Никотин

По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1,1 миллиарда человек курят табак, и более 7 миллионов ежегодно умирают от зависимости. Как и любой наркоман, умирающий постепенно, курильщик погибает не из-за того, что просто перебрал с какой-то хорошей вещью. На самом деле в мозге у человека при привыкании происходят такие изменения, что завязать кажется еще хуже, чем умереть. Хотя я тоже бывшая курильщица, и поэтому мои слова могут показаться лицемерными, не думаю, что никотин – та штука, ради которой стоит умирать.

В среднем каждый курильщик теряет из-за этой привычки пятнадцать лет жизни. Сегодня 5,7 % всех расходов на здравоохранение тратится на лечение заболеваний, связанных с курением. 12 % всех смертей среди взрослых связано с этой привычкой. В годовом исчислении курение обходится в 2 % мирового валового внутреннего продукта, что одновременно равно 40 % затрат всех правительств мира на образование. Никотиновая зависимость суммарно обходится мировой экономике более чем в 1,4 триллиона долларов ежегодно; это траты на здравоохранение и убытки, связанные со снижением производительности труда.

Есть и хорошие новости: почти во всем мире, за немногими исключениями (например, Восточное Средиземноморье и Африка), доля курящих снижается. Такое снижение наиболее активно в тех странах, где людям свойственна высокая уверенность в своих силах, но цифры остаются стабильными или даже увеличиваются в тех странах, где человек, как ни старается, вряд ли может улучшить свое положение. (Уверенность в своих силах выше там, где человеку проще обеспечить себя, участвовать в семейной и общественной жизни, смотреть в будущее.) В США курильщиков все меньше, хотя курение до сих пор идет под первым номером в списке предупреждаемых причин заболеваемости и смерти в стране. В 2013 году около 21 % американцев в возрасте старше 11 лет были активными курильщиками сигарет, в 2016-м таких осталось 20 %. Такая положительная тенденция может быть связана с переходом на электронные сигареты или марихуану. Оба этих заменителя, вероятно, менее опасны для физического здоровья, в основном потому, что несущей субстанцией для никотина, значительно влияющей на вкус и запах курительного табака, являются смолы, которые, как хорошо известно, канцерогенны. В настоящее время долгосрочный эффект курения электронных сигарет неизвестен, а недостатки регулярного употребления марихуаны в большей степени связаны с эмоциональным и когнитивным, а не с физическим здоровьем, как минимум по сравнению с эффектом сигарет. Хотя быстрее всего снижается доля курящих среди подростков (более чем на 7 % в период с 2002-го по 2013-й), за тот же период в США более чем удвоилось количество старшеклассников, которые не более месяца назад курили травку как табак (22,5 % против 10,5 %). Таким образом, изменяется не вредная привычка как таковая, а курительные предпочтения. Тем не менее более половины детей в мире регулярно подвергаются пассивному курению, которое, как удалось выяснить, также во многом вредит здоровью. Говоря о детях, нужно упомянуть, что более 1,3 миллиона несовершеннолетних эксплуатируются на табачных плантациях, из-за чего также подвергаются воздействию пестицидов, которыми обрабатываются табачные поля. Этот наркотик коварен.

Табак – исконно американское растение, его начали культивировать в Южной Америке более 5000 лет назад. В Европе курение сигарет стало активно распространяться в середине XIX века, после того как были изобретены скручивающие машины; благодаря их использованию, производство сигарет значительно ускорилось. Опытный рабочий мог изготовить до трех тысяч трубочек в день, но машина делала как минимум вдвое больше каждую минуту. Никотин испаряется при высокой температуре по мере сгорания сигареты и попадает в легкие вместе с крошечными капельками смол либо вдыхается в газообразной форме при курении электронных сигарет. Оказавшись в легких, он быстро всасывается в кровоток и примерно через семь секунд распределяется в мозге. Выкуривая одну пачку в день, курильщик получает около 200 таких отдельных «впрысков» никотина. Считается, что никотин вызывает сильное привыкание отчасти потому, что начинает действовать очень быстро. В каждой сигарете – от шести до одиннадцати миллиграммов никотина, хотя в кровоток курильщика на самом деле попадает гораздо меньше, поскольку большая часть наркотика метаболизируется в котинин в печени под действием особого фермента, который называется цитохром P450 2A6 (CYP2A6) и выводится с мочой. У некоторых людей есть мутация, при которой вырабатывается CYP2A6, замедляющий метаболизм никотина. Поскольку наркотик дольше остается в организме, такие люди с меньшей вероятностью становятся курильщиками, а если и становятся, то выкуривают меньше сигарет, чем те, кто обладает нормальным уровнем этого фермента.

Может показаться нелогичным: не должен ли избыток никотина в организме усиливать зависимость, а не тормозить ее? Как и в случае со всеми наркотиками, целевая концентрация соответствует идеальному окну между наступлением отравления и наступлением синдрома отмены. Никотин перерабатывается достаточно быстро, и курильщик должен регулярно принимать новую дозу, чтобы синдром отмены не наступил, однако никотина бывает слишком много. Когда я курила, мой день делился не на минуты и часы, а на интервалы между сигаретами (хотя, разумеется, между этими шкалами была высокая корреляция). Однако подозреваю, у меня мутантный ген CYP2A6, так как, если я курила слишком много, то чувствовала себя немного вялой, и меня подташнивало. Помню, как (уже после завязки) пустилась в поездку с хорошей подругой, у которой этот ген определенно был рабочим, а зависимость – типичной. Мы ехали по роскошному юго-западному ландшафту, изрезанному каньонами, но через некоторое время я уже могла сосредоточиться только на «обратном отсчете» до ее следующей сигареты. Она тикала исправнее, чем Биг-Бен.

Большинство заядлых курильщиков употребляют две-три сигареты в час; я была ближе к двум, тогда как моя подруга поджигала очередную сигарету раз в четырнадцать минут (плюс-минус несколько секунд). Несмотря на то что оба таких «ритма» приводят к постепенному увеличению концентрации никотина в крови в течение дня (поскольку на расщепление никотина из одной сигареты требуется примерно два часа), наркотик не вызывает постоянно нарастающего эффекта, поскольку к нему быстро развивается привыкание. Хотя некоторые заядлые курильщики могут среди ночи проснуться ради очередной сигареты, большинству удается выспаться и закурить лишь после этого – и их терпение вознаграждается. Динамическая адаптация, вызывающая некоторое привыкание за столь краткий период, сопровождается и обратным эффектом: толерантность к наркотику постепенно снижается при нескольких часах воздержания, поэтому первые несколько затяжек каждый день – самые вкусные. Более общий урок, который можно извлечь в данном случае, связан с симметрией по времени: толерантность, которая быстро развивается, обычно и спадает быстро, тогда как изменения, которые наступают медленно, дольше сохраняются.

Никотин считается стимулятором, хотя любому бывалому курильщику известно, что сигареты помогают расслабиться и справиться со стрессом. Это связано со стремительным развитием толерантности. Сначала никотин стимулирует рецепторы ацетилхолина, но вскоре они теряют восприимчивость к нему, из-за чего наступают двунаправленные эффекты этого наркотика. Существует два основных типа рецепторов ацетилхолина, но никотин взаимодействует только с одним типом таких рецепторов, которые получили соответствующее подходящее название нАХР (никотиночувствительный холинорецептор). Рецептор нАХР близок к ГАМК_А – он также состоит из пяти центральных субъединиц (эта структура называется «пентамер»), окружающих центральный просвет. Этот рецептор пропускает ионы натрия, но не ионы хлора, а поскольку ионы натрия несут положительный заряд, нАХР – возбуждающий рецептор. Никотин активирует эти рецепторы, вставая на место ацетилхолина и тем самым усиливая нейронную активность. Так же как и в случае с рецептором ГАМК_А, функциональное и структурное разнообразие нАХР во многом обусловлено множеством возможных комбинаций субъединиц. На этот раз речь идет о шестнадцати разных субъединицах. При комбинировании они образуют разные подтипы нАХР, проявляющие различные паттерны экспрессии в мозге, а также обладающие различными функциональными свойствами и уникальными фармакологическими характеристиками. Поскольку ацетилхолиновая сигнализация происходит по всему мозгу, экспрессия нАХР также крайне широка, он действует практически в любом уголке мозга, куда попадает никотин. Однако в отличие от рецептора ГАМК_А, который может быть открыт либо закрыт, рецептор нАХР может быть в одном из трех состояний: открыт, закрыт или нечувствителен. В открытом состоянии он проявляет стимулирующие свойства, а в нечувствительном ощущается успокаивающий эффект курения. Скорость, с которой рецептор переходит от одного из этих состояний к другому, и его способность оказывать бодрящий эффект зависит от состава субъединиц. Как минимум один из функциональных вариантов влияет на ваш риск превратиться в хронического курильщика. Хотя исследование этой особенности еще продолжается, кажется ясным, что генетическая вариативность в структурах субъединиц(ы) нАХР в значительной степени определяет риск развития никотиновой зависимости. По-видимому, в прилежащем ядре рецепторы с субъединицей a6 особенно активно участвуют в поддержании долговременной активации дофаминовых нейронов и таким образом способствуют развитию зависимости.

Никотин, как и другие вещества, вызывающие привыкание, инициирует зависимость, стимулируя мезолимбические пути передачи дофамина, однако курение сигарет затрагивает и многие другие процессы, в частности мышление, внимание, обучение, память, эмоции, возбуждение и мотивацию; все дело в распределении нАХР в цепях, участвующих в формировании всех этих видов поведения. Некоторые из таких эффектов заставляют предположить, что при помощи никотинового пластыря можно лечить когнитивное угасание у престарелых: наркотик может положительно повлиять на некоторые аспекты внимания и памяти. Однако невозможность сколь-нибудь долго принимать никотин без включения компенсаторных адаптивных механизмов или возникновения серьезных побочных эффектов до сих пор не позволяет применять такие методы в клинической практике.

Хорошо известно, насколько сложно бросить курить; здесь работает комбинация привычек, с которыми сложно расстаться, и характерный синдром отмены при отказе от никотина. После хронического употребления отказ от наркотика выливается в сильнейшую жажду, которой сопутствует раздражительность, тревожность, дефицит внимания, нарушение сна и повышенный аппетит. Причина всего этого, естественно, заключается в b-процессе, который у курильщиков в основном объясняется повышающей регуляцией нАХР. Принято считать, что наркотик, действующий в качестве антагониста и стимулирующий рецепторы, как это делает никотин, должен вызывать понижающую регуляцию. Почему же рецептор при активации становится более чувствительным, а количество таких рецепторов увеличивается? Хотя на первый взгляд это может показаться нелогичным, напомню, что долговременное присутствие никотина в организме приводит в основном к нечувствительности нАХР, а гомеостатическая реакция на приобретение нечувствительности рецепторами – это повышающая регуляция. Итак, каков эффект всех этих сверхчувствительных рецепторов никотина? Поскольку нАХР влияет на выделение практически каждого серьезного нейромедиатора, неврологическая адаптация к хроническому употреблению приводит к обширным и общим изменениям в медиации нейронов по всему мозгу. У многих нейромедиаторов, регулируемых передачей ацетилхолина, в частности глутамата, ГАМК_А, дофамина и опиоидов, активность изменяется вместе с переменами в ацетилхолиновой сигнализации; и все эти корректировки в сумме дают опыт, представляющий собой никотиновую зависимость. При отказе от наркотика все эти адаптивные изменения больше не нужны, и у человека через несколько часов развиваются физические и эмоциональные симптомы отмены.

Заканчивая рассказ об этом популярном наркотике, следует упомянуть, что он часто употребляется вместе с алкоголем. Многие замечают, что после алкоголя им хочется закурить, и наоборот, и удивляются, почему так. Существует несколько гипотез, отчасти позволяющих объяснить эту взаимосвязь. Во-первых, любой наркотик, стимулирующий выделение дофамина, прокладывает путь другому наркотику. Поскольку оба наркотика вызывают привыкание, каждый из них может напоминать организму о зависимости; в особенности, когда курение разрешено в барах, контекстуальные намеки в основном накладываются друг на друга. Кроме того, взбадривающий эффект никотина может купировать седативный эффект алкоголя, что в очередной раз воплощает распространенный принцип уравновешивания повышающих и понижающих стимулов. Другая гипотеза связана с тем, что курильщик, вероятно, может выпить больше, так как никотин стимулирует пищеварение, в результате чего доза алкоголя, всасываемого в кишечнике, может уменьшаться. Итак, требуются дополнительные исследования, чтобы выяснить, усиливают ли два этих наркотика взаимное влияние или противодействуют друг другу.