4. МИКРОБЫ: РЕВОЛЮЦИЯ В КИШЕЧНИКЕ

Я пишу эту главу на кухне, а по обоям мимо меня время от времени проползает парочка муравьев. Поначалу они казались мне отвратительными созданиями и воплощением антисанитарии, и я начала было разрабатывать план битвы. Но в процессе подумала, что лично мне они, в общем-то, ничем не угрожают. И, строго говоря, еще неизвестно, кто из нас дольше живет в этом доме, поэтому сложно определить, кто именно на чью территорию вторгся. А потом я к ним привыкла, и они стали такой же частью моей повседневной жизни, как стройка за окном и далекие гудки поезда. Прогуливающиеся по кухонной стене муравьи поднимали мне настроение в долгие дождливые вечера, и, когда они как-то пропали на несколько дней, я даже поймала себя на том, что скучаю.

Симбиотические бактерии человека — такие же неоднозначные создания, как и муравьи на моей кухне. Когда-то их считали источником неприятностей и болезней. Потом догадались, что они выполняют полезную работу, например помогают переваривать еду, поэтому лучше с ними уживаться. А сейчас нам уже сложно сказать наверняка, кто в паре "человек — бактерии" доминирует, а кто — беспрекословно подчиняется приказу.

Так или иначе, с нашей стороны было бы эгоистично считать, что организм человека состоит только из клеток человека. Наш организм — многонациональная клеточная федерация, и собственные клетки человека в ней даже не формируют большинство. Поэтому, прежде чем двинуться дальше, к органам и системам органов, нам предстоит выяснить, как изменяются с возрастом наши микроскопические сожители. Они не бросают нас и в старости, а мы до сих пор не знаем даже, кто — мы или они — стареет первым и кому под кого приходится подстраиваться.

Общественный договор

Каждый из нас носит в себе триллионы бактерий. Микробы живут везде: во рту и на половых органах, в кишечнике и на коже, на всех частях человека, до которых способны добраться. Первые поселенцы, судя по всему, приходят в организм ребенка еще до рождения через плаценту и околоплодные воды и остаются там до конца его дней. И если лабораторных животных вроде мышей еще можно вырастить стерильными, подкармливая антибиотиками и изолируя от внешнего мира, то человека разлучить с бактериями невозможно.

Большинство наших микроскопических соседей живут в дальних отделах кишечника, толстой и прямой кишке. Это неспроста: бактерии — создания корыстные и селятся там, где хорошо кормят. В кишечнике пищи больше всего, к тому же она уже переварена, и можно не тратить силы на ее расщепление, а всасывать готовый раствор.

Всего на стенках нашего пищеварительного тракта пасутся более тысячи видов бактерий, из них большинство относится к пяти группам: Firmicutes (в их числе — молочнокислые, или лактобактерии), Bacteroidetes, Actinobacteria (в частности, бифидобактерии), Verrucomicrobia и Proteobacteria (среди них самый известный из жителей кишечника — кишечная палочка Escherichia coli). Эта разношерстная толпа покрывает стенки нашего кишечника многослойной пленкой, но мало кто задерживается в ней надолго. Часть микробов постоянно смывается потоком жидкости и покидает организм, а оставшиеся в живых размножаются и держат строй.

Но организм человека не благотворительная столовая для бактерий. Если бы они просто отбирали нашу еду, не давая ничего взамен, иммунная система давно атаковала бы их, приняв за паразитов. Но она молчит (о том, почему это так, поговорим дальше). Взамен микробы откупаются целым списком добрых дел. Они помогают переваривать молекулы, с которыми не справляются наши пищеварительные ферменты (например, растительные углеводные волокна), производят витамины (К и некоторые из группы В), которые организм человека не умеет синтезировать сам, и защищают нас от других, патогенных бактерий, которые не довольствуются нашей обычной пищей и травят кишечник изнутри (как, например, некоторые клостридии).

Микробы и их люди заключили взаимовыгодный пакт о ненападении: они нас защищают, мы их не выгоняем. Чтобы его скрепить, обе стороны старались быть полезными друг для друга и за долгие годы сотрудничества стали зависимыми от этих отношений.

Бактерии долго не выживут вне организма человека, и об этом хорошо знают микробиологи, которые пытаются культивировать их в лаборатории — вырастить удается далеко не всех. Не могут они прожить и без привычной еды, поэтому если человек вдруг сядет на диету и лишит часть своих сожителей продуктов, некоторые из них сразу же погибнут.

Человек тоже не выживет без своих микробов — без их витаминов, продуктов расщепления еды и сигнальных веществ, — а если они уступят место другим бактериям, организму придется перестраиваться вслед за новыми обитателями. Именно поэтому сегодня так много медицинских исследований посвящено пересадкам кишечных бактерий как способу справиться с самыми разными болезнями — от диабета до аутизма и, конечно же, старения.

От каких именно микробов зависят жизнь и здоровье человека, до сих пор неясно. Несмотря на то что доминирующие группы бактерий у всех людей одинаковы, точный состав жителей кишечника у каждого человека свой. Он мог бы послужить не менее точным способом идентификации личности, чем отпечатки пальцев или форма ушей, если бы только его подсчет не стоил так дорого, а сам он не менялся так часто.

Известно, например, что микробиом связан с местом жизни человека: даже в пределах одной страны по содержимому кишечника можно распознать уроженцев разных регионов. Возможно, в этом как-то замешан тип питания — второй важный фактор, который определяет состав кишечных бактерий. Поскольку каждый микроб приспособлен к определенному типу пищи, то в зависимости от рациона разные виды бактерий будут размножаться быстрее или медленнее и получат больше или меньше шансов захватить место на стенке кишечника. Поэтому одних и те же микробов можно встретить в разных соотношениях внутри мясоеда, сыроеда и сладкоежки. Говорят, что даже один день перехода с вегетарианской диеты на мясную приводит к перестройке микробного сообщества.

Кроме того, состав бактерий может изменяться в зависимости от уровня и типа гормонов в крови. У разнополых близнецов набор микробов начинает резко различаться после полового созревания. Эти различия оказываются устойчивыми и сохраняются (по крайней мере, у мышей) даже после пересадки "мужских" микробов в женский организм.

Наконец, на бактериальный состав кишечника влияют люди, с которыми мы контактируем. Кишечные микробы могут быть так же заразны, как и их болезнетворные родственники. Поэтому, например, довольно часто можно встретить эксперименты, в которых ученые не пересаживают напрямую микробов от одной мыши к другой, а просто дают зверькам пожить некоторое время в одной клетке. А недавно, изучая крестьян на Филиппинах, исследователи натренировали компьютерный алгоритм предсказывать по набору бактерий, кто с кем состоит в браке.

Все эти факторы — место жительства, еда, количество гормонов и контакты с соседями — действуют одновременно, делая микробное сообщество внутри каждого человека неповторимым и заставляя его постоянно меняться. Поэтому, когда ученые говорят о патологических изменениях в бактериальном составе, и тем более о старении кишечных микробов, они имеют в виду не конкретные события — у каждого человека они будут свои, — а некоторую общую тенденцию, которую приходится вычленять среди тысяч проб и образцов.

Время перемен

В отличие от наших собственных клеток, микробы не стареют в классическом понимании этого слова. Они не умирают и не разрушаются, их количество остается постоянным. И никаких серьезных изменений в их сообществе в первые 70 лет жизни не происходит — если не считать, конечно, первого времени после появления на свет и разных заболеваний.

А потом постепенно условия жизни внутри человека меняются и микробам приходится адаптироваться к новым реалиям. Дают о себе знать возрастные болезни хозяина: слабое пищеварение (пища хуже перемешивается и переваривается), недоедание и истощение, прием таблеток (нередко антибиотиков). Все это бьет по бактериальному сообществу — кто-то гибнет под действием лекарств, другим просто не достается привычной еды. Меняется и характер питания хозяина: у пожилых людей начинаются проблемы с зубами, им тяжело жевать и глотать жесткую пищу, поэтому из рациона исчезают растительные волокна, которые так любят многие кишечные бактерии.

Наконец, свою роль играет и хроническое воспаление в тканях стареющего организма. Иммунные клетки, которые приходят на зов SASP в ткани, производят много активных форм кислорода. А те, в свою очередь, мешают жить анаэробным бактериям, которые привыкли к тому, что в кишечнике кислорода практически нет.

Поскольку между бактериями постоянно идет конкуренция — как между клетками в ткани — и ресурсов не хватает на всех, то с возрастом, когда правила игры меняются, она перетекает в настоящую революцию в микробном государстве. Наиболее распространенные в кишечнике бактерии — влиятельные семейства Ruminococcaceae, Lachnospiraceae и Bacteroidaceae — теряют свои позиции и уменьшаются в числе. На стенках пищеварительного тракта появляются вакантные места, и это дает шанс другим видам, которые у молодых людей годами оставались в тени, — вроде семейства Christensenellaceae, стрептококков и клостридий.

Затем в кишечнике селятся устойчивые к кислороду бактерии, которые у молодых людей появляются лишь при воспалениях. Восстанавливают свое влияние бифидобактерии, которых много только у маленьких детей, а потом они вынужденно уступили место другим группам. К пертурбациям в составе коренного населения добавляется и волна великого переселения в кишечник: в состарившуюся "столицу" съезжаются мигранты из других частей тела, например члены семейств Mogibacteriaceae и Synergistaceae из окрестностей зубов и десен.

Таким образом, микробная толпа в кишечнике становится гораздо более разнообразной и прежняя олигархия уступает место демократии. Разделение власти между основными группами бактерий может быть разным у каждого конкретного человека, но саму эту тенденцию к "смене режима" удалось проследить у пожилых людей по всему миру: от Японии и Китая до Ирландии и Кавказа.

Новые порядки

У кишечных бактерий есть несколько рычагов влияния на нас. Все они становятся особенно действенны в старости, когда у организма меньше сил сопротивляться. Чем "власть живота" оборачивается для нас, зависит от того, кто именно захватил престол и давит на рычаги.

Во-первых, микробы работают как модераторы иммунитета. Они с детства "обучают" иммунные клетки хозяина толерантности к вторжениям извне. Это часть пакта о ненападении, который микробы заключают с иммунитетом: чтобы он их не атаковал, необходимо подавлять его активность. Согласно распространенной сейчас "гигиенической гипотезе", именно это защищает нас от гипертрофированной иммунной агрессии. Если ребенок с детства недостаточно много контактирует с бактериями, то иммунные клетки атакуют не только жителей кишечника, но и другие части своего организма — это называется аутоиммунными реакциями. Аутоиммунные болезни и другие проявления гиперчувствительности иммунитета действительно реже развиваются у детей, которые носят в себе паразитов или чаще встречаются с инфекциями (например, оттого, что ходят в детский сад).

В пожилом возрасте состав бактерий в нашем кишечнике изменяется, и к власти приходят молодые партии. Но с ними иммунные клетки пакт о ненападении не заключали: между микробами и иммунитетом начинаются мелкие стычки, которые подливают масла в огонь хронического воспаления, что и так полыхает в старых тканях.

Во-вторых, от кишечных бактерий напрямую зависит, какие питательные вещества в конечном счете достанутся хозяину. С возрастом среди микробов становится больше любителей переваривать белки и меньше специалистов по углеводам — вероятно, в связи с дефицитом волокон, которые хозяину уже не так просто жевать. Поэтому важно сохранить в своем кишечнике микробов, которые из углеводов производят короткоцепочечные жирные кислоты: ацетат, пропионат и бутират. Они не только приносят хозяину 5–10% энергии ежедневно и вызывают чувство насыщения (это, возможно, объясняет, почему пониженное разнообразие бактерий связывают с ожирением), но и кормят самые разные клетки в теле: от эпителия стенки кишечника до нейронов головного мозга, где заодно стимулируют процессы обучения и памяти. Бактерий-производителей бутирата обнаруживали не только у долгожителей-людей, но и у пожилых мышей, которые не страдают возрастными болезнями.

В-третьих, микробы активно общаются не только с кишечником, но и с другими органами человека. Для этого они используют нервные волокна в стенке кишечника: это болевые окончания и волокна блуждающего нерва, которые могут перенаправлять бактериальные сигналы в мозг. Там же есть и кровеносные сосуды, по которым микробные послания разносятся по организму.

В качестве посланий многие бактерии выделяют аналоги наших нейромедиаторов: норадреналин, гамма-аминомасляную кислоту и серотонин, а также вещества-транквилизаторы бензодиазепины (родственники феназепама). С их помощью микробы могут воздействовать на поведение хозяина, вызывая чувство удовлетворения или тревожности, тягу к той или иной еде и активный поиск еды или депрессию.

Клаудио Франчески, специалист по долгожителям, заметил, что они заполучили себе бактерий-специалистов по серотонину, который часто называют "гормоном счастья". Вероятно, поэтому у них редко встречаются не только болезни Альцгеймера и Паркинсона, а еще тревожность и депрессия. При должном обращении микробы берегут не только кишечник, но и нервную систему хозяев.

Таким образом, старение с точки зрения кишечных бактерий — не упадок, а переключение в новый режим работы. Вслед за революцией в микробном сообществе меняется и стиль общения симбионтов с хозяином-человеком: новых квартирантов пытаются разогнать гвардейцы иммунитета, непривычные к кислороду бактерии гибнут, а уцелевшие требуют от хозяина привычной (для них, не для него!) еды. Стареющий человек и его микробы постоянно подстраиваются друг под друга. Отношения не деградируют, просто договоренности постоянно нужно уточнять и подстраивать под изменения внутри и снаружи.

Ода демократии

Революция может оказаться более или менее успешной — по крайней мере, у обычных пожилых людей и сверхдолгожителей ее последствия существенно различаются. У людей в возрасте от 99 до 104 лет состав бактерий иной, чем у группы долгожителей (105+ лет). Это выглядит удивительно, поскольку разница в возрасте между этими группами совсем небольшая, и можно было бы списать этот факт на погрешность измерения. Тем не менее, настаивает руководитель этого исследования, уже знакомый нам профессор Клаудио Франчески, в Италии на 21 человека в возрасте от 100 до 104 лет приходится лишь один человек 105 и более лет, а значит, долгожители должны обладать какими-то особыми свойствами.

Судя по всему, долгожителем становится тот, кто умудряется поддерживать в своем кишечнике максимальное разнообразие. Удивительно, но оно не развязывает среди бактерий войну — наоборот, чем пестрее микробный состав, тем он стабильнее. А чем разнообразие ниже, тем слабее организм в целом: вне зависимости от возраста чаще возникают ожирение и инфекции, снижаются умственные способности.

Чем именно — на уровне бактерий — один государственный строй лучше другого, мы до сих пор не знаем. Возможно, изменение структуры общества дает шанс проявить себя микробам, которые играют какую-то важную (пусть и неизвестную нам пока) роль в процессах старения, таким как семейство Christensenellaceae или вид Eubacterium limosum — у долгожителей этих бактерий может быть в 10 раз больше, чем у других пожилых людей.

Зато мы точно знаем, у кого еще можно найти необычайное разнообразие кишечных бактерий. Это современные охотники и собиратели, племя хадза из Танзании — несколько сотен мужчин и женщин, которые ведут образ жизни, характерный для племен эпохи палеолита. Они живут во временных хижинах, мужчины охотятся, женщины ищут еду около дома и сидят с детьми.

Рацион их сильно зависит от времени года и совсем не похож на популярные сейчас "палеолитические диеты": в сухой сезон — мясо и подземные клубни растений, в сезон дождей — плоды баобаба, ягоды и мед. Возможно, именно поэтому набор их бактерий довольно сильно отличается от тех, что обитают внутри европейцев. Например, у хадза вообще нет бифидобактерий, которых у нас довольно много, — видимо, в связи с тем, что в их еде нет молока. Зато у них встречается множество редких для нас видов, а есть и такие, с которыми ученые раньше никогда не сталкивались.

В то же время хадза отличаются завидным здоровьем. Правда, долголетием они не могут похвастаться и живут в среднем около 65 лет, а половина и вовсе умирает в детстве. Тем не менее ученые пока не обнаружили у них ни пищевых расстройств, ни инфекций (если не считать тех, которые заносят европейцы), ни онкологических заболеваний, ни проблем с сердечно-сосудистой системой, ни даже одышки. И один из возможных ключей к секретам хадза — так же как и к секретам европейских долгожителей — в их кишечниках.

Как возглавить революцию

Многолетнее сосуществование человека и толпы его микроскопических поселенцев с течением времени оказывается под угрозой. Вслед за старением организма меняется характер пищи и работа кишечника, что запускает перестройку микробного сообщества. На смену привычным видам приходят новые, и задача потенциального долгожителя — договориться с ними. Мы до сих пор не знаем, как именно организм 105-летних людей с этим справляется, и тем сложнее придумать, как бы установить такую же демократию внутри каждого из нас.

Возможно, все дело в генах — и даже не столько в генетических причинах долголетия как такового, сколько в совместимости человека с бактериями. Можно представить, что здесь происходит то же, что и с аллергиями. Гиперчувствительность иммунитета к определенным веществам наследуется — почему бы не наследоваться и толерантности к тем или иным микробам или просто особенностям иммунной системы кишечника? Точно так же могли бы передаваться по наследству способность переваривать определенную еду или наличие на клетках кишечника специальных молекул, за которые микробам проще держаться, — все это давало бы фору некоторым видам бактерий и могло бы обеспечить человеку разнообразие соседей в старости.

И действительно, некоторые взаимосвязи просматриваются. Например, недавно ученые подсчитали, что наличие или отсутствие определенных вариантов генов у человека позволяет объяснить примерно 10% бактериального разнообразия в его кишечнике. Это кажется скромной цифрой, однако другие факторы, которые мы привычно связываем с особенностями пищеварения — пол, возраст, индекс массы тела и пищевые привычки, — в той же работе помогли объяснить лишь 9% состава микробного сообщества.

Позаимствовать гены у долгожителей мы пока не в силах, зато, возможно, они могли бы поделиться с нами своими микробами. Фекальные трансплантации, то есть пересадки кишечных бактерий, пока еще никто не рассматривает как средство для продления жизни людям, однако их уже проверяют на животных. Иногда успешно — например, известно, что перенос бактерий от молодых мышей в кишечник старых способен восстановить активность их иммунной системы и продлить жизнь ускоренно стареющим мышам (которые служат моделью человеческой прогерии).

Интересно, кстати, что в недавнем исследовании пересадка микробов в обратном направлении — от старых мышей молодым — заставила размножаться нервные клетки в молодом мозге. Это еще один аргумент в пользу того, что старые микробы необязательно ухудшают состояние организма, а могут, наоборот, ему помогать. В этом же эксперименте ученые заодно обнаружили, что подсадные микробы выделяли большое количество бутирата — той самой жирной кислоты, которая стимулирует работу и человеческого мозга тоже.

Возможно, есть и другой способ завести себе полезных микробов, не дожидаясь пересадки от долгожителей, — подкармливать бактерий их любимой едой. В таком случае решением может стать средиземноморская диета, которой придерживается, например, большинство итальянских долгожителей. В ней много овощей и фруктов, снабжающих микробов пищевыми волокнами — теми самыми, ради которых человек и вступил в симбиоз с кишечными бактериями и из которых в кишечнике получается бутират и другие жирные кислоты.