Глава 8

Надзор

В медицинских кругах считается, что устойчивость к антибиотикам имеет свою цену. Когда бактерии становятся невосприимчивыми к антибиотикам – то есть мутируют в супербактерии, – они приносят в жертву что-то жизненно важное. Выделение ресурсов на уклонение от действия антибиотиков очень утомительно для супербактерий, и они уже не в состоянии распространяться. Инфекционисты часто назначают лечение в расчете на это свойство, но оказывается, что парадигма меняется: супербактерии становятся все более приспособленными и вирулентными. Другими словами, они становятся умнее и сильнее.

И это имеет самое прямо отношение к моему исследованию. Из краткого ответа КБЭ было понятно, что я недооценил риск моего клинического исследования для пациентов. Я внушил бы им ложное чувство безопасности, пообещав, что смогу вылечить их инфекции и сократить время пребывания в стационаре. На самом деле подобное предсказание было бы крайне самонадеянным. Я не упомянул эффлюкс – явление, когда бактерия использует микроскопические молекулярные пылесосы для всасывания и откачивания антибиотиков или другие химические модификации, которые бактерии могут использовать для нейтрализации далбы. Я не отметил, что бактерии становятся более агрессивными и что мой препарат может не сработать. Протокол необходимо было переписать.

Пытаясь разобраться в ситуации, я обратился к нескольким экспертам, чтобы понять их подход к клиническим испытаниям и исследованиям антибиотиков. Я начал с Брэда Спеллберга, начальника медицинской службы округа Лос-Анджелес и Медицинского центра Университета Южной Калифорнии, самого лучшего исследовательского центра здоровья. Спеллберг вдумчивый и преданный врач-ученый, а еще он провокатор. На крупной конференции в Сан-Диего я с восторгом слушал, как он с трибуны называл имена фармацевтических компаний, которые не провели должных клинических исследований. (Он фактически рассказал битком набитому залу, что Allergan не хватало духу, чтобы провести исследование сепсиса с одним из своих лекарств.)

Спеллберг и его коллеги считают, что устойчивость уже существует ко всем антибиотикам, в том числе к тем, которые мы еще не открыли. Чтобы понять, как это возможно, нужно вспомнить теорему о бесконечных обезьянах, которая утверждает, что обезьяна, наугад ударяя по клавишам на компьютерной клавиатуре в течение бесконечного промежутка времени, рано или поздно создаст связный текст, например полное собрание сочинений Шекспира. Так же и микробы постоянно мутируют, нажимая на «клавиши» в новых комбинациях, и эти последовательности производят ферменты и насосы, которые могут отвлечь или уничтожить любой антибиотик. Спеллберг и его команда отмечают, что устойчивость к антибиотикам была обнаружена даже «среди бактерий, обитающих в подземных пещерах, которые были геологически изолированы от поверхности планеты в течение четырех миллионов лет». Это ужасающая мысль, и она ставит под сомнение самую суть моего клинического исследования. Я обратился к Спеллбергу, потому что ценил его скептицизм и думал, что он может помочь мне здраво взглянуть на дело.

– В природе уже есть широко распространенные механизмы резистентности к лекарствам, которые мы еще даже не изобрели, – сказал он мне однажды утром перед обходом. – Когда мы запускаем новый антибиотик, многие думают, что мутации происходят после начала использования препарата, но это не так. Гораздо большая проблема в том, что уже есть некоторый уровень механизмов резистентности, которые мы пока не можем обнаружить. Когда мы выпускаем новый антибиотик в окружающую среду, мы нехотя создаем условия для селекции более устойчивых бактерий. В конце концов у нас просто не останется мишеней для новых лекарств. Мы должны быть умнее, – добавил он. – Бактерии разумно используют антибиотики. А вот люди – нет.

На мое обращение Спеллберг ответил, что главное – смотреть на все в долгосрочной перспективе.

– Нам не нужна куча новых антибиотиков, – сказал он. – Нам нужен медленный, но устойчивый прирост. Выпуск ряда антибиотиков на рынок одновременно может быть проблематичным, потому что устойчивость будет развиваться в тандеме. Мы отчаянно нуждаемся в новых антибиотиках, и было бы ошибкой тестировать все молекулы-кандидаты одновременно.

После разговора с экспертами, из которых кто-то пожелал остаться анонимным из-за их сотрудничества с Большой Фармой, я пересмотрел протокол далбы, признав, что риски были занижены, и повторно отправил его.

– Будем надеяться, – сказал я Тому. – У меня хорошее предчувствие.

Лейтмотивом его внушительной карьеры было решение неразрешимых проблем, и я верил, что вместе мы могли бы протолкнуть наше исследование через решето согласований и правил.

– Теперь остается только ждать, – ответил он.

Я вернулся к пациентам, а Том – к написанию грантов. Поразительно, но пока мы ждали ответа от КБЭ, значительно выросло количество пациентов, которые попали в больницу из-за неэффективности антибиотиков. У них были обычные инфекции – пневмония, инфекции мочевыводящих путей, которые в предыдущие годы можно было вылечить дома, неделю принимая таблетки. Но теперь лечение оказывалось слишком слабым. Бактерии действительно становились все умнее и сильнее. За неделю, которая прошла с момента отправки протокола на повторное рассмотрение, Джексон попал в наш травмпункт дважды. Он рассказал мне, что инфекция помешала ему посетить выступление дочери и первый баскетбольный матч сына.

– Ничто не берет эту инфекцию, – сказал он.

И был прав. У него была хроническая инфекция, и он очень надеялся справиться с ней, никого не заразив.

Изменение процедуры лечения, переход с пероральных на внутривенные антибиотики привели к назревающему в больнице кризису. Иногда ожидание свободной койки в приемном отделении доходило до тридцати часов. Мы даже не всегда могли принять машину скорой. Свободных мест просто не было, и пациентов направляли в другие больницы. Джексон был лишь одним из сотен пациентов с супербактериями, которые попали ко мне тогда. Многие из этих людей погибли, и еще большее количество осталось глубоко истощенными. Одна женщина, 59-летняя администратор со Стейтен-Айленда, сказала мне, что хоть возвращающаяся инфекция позвоночника не убьет ее, она считает, что лучше бы убила – столько мучений она приносит.

– Мне надоело играть в эту игру, – сказала она, добавив, что гораздо больше времени проводит в отделении неотложной помощи, чем у себя дома. – Хватит уже.

Невозможно предугадать, кто заразится инфекцией или заболеет. Мы все были в опасности, потому что бактериям все равно, кто мы, – они нападают на всех без разбора: на молодежь, пожилых, людей среднего возраста… Бактерии обходят нас, и в какой-то момент начинает казаться, что мы возвращаемся в доантибиотиковую эру, словно весь научный прогресс был просто стерт. Пока я ждал ответа от КБЭ, то задавался вопросом: «Почему так сложно сделать новый антибиотик?»

* * *

Чтобы оценить проблемы, с которыми сталкиваются разработчики антибиотиков, полезно немного разобраться с историей медицинского надзора в США. Тогда становится понятнее, откуда у FDA появились те полномочия, которые есть сейчас, и почему утверждение антибиотиков происходит так удручающе медленно. Кроме того, это поможет разобраться, что нужно сделать, чтобы исправить такое положение дел.

Как известно, когда-то FDA – разросшийся бюрократический аппарат с четырехмиллиардным годовым бюджетом – выглядело совсем иначе. Управление было открыто в XIX веке, тогда в нем работала горстка ученых из Химического бюро в Департаменте сельского хозяйства – они делали лабораторные анализы и выдавали отчеты о качестве продуктов и лекарств. Но с необычайным подъемом свободной торговли в начале ХХ века его миссия изменилась.

Осознав связь между неограниченной торговлей, антисанитарными условиями труда и здоровьем населения, возмущенные граждане вынудили Конгресс создать структуру для защиты продуктов питания. В 1906 году, всего через несколько месяцев после публикации «Джунглей» Эптона Синклера, президент Теодор Рузвельт подписал закон о чистоте пищевых продуктов и лекарств, который запрещал перевозки фальсифицированных или маркированных с ошибками продуктов питания и лекарств из штата в штат. Одним росчерком пера небольшой группе правительственных ученых дали огромную власть. Отныне химики должны были регулировать поле деятельности, в котором компании регулярно фальсифицировали данные о своей продукции, чтобы увеличить прибыль. Оптовики зачастую маскировали испорченные продукты (к примеру, с помощью сульфата меди протухшим овощам можно придать свежий вид) или улучшали цвет и запах лекарств. В молоко, чтобы оно не портилось, часто добавляли бальзамирующую жидкость. До 1906 года эти практики не регулировались, что и приводило к тысячам смертей, которые так и остались безнаказанными.

В годы, последовавшие за принятием закона, фармацевтические компании совершенствовали производство и осваивали искусство маркетинга и массового распространения. На рынок хлынул поток новых продуктов, в том числе препараты для химиотерапии, стимуляторы и мощные обезболивающие.

Государственный надзор развивался одновременно с этими событиями – бюро было официально названо FDA в 1927 году, но возникла проблема. Агентство не обладало достаточной властью, чтобы гарантировать безопасность лекарств до их попадания к пациентам.

Осенью 1937 года драгоценный антибиотик Герхарда Домагка – сульфаниламид – попал на рынок США вскоре после того, как был использован для лечения Рузвельта-младшего от синусита. Продавец из Massengill Co. в Бристоле, штат Теннесси, доложил, что в южных штатах есть спрос на жидкий препарат для лечения фарингита. Главный химик компании обнаружил, что сульфаниламид легко растворяется в сладковатой жидкости под названием этиленгликоль. Massengill сделали несколько предварительных экспериментов относительно вкуса и аромата лекарства и отправили его в Теннесси. Если препарат сработал для Рузвельта, то он, вероятно, будет работать и для других.

Препарат не был испытан на токсичность, так как таких требований просто не существовало. Врачи и пациенты понятия не имели, что этот замечательный антибиотик поставлялся в растворе антифриза. Когда правительство разобралось в происходящем, его вмешательство было вялотекущим и неэффективным. Многие из погибших были детьми. Massengill была оштрафована на 26 тысяч долларов – самую крупную сумму, которую когда-либо взимало FDA.

Трагедия с сульфаниламидом показала, как мало полномочий имело FDA. В следующем году президент Франклин Делано Рузвельт подписал закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, усиливая роль государственного контроля над качеством лекарств путем санкционирования предварительного теста на безопасность. Он дал FDA право на запрет лекарств с некорректной маркировкой, отзыв неэффективных препаратов и выявление препаратов, которые можно использовать лишь под наблюдением врача. Это позволило FDA определять, что является безопасным, а что нет, – это право сохраняется за управлением по сей день. Это стало возможным благодаря тому, что возмущенные граждане потребовали перемен.

FDA начало изымать тысячи сомнительных препаратов с рынка, контролируя регистрацию огромного количества безопасных и эффективных новых лекарств. К началу 1950-х в основном выписывались лекарства, которых в 1938 году еще не существовало. В этот короткий промежуток времени было разработано больше эффективных методов лечения, чем за всю предыдущую историю человечества, и регулирующие органы всячески старались не отставать. Помещения FDA стремительно расширились, бюджет раздулся – лучшие ученые были привлечены из государственного и частного сектора для поддержки золотого века развития антибиотиков.

Доктор Фрэнсис Олдхэм Келси беседует с подкомитетом правительства Сената

Одним из таких новых сотрудников была Фрэнсис Олдхем Келси, врач с докторской степенью в области фармакологии. В 1960 году ее попросили рассмотреть заявку FDA на транквилизатор, который стал популярным в Европе благодаря его эффективности в лечении утреннего недомогания. Фармацевтическая компания в Цинциннати хотела продавать новый препарат в США, и доктора Келси попросили пересмотреть нормативные документы. Талидомид действительно сглаживал некоторые симптомы у беременных женщин, но он обладал свойством, позволяющим ему проникать через плаценту, о чем не знали ни врачи, ни пациенты. Это привело к рождению по всему миру детей с уродствами, в том числе с фокомелией – заболеванием, которое проявляется в отсутствии верхних конечностей или их отделов.

В течение почти двух лет доктор Келси отказывалась одобрить талидомид в США, в то время как производитель препарата публично стал обвинять ее. (Она привыкла к такому обращению: Келси была принята в докторантуру в Чикагском университете, так как из-за имени и коротких зачесанных назад волос профессора сначала решили, что это мужчина.) Келси чувствовала, что с лекарством что-то не так, и требовала провести дополнительное тестирование, прежде чем давать препарат пациентам. Талидомидная трагедия в США была в значительной степени предотвращена благодаря тщательной работе Келси и ее отказу подчиниться общественному давлению. Джон Кеннеди наградил ее Президентской наградой за выдающуюся государственную гражданскую службу. Она до девяноста лет проработала в FDA на страже безопасности.

Всякий раз, когда меня огорчает медлительность одобрения лекарств, я вспоминаю о Фрэнсис Олдхем Келси.

* * *

Сегодня FDA контролирует продукцию, которую производят более ста тысяч предприятий, и каждый год несколько сотен токсичных препаратов и неисправного медицинского оборудования изымаются с рынка. Агентство также разрешает медицинские споры: не так давно было объявлено, что нет достаточных оснований рекомендовать антибактериальное мыло, продающееся без рецепта, вместо обычного. Для многих это стало неожиданностью, но врачи и медсестры нашей больницы внесли соответствующие изменения в процедуру мытья рук. Когда FDA говорит, мы слушаем.

Масштаб их работы впечатляет – количество спасенных FDA жизней, скорее всего, соперничает по количеству со спасенными пенициллином – в год FDA регулирует более триллиона долларов товарной продукции, в том числе 275 миллиардов долларов в фармацевтике. Письмо с пометкой «отложено» или «отказано» от FDA может запросто обрушить чьи-то акции.

Однако не все так радужно. В 1990-е годы Конгресс ограничил права FDA на регулирование фитопрепаратов и пищевых добавок – результатом такого решения стало огромное количество передозировок и смертей. Я видел много пациентов, которые отказывались от официальной медицины в пользу трав и возвращались в больницу, когда выяснялось, что добавки не работают или слишком токсичны. Одна моя пациентка отказалась от лечения ранней стадии рака молочной железы, объяснив это тем, что все ее знакомые, которые проходили курс химиотерапии, умерли. Она остановила свой выбор на травах, а позже, когда рак уже распространился, вернулась в больницу. Ее муж и я наблюдали, как она умирает от рака в запущенной стадии, продолжая пить добавки.

Тогда же я наблюдал пациента, который заменил инсулин на пищевую добавку, купленную в интернете. Две недели спустя он попал в реанимацию без сознания, с судорогами от диабетической комы, при этом уровень сахара в крови зашкаливал. Когда его жена спросила, как такое могло случиться, мне пришлось подбирать слова.

Еще одна сложность состоит в том, что FDA может многое, но регулирование цен на лекарства находится вне его компетенции. Если компания хочет задрать цену до небес, как сделали Turing Pharmaceuticals, которые в 2015 году приобрели права на антипаразитарный препарат пириметамин и подняли цену на 5000 %, FDA не в силах остановить ее. Подобным образом поступают и другие компании, давая при этом странные объяснения. В 2018 году президент компании Nostrum Pharmaceuticals Нирмал Милуи заявил в интервью для Financial Times, что у него было моральное обязательство повысить цену на антибиотик нитрофурантоин на 400 %. Препарат является одним из наиболее часто используемых для лечения инфекций нижних мочевыводящих путей – он включен в список жизненно необходимых лекарственных средств ВОЗ. При этом его цена превысила 2300 долларов за бутылку, расходуемую за ночь.

– Я думаю, что это наш долг, – сказал Милуи, – зарабатывать деньги, когда есть такая возможность.

Агентство, которое когда-то хвалили за его способность развиваться и защищать население, сейчас в сложном положении. FDA обвиняют в медлительности и глухоте к потребностям умирающих пациентов, у врачей появилось чувство, что процесс утверждения слишком оторван от реальности. Тот факт, что мои коллеги были против использования далбы, несмотря на одобрение FDA, уже говорит о многом. Даже когда исследования FDA подтверждают безопасность препарата, врачи не всегда готовы прислушиваться, с опаской подходя к борьбе с супербактериями.

Чтобы ускорить и улучшить процесс, FDA создало номинацию «прорыв в терапии» для выделения лучших лекарственных средств. Если препарат получает эту метку, FDA начинает тесно сотрудничать с производителем, чтобы разработать наиболее эффективный способ получения доказательств для утверждения. Инновационное лекарство должно лечить серьезное или угрожающее жизни состояние, и предварительные клинические доказательства должны показывать «существенное улучшение» по сравнению с существующим лечением. Антибиотики редко попадают в эту категорию.

Один из немногих, который попал, – это далба. Но очень сложно найти антибиотики, которые были бы так же хороши, как далба. Трудно доказать, что новый антибиотик лучше, чем сокращающийся запас «того, что уже есть», а бактерии продолжают находить способы инактивации лекарств, которые мы используем. Как только FDA разрешает антибиотик для использования, нет никаких гарантий, что они будут доступны пациентам. Моя больница периодически сталкивается с нехваткой важных лекарственных препаратов, бывают времена, когда в распоряжении нет надлежащего лекарства для определенной формы грибковой пневмонии для больных СПИДом.

– Нам нужен другой препарат, – говорю я тогда встревоженным пациентам и студентам-медикам. – Хоть что-то на замену. Какие у нас варианты?

Поначалу для меня было шоком предлагать плохое лечение в больнице мирового класса, но шок уже прошел. Я знаю, что иногда лекарства, спасающие жизнь, просто недоступны.

Например, 18 января 2013 года FDA сообщило о нехватке доксициклина – препарата, использующегося для лечения болезни Лайма, флегмоны, мультирезистентного стафилококка, а также ряда заболеваний, передающихся через укус клеща. Проблема объяснялась повышенным спросом и производственными проблемами, и она поставила под угрозу множество жизней.

Что-то пошло не так, но я понятия не имел, кто был в этом виноват. Цена на доксициклин взлетела до небес: с 6 центов за таблетку до 3,36 доллара, то есть увеличилась более чем на 5000 %. Это напомнило мне финансовый кризис 2008 года: было много обвинений, но виновного так и не нашли.

Через два года после этой истории, когда я работал в отделении нашей больницы, расположенном в Чайна-тауне, я получил уведомление о нехватке пиперациллина/тазобактама – сочетания антибиотиков, которое я использовал для лечения сотен, если не тысяч, пациентов с пневмониями, инфекциями мочевыводящих путей и колитами. Это был один из самых надежных препаратов в арсенале, и вдруг он исчез. Я так и не узнал причины, а просто смирился с этим. Но игнорировать проблемы становится все сложнее. Между 2001-м и 2013 годом произошло 148 случаев дефицита антибиотиков, и врачи по всей стране были вынуждены прибегать к их второсортным аналогам. Большинство пациентов догадывались о происходящем. Эта нестабильность также негативно повлияла на инвестиции в разработку новых препаратов, обеспечивая прикрытие для руководителей, которые хотят увеличить прибыль за счет морально сомнительных приказов.

Трудно поверить, что через два поколения после того, как пенициллин впервые появился на рынке и спас двести миллионов жизней, в мире вдруг случился дефицит. Но это реальность, в которой мы живем. Pfizer – единственный производитель бензатина бензилпенициллина в США – винит производственные задержки, но на самом деле в проблеме дефицита антибиотиков куда больше нюансов. Всего четыре компании производят активный ингредиент пенициллина, который называется API, а производители в Китае и Австрии держат уровень производства на минимуме, так как препарат приносит мало прибыли.

Компании даже не стараются идти в ногу со временем, потому что пенициллин в основном используется для лечения заболеваний, которые чаще встречаются в бедных странах, – американские врачи не так часто встречают ревмокардит как индийские врачи, и спрос просто превышает предложение.

– Фармацевтический рынок терпит крах в области пенициллина, – говорит доктор Ганесан Картикеян, кардиолог из Нью-Дели. – Спрос на него огромен, но исходит от бедных слоев населения.

Один из руководителей фармкомпании как-то сказал мне, что 20 миллионов долларов в год уходит только на то, чтобы поддерживать завод по производству пенициллина, и предложил вместо инвестиций в разработку новых препаратов обеспечить надлежащий доступ населения к тем, что уже есть. Страны с ограниченной покупательской способностью больше всего нуждаются в открытии Флеминга, но оно труднее всего им достается. Мы продолжаем фокусироваться на стимулировании разработки антибиотиков посредством налоговых льгот и расширения патентных прав, но игнорируем тот факт, насколько сложно поддерживать производство дешевых лекарств, которые уже доказали свою эффективность. Время обработки заявки в FDA может показаться затянутым, но как только антибиотик одобрили, мы должны убедиться, что он будет доступным для нуждающихся в нем пациентов. Болезни сердца, вызванные нелеченым воспалением горла, полностью предотвратимы – достаточно короткого курса пенициллина или других недорогих антибиотиков, и при этом данное осложнение убивает более трехсот тысяч человек каждый год.