Глава восемнадцатая

Генетическая программа самоубийства

Единственный закон наследственности заключается в том, что никакого закона наследственности не существует.

У меня для вас две новости, и обе плохие.

Новость первая – в каждую клетку нашего организма заложена генетическая программа самоубийства.

Новость вторая – эта программа реализуется постоянно, причем в огромных масштабах.

Назовите наугад суточное количество клеток-самоубийц в организме среднестатистического взрослого человека. Не стесняйтесь, оперируйте крупными цифрами…

* * *

Как бы вы ни гадали, вряд ли названная вами цифра приблизилась к пятидесяти миллиардам. Пятерка с десятью нолями – это солидная цифра, не правда ли? 50 000 000 000! И это всего лишь нижняя граница среднесуточного количества клеток-самоубийц. Их может быть и семьдесят миллиардов. А за год мы теряем вследствие этих массовых суицидов столько клеток, что выражать цифрами их количество просто страшно. Проще сказать, что суммарная масса ваших клеточных утрат примерно соответствует массе вашего тела. Вот оно как!

А теперь третья новость, хорошая, – эта генетическая программа самоубийства приносит организму гораздо больше пользы, чем вреда, поскольку она является программой утилизации отживших свое клеток, а также программой борьбы с потенциально опасными клетками.

Генетически запрограммированная гибель клеток называется апоптозом.Название не только звучное, но и весьма поэтичное, поскольку в переводе с греческого «апоптозис» означает «листопад». Падают, падают, падают, падают листья… По пятьдесят-семьдесят миллиардов в сутки, ага.

Апоптоз – грамотная и рачительная утилизация отработавших клеток. Разборка клеток на «запчасти» производится очень аккуратно, так, чтобы не навредить соседним клеткам. «Запчасти» пускаются в дело, то есть служат материалом для строительства новых клеток или же выводятся из организма.

Не навредить! Главное отличие апоптоза от другого вида гибели клеток – некроза, заключается в том, что при апоптозе не развивается воспалительный процесс. Иначе и быть не может, ведь апоптоз представляет собой «легальный» физиологический процесс, а некроз – «нелегальный», болезненный.

Если бы в живых организмах не было такой полезной программы, как апоптоз, то они бы не могли нормально функционировать. Образно говоря, без апоптоза все организмы очень скоро оказывались бы погребенными под грудой ненужных клеток. И не надо забывать про защитную роль апоптоза, ведь именно в результате этого процесса уничтожаются распознанные опухолевые клетки или, например, клетки, пораженные вирусами. Впрочем, и опухолевые клетки, и клетки-вирусоносители могут гибнуть и путем некроза, все зависит от конкретной ситуации.

Подумайте и приведите наиболее заметный и весьма распространенный пример апоптоза.

* * *

Ничего не приходит в голову? Тогда вот вам подсказка: море, солнце, загар…

Конечно же, примером будет отмирание поверхностных клеток кожи при загаре. Получив большую дозу облучения, клетки отмирают, но вместо воспаления наблюдается шелушение. А уж то, что кожа при длительном пребывании под солнцем становится красной, так это воспаление, только в более глубоких слоях кожи. Наружный слой клеток гибнет без воспаления. Отшелушился – и все.

Процесс апоптоза состоит из трех фаз: сигнальной, эффекторной и деградационной (она же фаза деструкции).

В сигнальную фазу клетка получает сигнал о том, что дни (или часы) ее сочтены и пора готовиться к уходу. Сигнал может быть передан извне – особые белки взаимодействуют с рецепторами клеточной гибели, находящимися на поверхности клеточной мембраны, запуская тем самым процесс апоптоза, или же митохондрии разрываются, давая сигнал о начале апоптоза.

Апоптозом «заведует» группа генов. А чего вы хотели – чтобы такой важный процесс был поручен одному-единственному гену? Да быть такого не может! Апоптоз обеспечивается целым набором белков. Одни белки разрушают мембраны митохондрий, другие этому препятствуют (природа всегда создает «противовес», такая уж она перестраховщица). Одни белки активируют разрушающие клеточные структуры ферменты (которые тоже являются белками), другие блокируют их. Одни белки выступают в роли рецепторов клеточной гибели (да, это тоже молекулы белков), другие обеспечивают передачу сигналов от этих рецепторов двумя различными путями. Один путь приводит к запуску апоптоза, другой не приводит. Совсем как в сказке: «направо пойдешь – коня потеряешь, налево пойдешь – жену найдешь»… И за каждый из белков «отвечает» отдельный ген, обеспечивающий его синтез. А еще же есть гены, управляющие всем процессом…

Всех поименно мы вспоминать не станем, познакомимся поближе только с главным, если можно так выразиться, – геном апоптоза по имени «TP53» (читается «ти-пи пятьдесят три»), который расположен на семнадцатой хромосоме. Ген ТР53 кодирует синтез белка под названием р53 («пи пятьдесят три» или «пэ пятьдесят три»), состоящего из трехсот девяносто трех аминокислотных остатков. В нормальном состоянии, то есть пока все хорошо, белок p53 находится в клетке в неактивной форме. Он активируется в ответ на повреждения клеточной ДНК, вызванные различными факторами, начиная с облучения и заканчивая проникновением вируса. Активированный белок p53 управляет процессом репарации («починки») ДНК. Если же повреждение ДНК настолько масштабно, что ликвидировать его невозможно, белок p53 запускает транскрипцию нескольких генов – активаторов апоптоза и принимает меры, которые приводят к стимуляции рецепторов клеточной смерти. Не стимулирует их непосредственно, а принимает меры – активирует один белок, который блокирует действие белка, блокирующего рецепторный белок… Без поллитры, как говорится, в действиях этой цепочки белков-посредников может разобраться только тот, кто ее создал. Нам с вами достаточно знать, что, кроме запуска транскрипции генов-активаторов, белок p53 также обеспечивает стимуляцию рецепторов клеточной смерти, то есть «включает» апоптоз двояким образом. Так надежнее.

Хрен редьки, как известно, не слаще. Поступил сигнал извне или изнутри, итог один – пора умирать. Следом за сигнальной фазой следует эффекторная. Специальные ферменты начинают разрушать все клеточные структуры. Ядро тоже разрушается на отдельные фрагменты, окруженные ядерной оболочкой. Можно сказать, что ядро распадается на несколько маленьких «ядрышек». Выхода хроматина в цитоплазму при апоптозе не происходит.

Если при некрозе, одновременно с разрушением прочих клеточных структур, разрушается и мембрана клетки, что приводит к выходу продуктов распада в межклеточное пространство и вызывает воспалительную реакцию, то при апоптозе мембрана остается целой. Цитоплазма уменьшается в объеме, в результате чего в клеточной мембране образуются «впячивания». Разделенные впячиваниями участки цитоплазмы обособляются – в процессе апоптоза умирающая клетка распадается на отдельные фрагменты, которые называются апоптотическими тельцами. Тельца эти ограничены мембраной. В межклеточное пространство из умирающей клетки ничего не «выливается». Все биологические отходы пакуются в виде апоптотических телец – происходит цивилизованная утилизация. Тельце может содержать фрагмент клеточного ядра, а может и не содержать. Содержимое тельца определяется произвольно.

Распад клетки на апоптотические тельца происходит в третью, заключительную фазу апоптоза – фазу деградации.

Апоптотические тельца практически сразу же поглощаются макрофагами – клетками иммунной системы, поедающими и переваривающими все ненужное или опасное (например, бактерии). Вместо макрофагов тельца могут поедать обычные соседние клетки, которым всегда пригодится «стройматериал».

Была клетка – и нет ее. Грустно, конечно. Любая утрата навевает грусть… Но сильно убиваться не стоит, ведь, помимо апоптоза, в организме происходит пролиферация – процесс размножения клеток. Одна клетка умрет – другая родится, все в дело годится.

Отдадим должное героизму генов, запускающих процесс апоптоза. Они знают, что сами тоже погибнут, вместе со всей клеткой, но тем не менее делают свое дело. Приказы не обсуждаются! Если вам интересно, что происходит с ДНК при апоптозе, то знайте, что ДНК и РНК разрезаются ферментами-нуклеазами на фрагменты. Сначала – на крупные, затем – на мелкие (примерно в двести пар нуклеотидов). Дальнейшая утилизация фрагментов нуклеиновых кислот происходит в тех клетках, которые поглотили апоптотические тельца.

Благодаря апоптозу в многоклеточных организмах поддерживается клеточный гомеостаз – постоянство клеточного состава. Это раз.

Благодаря апоптозу обеспечивается правильное протекание различных физиологических процессов в организме, начиная с эмбрионального развития и заканчивая менструальным циклом. Это два.

Благодаря апоптозу уничтожаются потенциально опасные и генетически дефектные клетки. Механизм апоптоза является составной частью ряда жизненно важных функций иммунной системы. Это три.

Апоптоз – естественный процесс, а все естественные процессы протекают сбалансированно. Апоптоза (как и всего другого) должно быть ровно столько, сколько нужно. Не надо думать, что замедление темпов программируемой гибели клеток может пойти на пользу организму. Как в случае усиления, так и в случае подавления апоптоза в организме развиваются болезненные (или как говорят медики – патологические) процессы.

И здесь невозможно сказать, что лучше, то есть менее опасно для организма, а что хуже – ослабление апоптоза или его усиление.

Если апоптоз заблокирован вирусами (а у них есть такая возможность), то инфицированные клетки не погибают, а активно производят вирусы. Как вирусам удается блокировать апоптоз? Вариантов несколько – они производят белки, связывающиеся с рецепторами клеточной гибели или с ферментами, осуществляющими разрушение клеточных структур. В результате апоптоз блокируется. Обратите внимание на следующее, весьма интересное обстоятельство. Вирус, представляющий собой молекулу нуклеиновой кислоты, упакованную в защитную оболочку, и ничего более, не только «настраивает» клетку на синтез собственной нуклеиновой кислоты, но и заставляет ее синтезировать белки, нужные для нормального функционирования вируса в клетке. И вся эта вредоносная деятельность, вместе с самовоспроизведением, «закодирована» всего в одной ДНК или РНК! Когда смотришь на строение вируса, то думаешь: как просто, когда оценишь то, что вирус способен натворить, начинаешь думать иначе: как сложно!

Кстати говоря, есть авторитетное научное мнение, согласно которому изначально апоптоз появился в ходе эволюции у одноклеточных безъядерных клеток (прокариот) как способ защиты популяций от поражения вирусами. До появления апоптоза несчастные инфицированные прокариоты погибали вследствие некроза, создавая тем самым крупные проблемы соседям (представьте, что кто-то из ваших соседей начал выбрасывать мусор прямо на лестничную площадку), и посочувствуйте клеткам. Апоптоз же позволил клеткам гибнуть «культурно», то есть – не нанося вреда популяции. Эту гипотезу вряд ли получится когда-либо доказать, но согласитесь, что звучит она весьма логично.

У некоторых особо вдумчивых читателей может возникнуть вот такой вопрос: а не заражаются ли другие клетки, «поедая» апоптотические тельца, образовавшиеся в результате самоубийства инфицированной вирусом клетки? Ведь тельца могут содержать вирусную нуклеиновую кислоту…

Не могут!

Не заражаются!

В процессе апоптоза ферменты-полимеразы нарезают на фрагменты не только свои нуклеиновые кислоты, но и вирусные. Так что клетка, «проглотившая» апоптотическое тельце, получает не «заразу», а всего лишь набор полезных материалов для синтеза нужных ей веществ.

Давайте сделаем небольшое отступление для того, чтобы хотя бы в общих чертах ознакомиться с клеточным «каннибализмом». Надо же иметь представление о том, как клетки поедают друг друга.

Помимо прочих своих функций, клеточная мембрана участвует в процессах фагоцитоза, пиноцитоза и экзоцитоза.

Фагоцитоз представляет собой поглощение целых клеток или крупных частиц, а пиноцитоз – это поглощение капель жидкости или макромолекул. Проще говоря, посредством фагоцитоза клетка «ест», а посредством пиноцитоза – «пьет».

Суть обоих процессов едина – поглощаемые вещества окружаются впячивающейся клеточной мембраной с образованием вакуоли – ограниченного мембраной пузырька. Затем вакуоль перемещается в глубь цитоплазмы клетки, где может храниться в неизмененном виде, или же ее содержимое смешивается с цитоплазмой после разрушения вакуольной мембраны.

Экзоцитоз представляет собой процесс, обратный фагоцитозу и пиноцитозу – вывод ненужных веществ за пределы клетки. «Мусор» аккуратно упаковывается в вакуоль, которая передвигается к клеточной мембране и «выплескивает» свое содержимое наружу, в межклеточное пространство.

А теперь вернемся к апоптозу.

Ослабление апоптоза, вызванное мутациями генов, ответственных за этот процесс, может приводить к развитию опухолевых заболеваний. Подавление программируемой клеточной гибели приводит к бесконтрольному размножению клеток.

Аутоимунные заболевания, при которых организм начинает вырабатывать антитела против собственных «нормальных» белков, то есть – борется с самим собой, тоже могут развиваться вследствие ослабления апоптоза. Дефектные клетки иммунной системы, как и любые дефектные клетки, должны самоуничтожаться, чтобы не нарушать нормальной жизнедеятельности организма. Если самоуничтожение замедляется или останавливается, то дефектные T-лимфоциты (разновидность иммунных клеток) вызывают аутоиммунный процесс. Приставка «ауто-» означает «сам». При аутоиммунных заболеваниях организм «бьет» сам себя.

Если апоптоз ослабляется на стадии эмбрионального развития организма (которая является самой важной частью процесса развития), то возникают различные дефекты и уродства.

Усиление апоптоза тоже приводит к плохим последствиям – анемиям, гипоксиям, инфарктам миокарда, болезни Альцгеймера, мышечным дистрофиям… Комментарии тут, как говорится, излишни – если баланс смещается в сторону гибели клеток, то это всегда плохо.

Обратите внимание на следующую особенность апоптоза. Большинство протекающих в клетке процессов подвергается коррекции в ходе течения – процесс можно ускорить, замедлить, остановить, а затем возобновить. В клетке присутствует генетическая программа, определяющая все происходящие в ней процессы. Но в ходе апоптоза эта генетическая программа разрушается и любые вмешательства в процесс становятся невозможными. Да, какое-то время продолжается транскрипция генов на фрагментах ДНК, нарезанных полимеразами, но этот процесс постепенно угасает. То есть апоптоз «просчитывается» и планируется настолько тщательно, чтобы завершиться практически без «вышестоящего» генного контроля. Оцените изящество расчета и красоту всей игры в целом!

Интересная деталь – разные процессы в разных организмах протекают по-разному, то есть по разным генетическим программам, а вот программа апоптоза у всех эукариотических организмов схожа настолько, что этот процесс можно считать универсальным.

Почему так получилось? В процессе эволюции происходит множество изменений, а апоптоза эволюция практически не коснулась. Чем этот процесс заслужил такое «неуважение»?

Пословицу «лучшее – враг хорошего» все знают? А еще мастера говорят: «То, что хорошо работает, в починке не нуждается». Апоптоз еще на стадии одноклеточных организмов был отлажен эволюцией настолько хорошо, что в дальнейших доработках просто не было необходимости.