Раковые клетки ведут себя иначе, чем нормальные клетки организма: с каждым делением они изменяют свой облик. От таких частых перемен у иммунной системы начинает кружиться голова. Кроме того, защитные клетки могут начать бороться друг против друга и пропустить нарастающую угрозу. Таким образом раковым клеткам удается сплотиться, образовать опухоль, а в дальнейшем и метастазы, дочерние опухоли, которые формируются в других частях организма и продолжают там расти. Сегодня врачи мечтают найти индивидуальную терапию для каждой формы рака и каждого конкретного пациента. Врачи стремятся как можно реже применять классические методы, которые перегружают и ослабляют организм. Они пытаются добиться, чтобы иммунная система пациента брала на себя основную роль в борьбе с опухолью.

В настоящее время многие идеи реализуются на практике. Некоторые существуют только в качестве лабораторных испытаний, другие уже проходят испытания в небольших исследованиях на животных, а также на людях. Никто не может сказать, какая терапия преимущественно будет применяться в будущем. Ключевые подходы включают иммунотерапию антителами, противораковые вакцины, ингибиторы чекпоинтов и CAR-T терапию клетками, искусственно натренированными на антигены. Все это звучит очень сложно, но лежащие в основе задумок идеи зачастую очень просты.

Для разработки индивидуальной терапии важно точно определить мутации в геноме раковых клеток. До сих пор для этого делали биопсию опухоли. Ткань разрезали, забирали некоторые клетки, исследовали под микроскопом на наличие мутаций. В будущем биопсия тканей, вероятно, будет заменена биопсией жидкости. Раковые клетки и раковые антигены будут исследоваться из образца крови больного. Это очень тонкий метод, который позволяет найти отдельные клетки и даже мельчайшее количество генетического материала, чего достаточно для определения мутации в геноме опухоли. Эти знания проложили путь для развития индивидуальной противоопухолевой терапии. Каждый пациент получает именно ту терапию, которая наиболее эффективно уничтожит именно его раковые клетки.

При реализации новых идей всплывают старые проблемы, которыми приходится заняться повторно. Одной из них является так называемое истощение Т-клеток.

Классические методы лечения рака и новые методики иммунотерапии эффективны только в отношении некоторых опухолей и зачастую излечивают не навсегда. Многие опухоли со временем становятся нечувствительными к терапии, иногда резистентность развивается уже в начале проведения лечения. Особенно солидные опухоли не реагируют на новые схемы иммунотерапии. Причина кроется в том, что модифицированные иммунные Т-лимфоциты пациента (естественным путем или в условиях лаборатории) истощаются. Они распознают опухоль, активируются, но эффективно бороться с ней не в состоянии. Поэтому ученые сегодня задаются вопросом, как можно решить эту проблему с помощью новых идей и методов.

Иммунотерапия в первую очередь направлена на поддержку иммунной системы или на то, чтобы дать ей небольшой толчок, если обнаруживается, что она недостаточно активна в отношении опухоли. Довольно простая иммунотерапия состоит из введения пациенту моноклональных антител, которые синтезированы клетками одной линии в ответ на опухоль. Предполагается, что антитела связываются с антигенами раковых клеток, а затем привлекают другие иммунные клетки, которые атакуют атипичные опухолевые клетки. Но у этой процедуры есть подводные камни. Раковые клетки и нормальные клетки во многом похожи. Антитела, которые получает пациент, не должны допустить ошибку и прикрепляться к здоровым клеткам организма, иначе борьба разыграется против собственных тканей и органов. Это грозит смертельной катастрофой.

Относительно новой является идея комбинации лучевой терапии и терапии антителами. Радиоиммунотерапия – так называется этот метод. Специфические антитела упаковываются в радиоактивные молекулы и отправляются на поиск опухолевых клеток в организме. Они прикрепляются к раковым клеткам и поражают их дозой радиации, в то время как окружающие здоровые ткани не поражаются.

Иммунотерапия против рака празднует победу. Гигантские рекламные кампании фармацевтических корпораций расхваливают ее как лучшую противоопухолевую терапию. В отличие от химиотерапии и облучения, такие методики считаются точными и имеют мало побочных эффектов. Предположительно, бывший президент США Джимми Картер, у которого была диагностирована злокачественная меланома с метастазами по всему организму, своим излечением обязан именно такой терапии. В действительности иммунотерапия может помочь некоторым людям с формами рака, которые ранее считались неизлечимыми. Но не всем. Для многих пациентов новый метод оказывается не эффективным. Возможные последствия такой терапии в достаточной степени тоже не изучены. Наша иммунная система представляет собой тщательно отлаженный оборонительный альянс. Ошибка, сбой или неправильное вмешательство в одно из звеньев могут иметь губительные последствия для всей системы.

Например, некоторые пациенты могут испытывать цитокиновый шторм. Измененные иммунные клетки высвобождают в чрезмерно большом количестве сигнальные вещества. Система регулирования выходит из-под контроля, как при аварии на реакторе чернобыльской АЭС, в результате жизни пациентов находятся в острой опасности. В долгосрочной перспективе может случиться, что сначала иммунитет с помощью иммунотерапии атакует и победит опухоль, а затем начнет воздействовать на здоровые клетки, в результате могут развиться аллергия или аутоиммунные заболевания, такие как диабет или целиакия. Через несколько лет мы сможем больше узнать об этих процессах. Скорее всего, будут проведены масштабные, значимые исследования, результаты которых расскажут нам, при каких видах рака помогает иммунотерапия, а при каких от нее больше вреда, чем пользы.

Уже существует эффективная вакцина против рака шейки матки. Она обеспечивает профилактическую защиту. Однако в будущем могут также появиться индивидуальные персонализированные вакцины, которые будут эффективно бороться с уже имеющимися опухолями. Два небольших клинических исследования для пациентов с диагностированным раком кожи в Майнце и Бостоне дают основание для этой надежды. Исследователи внимательно изучили мутации в раковых клетках, а затем создали в лаборатории антигены, индивидуальные для раковых клеток. Затем были разработаны вакцины и введены пациентам. Организм пациентов реагировал так же, как при обычных прививках, образуя антитела и активированные Т-клетки, которые атаковали не только антиген вакцины, но и соответствующие опухоли. У большинства пациентов в Бостоне и Майнце и через два года после вакцинации не обнаруживались признаки опухолевого процесса, сообщали врачи в своих статьях в журнале Nature. Будет ли эффективность такой вакцинации доказана в более крупных исследованиях, обеспечивает ли она длительный терапевтический эффект, действует ли при других видах рака – это еще предстоит выяснить. Врачи Майнца тогда основали свой собственный институт, работа которого сегодня полностью посвящена разработке противораковых вакцин.

В основе некоторой иммунотерапии лежит работа Т-лимфоцитов, естественных киллеров и антигенпрезентирующих клеток пациента. Их «тренируют» на опухолевых клетках вне организма, размножают и возвращают пациенту. В то же время существует даже возможность снабдить Т-лимфоциты новыми поверхностными рецепторами, которые позволяют им лучше распознавать и бороться с опухолевыми клетками – своеобразный генный допинг.

Совершенно новым достижением в клеточной иммунотерапии является терапия клетками CAR-T (Т-лимфоциты с химерным рецептором антигена). В лаборатории Т-лимфоциты генетически изменяют так, что на их поверхности появляется особый тип антигенного рецептора. И не две-три штуки, а (фанфары!) от 4000 до 2 000 000 на одной клетке. Эти антигенные рецепторы искусственно собираются и имплантируются в забранные ранее у пациента Т-лимфоциты, тем самым перепрограммируя их. Рецептор (CAR) состоит из двух частей, полученных из разных источников, поэтому он называется химерным. Моноклональное антитело и сигнальный протеин удерживают его на поверхности клетки и связывают с ее внутренним содержимым. Теперь клетка называется CAR-T-клеткой. Такие клетки серийно выпускаются в лаборатории и вводятся обратно в организм пациента. Там они, подобно злым собакам, бросаются прямо на антигены раковых клеток и плотно связываются с ними. Внутренние структуры клетки слышат сигнал «Атака!». Клетка CAR-T начинает выплескивать высокотоксичные белки на раковую клетку, и те в конечном счете ее убивают. Новые клетки CAR-T синтезируют дополнительные цитокины и высвобождают их, чтобы привлечь на помощь большее количество активированных иммунных клеток. Одна клетка CAR-T может убить более 1000 опухолевых клеток.

Первая терапия с использованием клеток CAR-T для лечения лейкемий и лимфом была недавно одобрена и внедрена в США, Европа на очереди.