Глава 9

Болото

– Они все равно недовольны, – сказал я Тому несколько недель спустя. – Нужны изменения.

После рассмотрения нового варианта протокола совет задался другими вопросами: кто оплатит далбу? Allergan поставит лекарство? Сколько пациентов будут принимать участие в исследовании?

– Кто все эти люди? – спросил я. – Они когда-нибудь ухаживали за больными? Они хоть раз видели, как человек умирает просто потому, что…

– Глубоко вдохни, – ответил Том. – Ответь на вопросы и отправь заново.

Я покачал головой в недоумении.

– Приспосабливайся, – добавил он.

«Импровизировать, приспосабливаться и преодолевать» было девизом морской пехоты США и одной из мантр Тома – я слышал, как он говорил это другим врачам и своим детям, но все еще не мог принять эту философию. Мне всегда хотелось быстрых результатов. Я не был наделен таким качествами, чтобы справляться с медлительностью клинических исследований. Я последовал совету Тома и ответил на вопросы – да, Allergan поставит антибиотики… Мы рассчитываем набрать около сотни добровольцев… – а затем вернулся к пациентам.

Сотня добровольцев заставила меня задуматься о наборе. Биотехнологическая компания Achaogen протестировала 659 пациентов, чтобы записать на исследование супербактерий лишь четырнадцать из них. Мне, возможно, придется протестировать тысячи пациентов, чтобы найти достаточно добровольцев для моего исследования. Я практиковал речь перед зеркалом, поправляя галстук и говоря о потенциальных преимуществах непроверенного антибиотика, который может быть столь же опасным, как омнифлокс.

– У нас есть все основания полагать, что лекарство будет эффективным, – сказал я своему отражению. – Мы верим в то, что оно сработает.

Следующие несколько недель были трудными. Я собирался взять на себя ответственность за клиническое исследование и хотел узнать, помогает ли далба на самом деле. Но что, если нет? Даже если исследование будет утверждено, оно может не дойти до завершения. Если становится понятно, что лекарство неэффективно или даже опасно, исследование прекращается. FDA следит за судьбой лекарства даже после одобрения, ведь опасность может поджидать на любом этапе разработки. Независимая группа осуществляет мониторинг данных, и в любой момент научному руководителю исследования может поступить звонок с требованием приостановить или вовсе прекратить исследование. Крайне неприятная ситуация – когда кто-то узнает о бесполезности твоего исследования даже раньше тебя, и я часто представлял, как отреагировать на подобный звонок. Что сказать доверившимся мне коллегам и пациентам?

Примерно в то же время, когда я получил письмо об отсрочке, Организация Объединенных Наций провела свое первое заседание Генеральной Ассамблеи на тему лекарственно-устойчивых бактерий. Это был четвертый раз, когда Генеральная Ассамблея подняла медицинский вопрос (остальные касались ВИЧ, эболы и незаразных заболеваний), и я обратил внимание на то, как люди из других стран говорят о проблеме супербактерий. Я хотел знать, действительно ли власти понимают, что происходит.

С самого начала было понятно, что собравшиеся всерьез обеспокоены назревшей проблемой и хотят привлечь к ней внимание общественности.

– Если нам не удастся быстро и комплексно решить эту проблему, – заявил на заседании генеральный секретарь ООН Пан Ги Мун, – устойчивость к противомикробным препаратам крайне осложнит качественное оказание медицинских услуг, а может быть, сделает невозможным.

Все 193 государства – члены ООН согласились уделить решению проблемы супербактерий столько же внимания, сколько изменению климата. Соглашение, не имеющее обязательной силы, укрепит регулирование, будет стимулировать инновации в разработке лекарств и усовершенствует системы отчетности, которые отслеживают, как используются антибиотики. Это был шаг в правильном направлении, но это было так далеко от моей повседневной работы в больнице, что я даже не знал, как к этому относиться. Было очень сложно сказать, приведет ли это не имеющее обязательной силы соглашение к каким-либо изменениям или нет.

После собрания Генеральной Ассамблеи ООН Всемирная организация здравоохранения опубликовала список самых опасных супербактерий, с делением бактерий на группы риска – средний, высокий и критический – по распространенности, уровню сопротивления к лекарствам и смертельности. В список вошли общеизвестные патогенные микроорганизмы, включая Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Enterococcus faecium, которые стали устойчивыми к стандартной терапии, а также менее известные бактерии, такие как карбапенем-резистентные Acenitobacter baumannii и Enterobacteriaceae. Сопровождающий пресс-релиз изобиловал аббревиатурами для обозначения этих микроорганизмов: MRSA, VRE, VRSA и CRE, которые, как я надеялся, сделают сложные организмы более понятными.

Больше всего мне был интересен MRSA (метициллинрезистентный золотистый стафилококк), который является, пожалуй, самой известной супербактерией. MRSA живет в очень специфических местах – спортзалах, медицинских учреждениях и раздевалках – это означало, что только некоторые люди могут вступать в контакт с этой бактерией. На протяжении многих лет большинство случаев MRSA случались у спортсменов и пожилых людей. Но в конце 1990-х годов MRSA начал просачиваться в общество, и теперь в опасности были все.

Лишь несколько лет спустя врачи смогли оценить масштабы подобного эпидемиологического сдвига. В начале 2000-х врачи часто упускали MRSA, потому что даже не думали искать его. Это привело к неправильному лечению инфекций, которое, в свою очередь, привело к еще большей устойчивости бактерии к антибиотикам. Теперь мы знаем, что MRSA нравится жить в дойных коровах, которые служат резервуаром для бактерий, и от них MRSA может переходить туда и обратно между разными видами. Далба эффективна против MRSA и может остановить его распространение как в больнице, так и в обществе, но без согласования с КБЭ я не могу использовать это лекарство для лечения MRSA или любой другой инфекции. Далба просто отставлена в сторону, далеко от пациентов, которым она может понадобиться.

* * *

В течение следующих пяти месяцев я получил еще три письма с пометкой «отложено» от КБЭ. Мои изменения не помогали. По всей видимости, я с каждым разом только делал протокол хуже. После пятого письма поступил звонок от представителя Allergan. Компания задумалась об отмене исследования.

– Если вы не можете получить на него согласие, – сказали они, – то какой в этом смысл?

Мой год личных и профессиональных открытий превратился в год неудач и разочарований.

С течением дней и недель мое разочарование только росло. Я знал, что некоторые пациенты не получают оптимальную медицинскую помощь – бактерии развиваются, инфекции становятся более агрессивными, и я ничего не мог поделать, чтобы улучшить ситуацию. То, что начиналось как небольшая сыпь на ноге, могло дойти для сердца, костей и мозга, приводя к длительной госпитализации, месяцам реабилитации, а иногда и ампутации. Я прописывал лучшие препараты, которые у меня были, но этого было уже недостаточно.

Моих пациентов все чаще увозили в операционную для хирургического удаления гангренозных конечностей. Я беспомощно наблюдал, как органы молодого человека отказывали, один за другим, как инфекция кожи растерзала его тело. На соседней койке морской офицер боролся с некротическим фасциитом, плотоядной болезнью, которая развилась после того, как он выдавил прыщ в паху. Когда я говорил его дочери, что он, возможно, больше не сможет ходить, я сдерживал желание закричать. Это было ужасно.

Медицина привлекла меня в том числе и потому, что в колледже я часто слышал о командной работе в больнице. Я поменял место питчера на утренние обходы, и это казалось мне вполне естественным, я думал, что у меня появятся новые товарищи. Поначалу так оно и было.

Обучение в медицинской школе было менее напряженным и более приятным, чем подготовительные годы в Йеле. Но по мере прохождения ординатуры и узкоспециализированной подготовки команда редела. Все меньше людей поддерживали мои клинические исследования и имели похожий опыт, и я начал чувствовать себя изолированными. Все чаще я оставался один на один с пациентом, обсуждая серию ужасных вариантов. Это напомнило подачу утяжеленного мяча, и я точно знал, что не смогу выбить страйк.

На собраниях я витал в облаках. Мои мысли были о людях, тела которых тихо разлагались. КБЭ оперативно утверждала многие мои исследования. Так в чем же дело? Что не так с далбой? Каждый раз, когда я думал о задержках, во мне вскипал гнев. Может быть проблема была в Allergan? Да, компания имела хорошую репутацию со стороны активных инвестиций в антибиотики, но также она была известна неоднозначными ходами, которые граничили с корпоративной хитростью. Она передала патент на свое лекарство-бестселлер – рестасис – племени ирокезов в штате Нью-Йорк, что позволяло компании воспользоваться иммунитетом племен при решении патентных проблем, связанных с производителями дженериков. Я не знал, как относиться к подобной тактике: с одной стороны, компания эксплуатировала группу людей, которую уже и так эксплуатировали вдоль и поперек, с другой – это создало бы хороший поток дохода для племени. Очевидно также, что это высвободило бы для Allergan дополнительные ресурсы, которые компания сможет инвестировать в развитие антибиотиков. Позднее подобная тактика была запрещена судом.

– Держись, – повторял Том день за днем, – просто сосредоточься и держись.

Я знал, что он хочет, чтобы я научился делать все сам, и поэтому не вмешивается. Порой наше общение напоминало неудавшиеся сцены из фильма «Парень-каратист». Он – мой Мияги, загадочный гуру, помогающий мне подключиться к чему-то внутри меня, мягко кивая или задавая вопросы. Это было чертовски непростое обучение.

День за днем, редактируя протокол, я размышлял о его совете и детской книге, которую он подарил нам, чтобы подбодрить, – «Паровозик, который смог». После шести месяцев доработок мое исследование стало совсем не похоже на первоначальный вариант.

Коллеги сочувствовали, рассказывая о задержках в своих проектах, но ни одна из этих историй не напоминала мою. Обычно для того, чтобы начать клиническое исследование, требуется около 130 дней. Я приблизился к удвоению этого срока.

Перечитывая письма от КБЭ снова и снова, я пытался найти причины, по которым исследование могло быть запрещено. Исправив формулировки на форме согласия, я отправился в кабинет Тома, чтобы заново подать протокол. Я сказал ему, что схожу с ума. Сидя в его кабинете, окруженный рукописями и монографиями, я чувствовал смесь надежды и отчаяния. Он был на пике медицинской карьеры, но я понимал, что путь этот был непрост. Однако он сумел сохранить свой оптимистичный настрой.

Вскоре после того как я нажал «Отправить», раздался телефонный звонок. Я уже было встал, чтобы выйти из кабинета, но Том жестом остановил меня. Он закрыл глаза и нахмурился, слушая человека на другом конце. Затем включил громкую связь. Звонивший был детским инфекционистом из Денвера.

– У меня есть пациентка – пятнадцатилетняя девочка, – сказал врач, – она умирает.

В его голосе слышался ужас. Том положил руки на стол.

– Как мы можем помочь? – спросил он.

– У нее грибковая инфекция под названием скопулариопсис.

Том посмотрел на меня и покачал головой.

– Расскажите мне о пациентке, – он водил большим и указательным пальцами по всей длине своего зеленовато-желтого галстука, слушая ответ.

– Я уже все перепробовал, кроме звонка вам.

Том был одним из немногих людей в мире, которые знали, как лечить скопулариопсис, и, пожалуй, единственным в Северной Америке. Он вытащил ручку из кармана и начал делать заметки. В течение двадцати минут мы слушали, как врач из Денвера излагал подробности истории болезни. Каждые несколько минут он прерывал повествование, чтобы напомнить нам, что ему нужна помощь. Основное внимание было сосредоточено на бактериях, но лекарственно-устойчивые грибки могут быть столь же смертельными. Большинство компаний не инвестируют в разработку лекарств от них, потому что грибковые инфекции относительно редки, а значит, на высокую прибыль можно не рассчитывать. Но этот простой факт не мог спасти девочку из Денвера.

– Вот что вам нужно сделать, – сказал Том. – Во-первых, удвойте дозу позаконазола. Она может перенести гораздо более высокий уровень, чем грибок. Затем начните микафунгин и амфотерицин В.

Далее он рассказал о ряде диагностических тестов, которые позволят следить за прогрессом лечения.

– Понял, – сказал врач. – Огромное вам спасибо. А что насчет тербинафина?

Том покачал головой.

– Ни в коем случае. Ей также может понадобиться переливание гранулоцитов. Вы его когда-нибудь делали?

Том предложил переливание белых кровяных клеток в последней отчаянной попытке поддержать иммунную систему девушки. Он ждал ответа, но его не последовало. Том посмотрел на часы, затем на календарь на столе и на меня. Я понял, о чем он думает, и начал искать прямые рейсы в Денвер на смартфоне.

Граница между личной и профессиональной жизнью Тома уже давно размылась. Теперь казалось, что он целиком посвящает ее оказанию помощи пациентам, разработке лекарств и раздвиганию границ того, что может сделать один человек за один день. Профессиональное стало для него глубоко личным, и в его присутствии ничто не казалось только работой. Проще говоря, это было его призванием.

– Это очень важно, – продолжал Том. – У нее панцитопения, и организм может не реагировать на лекарства. Все, что я сказал, может оказаться напрасным.

Из динамика послышался глубокий вздох.

– И что тогда?

– Срочная трансплантация стволовых клеток, – ответил Том.

Звонивший надолго замолчал.

– Серьезно?

Том закрыл записную книжку и кивнул мне. Спустя двадцать минут он уже был в такси на пути в аэропорт.

* * *

Работа с грибком иногда воспринимается как интеллектуальное болото. Все внимание как ученых, так и промышленности достается бактериям, при этом и без того немногочисленная когорта грибковых специалистов мира, известных как микологи, уменьшается понемногу каждый год. Быть специалистом по дрожжевым инфекциям немодно, но когда приходит беда, нам нужны такие люди, как Том Уолш.

Истории случайного открытия Флемингом первого антибиотика, как правило, оказывается достаточно, чтобы зажечь воображение любого заинтересовавшегося наукой ребенка, но мало кто знает, что открытие первого противогрибкового препарата было не менее впечатляющим. Это рассказ о двух замечательных женщинах, но его можно найти далеко не в каждой научной книге, поэтому большинство молодых врачей его даже не слышали.

Элизабет Хазен стала сиротой в четыре года. Она провела большую часть детства в сельской части Миссисипи на рубеже двадцатого века – сначала с бабушкой, а потом с дядей и тетей, которые ее удочерили. После окончания школы она поступила в учебное заведение, которое теперь известно как Университет Миссисипи для женщин, а затем переехала в Нью-Йорк, чтобы изучать бактериологию в Колумбийском университете. Ее обучение было прервано Первой мировой войной. Она служила в армии, а в 1931 году получила докторскую степень накануне перевода в нью-йоркское подразделение лабораторий и научных исследований.

Десять лет спустя, во время Второй мировой войны, врачи заметили, что пенициллин защищает солдат от бактериальных инфекций, но многие успели подхватить и грибковые. Лечения от них не было, и некоторые подозревали, что открытие Флеминга на самом деле облегчает путь смертельной инфекции к людям. Элизабет Хазен было поручено найти способ лечения. В лаборатории она занималась кропотливой работой, связанной с выделением обнаруженных в пробах почвы микроорганизмов и тестированием их действия на два грибка, поражающих человека: Candida albicans и Cryptococcus neoformans. Когда Хазен находила перспективный препарат, она отправляла образцы химику из Олбани, которую звали Рэйчел Браун.

На севере штата доктор Браун очищала образцы, а затем возвращала препараты Хазен для испытаний на животных. Это была работа на скорость, которая стала возможна благодаря поразительно эффективной работе почтовой службы США. За несколько лет они протестировали тысячи молекул, однако почти все препараты, которые убивают грибки в пробирках, оказались крайне токсичными для животных. Наконец, после долгих поисков одно вещество сработало. Соединение разрушало грибок без вреда для животных и людей. Оно было найдено в саду друга Хазен Джесси Норса. Бактерии в почве производили противогрибковый препарат. Хазен назвала их в честь своего друга: Streptomyces noursei.

Исследовательницы объявили о результатах в 1950 году на конференции Национальной академии наук в Нью-Йорке и сразу привлекли интерес фармацевтических компаний, которые вступали в свой золотой век. Хазен и Браун внезапно разбогатели и стали известными, хотя и ненадолго. Они вложили миллионы в некоммерческие организации, которые финансируют научные исследования. Свой противогрибковый препарат они назвали нистатином – в честь государственного департамента здоровья Нью-Йорка, и продолжили сотрудничать в течение всей своей жизни, открыв вместе еще два антибиотика.

Нистатин спас огромное количество жизней, я регулярно прописываю его своим пациентам. Кроме этого он используется для восстановления поврежденных произведений искусства.

После наводнения во Флоренции кураторы Садов Боболи нанесли нистатин более чем на двести картин, чтобы защитить их от плесени. Эффект был ошеломляющим. Сегодня нистатин входит в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ и является одним из самых дешевых и наиболее эффективных продуктов на рынке. Но историю нистатина не рассказывают ни молодым ученым, ни студентам-медикам, ни ординаторам. Это говорит о том, что с преподаванием у нас плохо. Все знают про Александра Флеминга, но мало кто знает об Элизабет Хазен и Рейчел Браун.

* * *

Шли годы, я продолжал бороться с КБЭ, а экономисты в ведущих медицинских журналах высказывали различные предложения по мотивированию фармацевтических компаний. Например, снизить затраты на разработку препарата, а также вознаградить компанию в случае успеха. Как правило, антибиотики гораздо дешевле онкологических или ревматологических препаратов, но это никак не отражает значимость препарата. Пенициллин спас жизни 200 миллионов людей, но обходится всего в несколько долларов. В то же время некоторые химиотерапевтические препараты оцениваются в десятки тысяч долларов и продлевают жизнь всего на несколько недель. Для устранения этого несоответствия выдвигаются различные предложения.

Первый вариант – это двухуровневая система ценообразования на основании диагноза, в соответствии с которой антибиотики дешевле для эмпирического лечения (например, если врач подозревает пневмонию, но еще не подтвердил ее рентгеном грудной клетки), и на вес золота после того, как диагноз подтвердится. Это, конечно, создаст препятствия для постановки окончательного диагноза, врачи могут предполагать, а не доказывать, потому что так будет дешевле. Еще была предложена модель вознаграждения за выход на рынок, согласно которой государство выплачивает сотни миллионов долларов любой компании, которая создает препарат, удовлетворяющий набору приоритетов общественного здравоохранения. Препарат, способный убивать супербактерии, будет стоить миллиарды, независимо от того, как часто будет прописываться.

Самая провокационная идея – это рынок опционов, в котором инвесторы имеют право на приобретение определенного количества неразрешенного антибиотика по фиксированной цене. Стоимость будет низкой, если опционы приобретены на ранних стадиях разработки – это компенсирует риск для инвесторов, поскольку большинство новых препаратов не выходит на рынок, и более высокой при покупке в процессе утверждения. Тогда собственник может продать опционы государству, больницам или пациентам для получения прибыли. Сторонники свободного рынка – большие поклонники такого подхода, но он потребует открытого обмена научной информацией между разработчиками лекарств и покупателями опционов. Также он отрицательно скажется на пациентах в странах с низким уровнем дохода. Если опционы оцениваются слишком высоко, их держатели могут необоснованно повышать цену для получения большей прибыли. FDA также объявило, что рассматривает вариант с абонентской платой, которую должны будут платить больницы, чтобы за фиксированную ставку получить доступ к определенному количеству новых антибиотиков. Медицинские центры будут получать лекарства таким же образом, как вы и я слушаем музыку и смотрим фильмы.

Ни одна из этих идей не кажется удачной сама по себе, но, возможно, их сочетание будет работать. Хотя, как я уже слышал и не раз, антибиотики просто не выгодны! Один экономист сказал мне, что отличный способ выбросить на ветер тридцать миллионов долларов – это инвестировать их в антибиотик, и никакие стимулы этого не изменят. Кроме того, нормативно-правовая база и пути утверждения стали настолько обременительными, что даже просто начать какие-либо исследования, связанные с антибиотиками, крайне проблематично. Я пытался оставаться позитивным, но ежедневная рутина усложняла задачу.

Мне не хватало Тома. Он был кладезем мудрости и неиссякаемого оптимизма на этом минном поле. Мой оптимизм постепенно угасал, нуждаясь в подпитке. Через некоторое время после того, как он вернулся в Манхэттен, я пришел к нему в кабинет, чтобы обсудить проект, связанный с новым методом лечения инфекций мочевыводящих путей. Пока мы болтали, я получил короткое письмо от КБЭ:

Протокол и соответствующие документы утверждены.

После нескольких лет планирования и месяцев ожидания мне было позволено начать исследование далбы, и лучшего времени невозможно было и выбрать! Была середина июля, сезон кожных инфекций – их резкое увеличение наблюдается в больницах каждое лето, хотя мы и не можем с уверенностью утверждать, что именно служит тому причиной. Вариантов может быть несколько: более высокая температура сильно облегчает задачу распространения некоторым бактериям, к тому же люди больше времени проводят на улице и ходят в обуви с открытым носком, подвергаясь всевозможным возбудителям. Моя больница уже была переполнена пациентами с кожными инфекциями.

Том похлопал меня по спине и сказал:

– А вот теперь начнется настоящая работа.