В 1825 г. дом у В. Н. Головиной купил миллионер-промышленник действительный камергер и тайный советник Н. Н. Демидов, внук Акинфия Демидова и единственный сын Н. А. Демидова. В 1828 г. Н. Н. Демидов умер во Флоренции, где являлся русским посланником, и владельцем дома стал его младший сын, А. Н. Демидов.
Анатолий Николаевич сначала служил в Министерстве иностранных дел, но вскоре оставил службу и большую часть жизни провел за границей. В Италии он купил княжество Сан-Донато и стал именоваться князем. Обладая колоссальным состоянием, он, по примеру отца, не скупился на крупные пожертвования. На деньги Демидова основаны «Демидовский дом призрения трудящихся» в Петербурге, «Николаевская детская больница», учреждена премия Академии наук в 5000 руб. за лучшее произведение на русском языке, в 1837 г. он снарядил экспедицию для изучения южной России и Крыма. По заказу Демидова написана знаменитая картина К. П. Брюллова «Последний день Помпеи».
Несмотря на это, Николай I недолюбливал А. Н. Демидова. Император считал, что по его вине из России уплывали колоссальные средства. Во время редких наездов Демидова в Петербург его ни разу не приглашали в Зимний дворец. Когда Николай I узнал о том, каким образом Анатолий Николаевич стал князем, он сказал: «Пусть он там только князем и остается».
В 1870 г. А. Н. Демидов умер в Париже, а так как детей у него не было, титул князя Сан-Донато перешел к его племяннику П. А. Демидову.
Здание на Невском проспекте при Анатолии Николаевиче использовалось в качестве доходного дома. Он получил название «Демидовская гостиница». Меблированные комнаты в нем содержала мадам О. Шатильон, подруга архитектора О. Монферрана. Комнаты в гостинице сдавались преимущественно приезжим артистам. В 1843 г. здесь останавливался директор Итальянской оперы в Париже Луи Виардо со своей женой, певицей Полиной Виардо. Свои концерты она давала в «доме Энгельгардтов» (Невский пр., 30). Именно здесь с ней и познакомился И. С. Тургенев, затем признавшийся в любви к певице. В 1855 г. в гостинице поселилась итальянская оперная певица Анджелина Бозио, пользовавшаяся в Петербурге популярностью. Здесь она в 1859 г. и скончалась.
В 1841 г. к дому на Невском проспекте по проекту архитектора А. Х. Пеля пристроили четырехэтажный корпус, выходящий на Малую Садовую улицу.
В 1850-е гг. в доходном доме А. Н. Демидова работало фотоателье К. Л. Кулиша – «Фотография Кулиша в Петербурге на Невском проспекте против Александринского театра в доме Демидова». Ателье пользовалось популярностью, но просуществовало недолго. До наших дней дошло не много работ К. Л. Кулиша, и все они имеют размер «визитки», в те годы такой размер фотографий был весьма моден.
Фотоателье К. Л. Кулиша в 1865 г. сменило фотоателье обрусевшего швейцарца Дж. Бианки. За 30 лет работы в Петербурге он оставил много видовых фотографий города. Причем целый ряд точек съемки со временем стал классическим. Недаром Дж. Бианки нередко называют «первым светописцем Петербурга». Столичные аристократы заказывали ему фотографии интерьеров своих парадных покоев, гостиных и кабинетов. В 1872 г. фотограф уступил помещение своей мастерской купцу 2-й гильдии Р. Ф. Бейеру. Ну а сам Дж. Бианки в 1884 г. вернулся на родину, в городок Монтаньоле, что недалеко от Лугано.
В 1867–1880 гг. в доме № 54 работали книжный магазин и платная «Библиотека для чтения» А. А. Черкесова. Хозяин магазина и библиотеки являлся активным участником общественной жизни тех лет, сторонником идей А. И. Герцена и Н. П. Огарева. В 1862 г. в своем новгородском имении он организовал нелегальную типографию. Его соучастников арестовали, но Черкесов успел уехать за границу.
Назад в Россию Александр Александрович вернулся в 1865 г., и его сразу же задержала полиция. После проведенного следствия его освободили, учредив негласный надзор. Через два года Черкесов получил разрешение открыть книжную торговлю с залом для чтения. Для управления магазином он пригласил своего старого знакомого, опытного в этом деле В. Я. Евдокимова. Хотя предприятие Черкесова и находилось под постоянным надзором полиции, читальня при магазине быстро стала политическим клубом радикально настроенного студенчества. А в его магазине в 1872 г. впервые появился в продаже «Капитал» К. Маркса.
Библиотека при магазине считалась лучшей среди частных библиотек города и пользовалась популярностью среди петербургской интеллигенции. Здесь имелся широкий выбор современных книг и периодики, доступ к которым облегчало наличие карточного каталога. В 1875 г. она перешла в собственность В. Я. Евдокимова. Но когда в России разразился экономический кризис, дела пошли плохо, и в 1878 г. он продал библиотеку А. М. Бородулину, а в 1880 г. закрылся и книжный магазин.
Присяжный стряпчий Департамента уделов Министерства двора надворный советник А. М. Бородулин сделать библиотеку прибыльной не смог, даже продав часть книг (более 18 тысяч наименований). В результате он продал ее О. Н. Поповой, журналистке, переводчице и издателю. При ней библиотека возродила свой авторитет и значительно увеличила число читателей, но в результате наступившего в 1909 г. застоя библиотека вновь стала убыточной, и в 1910 г. О. Н. Попова продала ее Н. М. Ломковскому. При нем библиотека переехала из дома № 56 на Невском проспекте в дом № 23 по Гороховой улице.
К 1911 г. фонды бывшей библиотеки Черкесова насчитывали более 2,5 тысячи книг на русском языке и более 70 наименований журналов за несколько лет. Имелся небольшой французский отдел. В 1919 г. библиотеку национализировали, и она стала Центральной коммунальной библиотекой Петрограда, на ее основе позже создали Центральную городскую библиотека им. В. В. Маяковского.
По соседству с библиотекой в 1877–1910-х гг. в доме № 54 по Невскому проспекту работал один из лучших букинистических магазинов Петербурга фирмы «Российская библиография», принадлежавший издателю, книгопродавцу и антиквару Э. К. Гартье. В 1879–1882 гг. он издавал журнал «Российская библиография». Впрочем, в эти годы владельцем дома являлся уже купец 1-й гильдии А. М. Ушаков, который купил его в 1878 г.