселялись на берегах реки Святого Лаврентия. Хотя тамошний климат суров, уровень детской смертности был ниже, чем во Французском королевстве, и большие семьи становились нормой. К тому же долгие холодные зимы препятствовали распространению инфекционных болезней. Так что ежегодный прирост населения достигал там 2,5% (в тот же период во Франции он составлял всего 0,3%); с 1681 по 1765 год численность населения Новой Франции возросла с 10 до 70 тысяч человек, главным образом за счет естественного прироста.

Считается, что между 1608 и 1760 годами туда прибыло около 10 тысяч французских иммигрантов. В 1763 году Франция лишилась Новой Франции, уступив ее Англии. Французская колонизация прекратилась. Отныне новыми иммигрантами были или английские протестанты, или ирландские католики. Ни та, ни другая община не смешивалась с французами. Чтобы французы оставались в большинстве, духовенство объявило «войну колыбелей» (так впоследствии была названа эта мера): хотя территория и была потеряна для католической Франции, церковь начала политику демографического роста.

С того времени не редкостью стали семьи, в которых воспитывалось больше десяти детей. Так, у женщин, родившихся с 1850 по 1880 год в административном регионе Сагеней — Озеро Сен-Жан было в среднем по семь состоящих в браке детей и по 38 внуков. В метрических книгах указаны даже максимальные показатели — 25 состоящих в браке детей! Приходский священник не дремал и время от времени обходил дома, призывая женщин выполнять свой долг.

Впрочем, квебекская подруга рассказывала мне, что и в 1950-е годы мало что изменилось. Ее мать родила шестерых детей. Последние роды были тяжелыми, она едва не рассталась с жизнью, и врач посоветовал ей больше не беременеть. Но местный кюре то и дело приходил к ней, призывая родить еще одного ребенка и поминая неисповедимые пути Господни. Чета отказалась, и ее отлучили от церкви с запретом посещать мессу! В 1960–1970-х годах франкоговорящие квебекцы совершили Тихую революцию и освободились от правил, навязанных духовенством. Тогда в стране случился демографический переход: рождаемость быстро снизилась с шести-семи детей на семью до менее чем двух.

Господство церкви принесло некоторую пользу: тщательно велись и хранились метрические книги, куда записывали все рождения, браки и смерти. Золотая жила для демографов! Но чтобы с помощью этих записей глубже погрузиться в историю страны, требовалась кропотливая работа: разобрать и переписать все сведения, а главное — сопоставить их с другими данными. Задача заключалась в том, чтобы присвоить каждому индивиду уникальный идентификационный номер и связать этот номер со всеми актами гражданского состояния, где упоминается этот человек. Тем, кто увлекается генеалогией, хорошо знаком этот процесс.

С чего же начать? Проще всего начинать с записей о браках. Каждая из них содержит не только имена супругов, но и имена их родителей. Эти сведения позволяют идентифицировать родителей индивидов и, поколение за поколением, добраться до их предков. Но для того чтобы заниматься исторической демографией, родословных по восходящей линии недостаточно: надо еще знать, сколько детей родилось у каждого человека за всю его жизнь, в каком возрасте это происходило, умер ли кто-то из детей до вступления в брак, и если да, то в каком возрасте, и т. д.

Для получения этих сведений необходимо совместить все акты гражданского состояния таким образом, чтобы сложилась «картотека населения». Она будет содержать демографическую биографию каждого индивида: сколько лет прожил, вступал ли в брак, в каком возрасте, с кем, рождались ли у него дети, сколько ему тогда было лет, вступали ли в брак дети.

Благодаря такой картотеке мы узнаем о родственных связях человека. Например, можно выяснить, состояли ли в родстве его родители, в родстве ли он сам с партнером по браку, сколько у них было внуков… Это ценнейший ресурс для понимания того, как устроена человеческая популяция. Хотя историческая демография зародилась во Франции, именно в Квебеке она была автоматизирована и обрела небывалый размах. Вот почему исландцы вдохновлялись квебекской технологией, создавая собственные картотеки населения.

Какие периоды охватывают картотеки населения Квебека? Первая картотека представляет собой исчерпывающую перепись всех франкоговорящих квебекцев от начала колонизации до 1800 года — к тому времени в Квебеке насчитывалось около 200 тысяч жителей. Вторая изначально описывала регионы Сагеней — Озеро Сен-Жан и Шарлевуа с 1838 по 1971 год, а затем была дополнена данными о других регионах Квебека, и на сегодняшний день в ней собраны 2,9 миллиона актов гражданского состояния.

Создание второй картотеки потребовалось не только ради ответов на вопросы истории, но и по медицинским соображениям. Надо сказать, что еще более 50 лет назад врачи выявили некоторое количество генетических заболеваний, специфичных для этого региона. Большая часть этих болезней рецессивные: человек заболевает только в том случае, если получил вредную мутацию и от отца, и от матери (то есть его ДНК содержит две одинаковые версии гена: в таких случаях говорят, что человек гомозиготен по этой мутации). Но в данном регионе частота этих болезней высока: они затрагивают примерно одного родившегося из 1600.

Существование носителей рецессивных заболеваний обычно объясняют близкородственным скрещиванием. Почему? Просто потому, что человек, у которого родители состоят в кровном родстве, может получить одну и ту же мутацию практически напрямую от их общего предка. Если родители между собой не в родстве, каждый из них должен случайно оказаться ее носителем, а это маловероятно.

Представьте себе мутацию с частотой 1/100: у человека, чьи родители между собой не в кровном родстве, вероятность стать носителем мутации, полученной от отца, равна 1/100, вероятность получить мутацию от матери тоже равна 1/100, что дает риск оказаться гомозиготным по этой мутации 1 на 10 000 (100 × 100). Если же родители человека приходятся друг другу двоюродными братом и сестрой и их общий дед — носитель мутации (скажем, с частотой 1/100), ему достаточно передать ее внуку и внучке, родителям данного человека (а такое может случиться с вероятностью 1/16), чтобы тот оказался гомозиготным по этой мутации. Иначе говоря, в этом случае для ребенка вероятность получить мутацию и от матери, и от отца — 1/16 × 1/100, то есть примерно в шесть раз выше, чем если бы его родители не состояли в таком родстве.

Кстати, на побережье Средиземного моря, где нередки так называемые «арабские» браки (то есть браки между родственниками), рецессивными болезнями по большей части страдают дети, родившиеся в таких союзах. Католическая церковь прекрасно знала о последствиях браков между родственниками. Требовалось разрешение на брак между двоюродными братом и сестрой, а в некоторые периоды — даже на брак между родственниками третьей и четвертой степени. Анализ таких разрешений позволил картографировать родственные связи во Франции на протяжении XIX и начала XX века. Распространенность кровного родства у супругов заметно разнится от департамента к департаменту. О его последствиях хорошо известно из родословных французских и европейских королей. Коронованные особы страдали рецессивными болезнями из-за повторяющихся браков между кузенами, а такие браки были нередки.

Благодаря родословным, восстановленным в регионах Шарлевуа и Сагеней — Озеро Сен-Жан, удалось подсчитать, насколько часто в родословных больных людей (по сравнению со здоровыми) случалось кровосмешение. Результат оказался довольно неожиданным: у больных этот показатель был не выше, чем у здоровых! И в целом у населения региона Сагеней он оказался не выше, чем у любой другой европейской популяции. Но чем же тогда объяснить тот факт, что болезни наблюдаются здесь так часто? Все довольно просто: мутации, вызывающие каждую из болезней, часто встречаются в популяции.

И действительно, для каждой свойственной региону болезни уровень здорового носительства, то есть лишь одной копии мутации (которая не вызывает заболевания), достигает приблизительно 1 к 20 или 1 к 30. Вот некоторые специфичные для региона заболевания: спастическая атаксия Шарлевуа — Сагеней, тирозинемия первого типа, псевдодефицит витамина D. Другие болезни относительно часто встречаются и в европейских популяциях, например муковисцидоз (в регионе Сагеней — Озеро Сен-Жан показатели те же, что и во французских регионах, где эта болезнь встречается часто, например в Бретани).

Есть и такие рецессивные заболевания (например, атаксия Фридрейха), которые довольно распространены в европейских популяциях, но отсутствуют на востоке Квебека. Каждая мутация, вызывающая болезни в этих местах, теперь хорошо известна, и ее молекулярная подпись подтверждает, что она уникальна и специфична для этой популяции. Иными словами, каждую из этих болезней принес в популяцию только один человек. Это стало возможным из-за того, что популяции положило начало небольшое число людей, которые внесли основной вклад в квебекский генофонд в целом и в генофонд регионов Шарлевуа и Сагеней — Озеро Сен-Жан в частности.

Можно ли вычислить того, кто принес в Квебек каждую из болезней? А если этот первичный носитель будет найден, можно ли выявить всех его потомков — потенциальных носителей болезни? Благодаря записям актов гражданского состояния теперь легко восстановить родословную по восходящей линии. Так, мы с коллегами просмотрели родословные примерно сотни больных, носителей одной из болезней, и эти родословные ведут к 2600 основателям популяции, жившим до 1700 года. Среди последних около 50 — общие предки: они присутствуют в родословной у 95% больных. Словом, первичный носитель — один из этих 50 человек.

Затем мы применили тот же подход в Шикутими, уже в отношении другой болезни. И результат нас ошеломил: мы вышли на тех же 50 человек! Более того, выбрав наугад группу индивидов, не являющихся носителями болезни, исследователи и здесь получили тех же 50 общих предков. Таким образом, эта группа из 50 человек — предки всех жителей региона Сагеней — Озеро Сен-Жан! А некоторые из них даже оказались предками большей части всех франкоговорящих квебекцев.

Это не только общие предки для многочисленных потомков — они еще и связаны с современными индивидами множеством различных генеалогических путей (таких путей насчитывается более 20 для любого, чьи родители — франкоговорящие квебекцы). С тех пор их вклад в генофонд современного населения только возрос. В самом деле, далекий предок, обнаруживающийся в родословной лишь однажды, мало что дает современному индивиду. Доля генов зависит от количества поколений: мы получаем половину генома от отца или матери, четверть от деда или бабушки, одну восьмую от прадеда или прабабушки, и т. д. Следовательно, один предок в нашей родословной из 10 поколений вкладывается в наш генофонд на 1/2 в десятой степени, или на 0,1%. Но если этот предок встречается в нашей родословной 20 раз, его генетический вклад куда больше.

Генетический вклад? Речь идет о вероятности обнаружить у потомка ту или иную часть генома предка. Этот вклад можно также понимать как средний процент генома индивида, который происходит от этого предка. Таким образом, все эти 50 основателей популяции вместе обеспечили 40% ее нынешнего генофонда. При этом 60% основателей «ответственны» менее чем за 10% генофонда.

Смоделировав передачу генов из поколения в поколение, мы доказали, что основатели могли быть носителями болезней, часто встречающихся в популяции сегодня. Оказался ли этот результат неожиданным? И да, и нет. Нет — потому что все мы являемся носителями генных мутаций, способных вызвать у наших потомков болезни, если эти мутации окажутся у них в двух экземплярах (от отца и от матери). Если мы отправимся на какой-нибудь остров или на Марс, чтобы основать там новую популяцию, наши мутации могут обернуться болезнями для потомков через десяток поколений, как в Квебеке.

Это эффект основателя, о котором я уже говорила: основатели новой популяции несут с собой часть генофонда популяции, из которой они вышли. Это объясняет, почему некоторые довольно распространенные во Франции наследственные болезни (как атаксия Фридрейха) «не доехали» до Квебека, и наоборот: другие болезни распространены в Квебеке и почти не встречаются во Франции. Так что в том, что вредные гены восходят к отцам-основателям, ничего неожиданного нет. Неожиданностью стало то, что всего за десяток поколений в большой популяции некоторые мутации стали настолько частыми.

Что касается подсчетов, особенно поражает то, что группа основателей популяции фактически свелась к 50 индивидам. Люди часто удивляются тому, что внутри одной популяции мы легко обнаруживаем общих предков без необходимости добираться до Мафусаила. Но попробуем представить себе, что было бы, если бы у нас у всех были разные предки. Проведем подсчет для 100 тысяч франкоговорящих квебекцев. У каждого из них по двое родителей, по два деда и две бабушки, по четыре прадеда и прабабушки. Если бы все эти предки были разными для всех индивидов, то три поколения назад в популяции насчитывалось бы 400 тысяч человек, четыре поколения назад — 800 тысяч, а шесть поколений назад, в 1800 году, — 3,2 миллиона человек. Однако в реальности численность квебекской популяции в то время составляла всего 200 тысяч человек.

Это доказывает, что предки из одной родословной присутствуют и во многих других, а один и тот же предок не раз встречается в родословной одного и того же человека. Если вы житель Квебека, то ваш прапрадед со стороны матери может оказаться и вашим прапрадедом со стороны отца, и прапрадедом других квебекцев. Еще 10–12 поколений назад в Квебеке насчитывалось всего лишь несколько тысяч основателей. А значит, каждый из них много раз фигурирует в родословных.

Приведу примеры. Закари Клутье и его жена Сент Дюпон фигурируют в 81% родословных жителей Квебека, вступивших в брак в 1930-х годах, и могут до 50 раз встречаться в одной и той же родословной. Это может показаться невероятным, но у этой пары несколько миллионов потомков! Другой рекордсмен — Пьер Трамбле, женившийся на Озанн-Анн Ашон в Квебеке в 1657 году, родоначальник всех квебекских Трамбле и рекордсмен по частоте упоминаний в одной и той же родословной — 92 раза!

Почему генетический вклад 50 основателей квебекской популяции так непропорционально велик? Если предположить, что в среднем у всех основателей из поколения в поколение рождалось одинаковое число детей, то мы не получим такого несбалансированного результата, при котором на долю 50 основателей приходится 40% генофонда жителей региона Сагеней — Озеро Сен-Жан.

Чтобы найти объяснение столь значительному вкладу именно этих, а не иных основателей, нужно вернуться к демографическим данным и к показателям рождаемости предков. Семьи с небольшим числом детей были редкостью. Но для генетики имеют значение только те дети, которые укоренились в популяции. Те, кто умер или эмигрировал раньше, чем оставил потомство, не внесли свой вклад в генофонд популяции.

Речь идет о «полезных детях». Если у человека родилось семеро детей, но один умер в младенчестве, а остальные шесть покинули популяцию, генетический вклад этого человека в следующее поколение будет нулевым. И наоборот: если из семерых детей шесть вырастут, вступят в брак и обзаведутся детьми внутри популяции, генетический вклад будет составлять шесть детей. Так почему же в некоторых семьях «полезных детей» оказывается намного больше, чем в других?

Подробный анализ демографических данных привел к довольно неожиданному результату: в некоторых семьях оказалось много вступивших в брак детей, оставшихся в популяции, у них, в свою очередь, тоже было много вступивших в брак детей, оставшихся в регионе, и эта схема повторялась; мы наблюдаем повторение репродуктивного успеха из поколения в поколение. Впрочем, эта тенденция касается только детей, вступивших в брак внутри популяции. Она отсутствует, если подсчитывать общее число детей, включая и тех, кто умер, не оставив потомства, а главное — тех, кто уехал и создал семью в другом месте.

В общих чертах это выглядит так: в популяции были многодетные семьи, дети из которых в большинстве своем оставались жить в том же регионе, и другие многодетные семьи, чьи дети уезжали. Это был регион первопроходцев, а значит, вполне вероятно, что некоторые семьи, оставаясь поблизости от Сагеней — Озера Сен-Жан, отправлялись корчевать лес, чтобы обеспечить жильем всех своих детей. Нередко случалось описывать семьи, в которых насчитывалась сотня внуков, обосновавшихся в одной местности!

Именно эта традиция некоторых семей селиться и обустраиваться на одном месте привела к непропорциональному генетическому вкладу горстки людей, живших в XVII веке. Речь идет о культурной передаче репродуктивного успеха — феномене, который мы наблюдали в Центральной Азии, где репродуктивный успех передается исключительно через мужчин.

Французам за подобными эффектами основателя далеко ходить не надо. Мне довелось изучать случай долины Вальсерин в департаменте Эн, и он прекрасно иллюстрирует этот феномен и хорошо задокументирован. В этой прекрасной долине к югу от горного массива Юра приютились несколько деревень. Врачи выявили там эндемичное генетическое заболевание, синдром Рандю — Ослера, также известный как наследственная геморрагическая телеангиэктазия. Эта болезнь вызывает кровотечения из носа и кровоизлияния разной степени тяжести. Она поражает носителей мутации в гене ACVRL1.

В своей гомозиготной форме болезнь быстро приводит к смерти (не отмечено ни одного рождения гомозиготных по ней индивидов; эта комбинация генов, когда мутация передается одновременно через мать и через отца, несовместима с жизнью). А значит, она должна была исчезнуть в результате естественного отбора. Тем не менее она существует и встречается довольно часто, до одного случая на 300 человек в округах Жекс и Нантюа.

Чем объяснить этот факт? На первый взгляд, когда речь идет о таком типе локализованной болезни, можно предположить, что затронутая ею популяция долгое время оставалась изолированной и что из-за эффекта дрейфа генов болезнь проникла в популяцию и сохранялась из поколения в поколение. Действительно, когда популяция невелика и живет уединенно, эффект дрейфа генов усиливается: случайность воспроизводства приводит к тому, что мутация может стать более частой или удерживаться на одном уровне, даже если ей противостоит естественный отбор.

Для проверки этой гипотезы историки восстановили все родословные жителей долины от наших дней до XVIII века. В сумме это 46 тысяч человек, и нам известны их даты рождения, вступления в брак и родственные связи. Благодаря этим данным мы сделали первое открытие: не все больные происходят от одного общего предка, жившего в XVIII веке. Тем не менее молекулярные данные однозначно указывают на то, что больные — носители одной и той же мутации. Значит, эта мутация возникла не в XVIII веке, а раньше. Ее датировали, опираясь на теорию вероятности: носителем должен быть единственный общий предок, живший в XVI веке. Получается, это давняя мутация, которая во всех поколениях «ускользала» от естественного отбора.

Вторая неожиданность: проанализировав места рождения супругов за весь исторический период, мы поняли, что долина не была изолированной: в 30% случаев ее жители вступали в брак с уроженцами других мест. Но для сильного дрейфа генов популяция должна быть закрытой. Теперь уже совсем ничего не сходится: мутация оказалась давней, а популяция — открытой для миграций…

Как разрешить этот парадокс? Я тщательно проанализировала родословные и пришла к выводу: у коренных жителей долины (то есть у тех, у кого большая часть предков оттуда родом) больше детей оставалось жить там же. Одно явно связано с другим: чем больше у индивида из любого поколения предков внутри популяции, тем большее число его детей поселяется в долине. Словом, генеалогическая укорененность дает репродуктивное преимущество. И наоборот: индивиды, у которых один или оба родителя или бабушки и дедушки когда-то мигрировали в долину, оказываются в неблагоприятном положении с точки зрения воспроизводства.

Так сформировалась структура популяции: ядро из индивидов, закрепившихся во многих поколениях, и меньшинство из мобильных индивидов, которые задерживаются в долине лишь на одно-два поколения.

Объясняется все довольно просто: люди, входящие в ядро, владеют полями и пастбищами, которые передают потомкам. Мигранты, не имеющие собственной земли, меньше привязаны к месту и им проще переехать куда-то еще. Если у индивидов, входящих в стабильное ядро, есть перед ними репродуктивное преимущество, то лишь по социально-экономическим причинам и из-за передачи имущества по наследству.

Но вернемся к синдрому Рандю — Ослера: носителями этой мутации становятся именно индивиды, входящие в стабильное ядро. И социальное преимущество от принадлежности к ядру компенсирует ущерб, причиняемый болезнью. Прекрасный пример того, как социальное компенсирует биологическое, — по крайней мере, с точки зрения генетической эволюции.