Глава семнадцатая

Медицинская генетика и стволовые клетки

На экзамене:

– Что такое стволовые клетки?

– Это клетки ствола растения.

– А что же тогда, по-вашему, корневой каталог?

– Странный вопрос! Конечно же описание корней разных растений.

Было время, в конце XIX и начале ХХ века, когда врачи думали, что вот-вот научатся безошибочно диагностировать и эффективно лечить все болезни. Фундаментом для такого оптимизма стало проникновение в тайны живой клетки.

Вообще-то клетки были обнаружены еще в XVII веке, но примерно две сотни лет у ученых до клеток руки не доходили, имелись у них другие, более интересные занятия. Но как дошли, то дело понеслось вперед на всех парах. Открыли клеточные органы, наблюдали митоз и мейоз, основали цитологию – науку о клетках…

Но вернемся к врачам. Оптимизм их был обоснованным, поскольку в медицине принято докапываться до истоков и воздействовать на первопричины. Иначе никакого толку не будет. Например, мятными леденцами, немного укрощающими кашель, невозможно вылечить острый бронхит или снять обострение хронического. Хоть килограммами их поедай! Для того чтобы выздороветь, нужно воздействовать на первопричину, на возбудителя воспалительного процесса в бронхах – вирус, бактерию или, скажем, грибок.

Долгое время ученые считали клетку «последней медицинской инстанцией», то есть думали, что все болезни возникают и проявляются на клеточном уровне… Собственно, так оно и есть – все начинается с нарушений в клетках, но вот узнать причины этих нарушений и понять, как можно на них воздействовать, ученым никак не удавалось. Можете представить, как они злились – крошечная клетка, органов всего-ничего, жизнедеятельность простая, а такое упрямство! Вот не хочет раскрывать свои тайны, и все тут!

И только после открытия генов туман начал рассеиваться… Вы думаете, что он рассеялся окончательно? Отнюдь! Но теперь ученые, и в том числе врачи, хотя бы знают, в каком направлении нужно двигаться в этом тумане. Расшифруй геном – определи ответственный за развитие болезни ген – ищи-думай, как можно на него воздействовать!

Гены – это самая последняя инстанция. С них все начинается, стало быть, на генном уровне и нужно проводить диагностику, профилактику и лечение.

Но не думайте, что медицинская генетика ограничивается «установлением связей» между конкретным геном и конкретным заболеванием и поиском способов разрыва этих связей. Нет, задачи медицинской генетики гораздо шире.

Медицинская генетика изучает зависимость заболеваний не только от генетической предрасположенности, но и от условий окружающей среды, потому что очень важно понимать, как именно распределяется влияние наследственности и среды в каждом конкретном случае. Понимая «расклады», врачи знают, на что в первую очередь нужно действовать. Для лечения заболеваний нельзя концентрироваться на одних лишь генах, ведь любой организм неотделим от среды обитания.

Также медицинская генетика изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей. С медицинской точки зрения изучает, интересуясь не внешностью и цветом волос, а особенностями проявления и развития нормальных и патологических (болезнетворных) признаков.

Большинство медицинских наук состоит из двух разделов – общего, который изучает общие законы с закономерностями, и клинического, изучающего отдельные заболевания. На сегодняшний день клиническая медицинская генетика занимается в основном наследственными заболеваниями, но полномочия ее постоянно расширяются, и когда-нибудь клиническая медицинская генетика вберет в себя большинство существующих клинических дисциплин, ибо развитие великого множества заболеваний напрямую определяется генами и зависит от них.

Наследственные заболевания часто путают с заболеваниями врожденными, хотя это совершенно разные понятия. Врожденные заболевания вызываются внутриутробными повреждениями плода, обусловленными различными причинами, например, инфекцией (сифилис) или, скажем, механическим воздействием. Врожденные заболевания, если так можно выразиться, не предопределены изначально, не заложены в программе развития организма. Если мать до беременности или во время нее не заболеет сифилисом, то у ребенка не будет врожденного сифилиса. Если мать во время беременности не будет принимать препарат, вызывающий отклонения в развитии плода, то ребенок не родится с каким-либо уродством. Если мать во время беременности не станет носить тугого корсета (к счастью в наше время их практически никто не носит, не то что в XVII–XIX веках), то ребенок не родится с деформацией черепа или какой-то другой части тела, а то и всех частей сразу.

Наследственные заболевания проявляются вне зависимости от влияния среды, поскольку они обусловлены нарушениями в генетическом аппарате клеток. В ряде случаев условия среды могут влиять на выраженность наследственного заболевания, но они не могут обусловливать его возникновение. Наследственное заболевание может диагностироваться во внутриутробном периоде или в момент рождения, вот почему наследственные болезни на бытовом уровне отождествляют с врожденными. На первый взгляд вроде бы одно и то же, а на второй, то есть профессиональный, – огромная разница. Развитие врожденного заболевания можно предупредить без воздействия на геном.

Символ медицины – змея, обвивающая ножку чаши или посох самого Эскулапа. Но вполне можно было бы сделать символом и женщину, держащую в руках весы наподобие Фемиды. Только без повязки на глазах, разумеется.

При чем здесь весы? О, их можно «обыграть» двояко. Во-первых, любое заболевание в широком смысле слова является нарушением баланса, установленного природой. Во-вторых, медицина, как практическая наука, представляет собой баланс между диагностикой и лечением. Еще древние римляне говорили: «Bene dignoscitur bene curatur» – то, что хорошо диагностируется, то хорошо лечится, или же: верно диагностировал – хорошо вылечил.

Так вот, с диагностикой у медицинской генетики в последнее время дело обстоит все лучше и лучше. Расшифрован геном человека! Дело за малым – детально изучить влияние тех или иных генов на развитие конкретных заболеваний. Но если раньше, до расшифровки человеческого генома, генетики-медики в своих поисках уподоблялись Христофору нашему Колумбу, который поплыл из Испании в Индию, а приплыл сами знаете куда, то сейчас поиски генетиков похожи на плавание адмирала Крузенштерна, который постоянно совершал открытия, но при этом имел четкое понятие о том, куда именно он плывет.

Развитие диагностики в медицинской генетике в настоящее время сильно опережает возможности лечения. Причин тому несколько.

Во-первых, геном человека расшифрован, но пока еще не изучен настолько, чтобы можно было точно сказать, на какие именно участки нужно воздействовать при том или ином заболевании. Природа запутала наследственные программы так сильно, что очень трудно «разложить все по полочкам», определиться с «точками» воздействия и характером самого воздействия. Предположим (условно), удалили генетики из клеток эмбриона ген, вызывающий развитие сахарного диабета первого или второго типа. А затем выяснилось (тоже условно), что этот ген опосредованно обеспечивал выработку одного из пищеварительных ферментов. Да так хитро обеспечивал, через такое количество посредников, что заподозрить его причастность было просто невозможно. Все выяснилось после рождения ребенка, спасенного от диабета, но получившего взамен другое заболевание, вызванное нарушением пищеварения. Пример, конечно, грубый, но суть отражает верно. Так что семь раз изучи-отмерь и только потом думай – стоит ли отрезать.

Во-вторых, коррекцию генома нужно производить в самом-самом начале эмбрионального периода, пока генетическая программа остается только программой, пока она еще не реализована. А уж это пока что из области фантастики, потому что методика должна быть отработана настолько, чтобы считаться безопасной и надежной. «Не навреди!» – вот главный закон медицины. Но у ученых пока что двадцатипроцентная вероятность успешного клонирования считается хорошим, даже замечательным, показателем. А ведь пересадка ядра целиком технически гораздо проще «ремонта» отдельного гена.

В-третьих, надо научиться получать нужные фрагменты нуклеиновых кислот большой длины, а в идеале – и целые молекулы ДНК, поскольку пересадка отдельной хромосомы в ряде случаев окажется проще коррекции ее участка. «Нужные» – означает «с заданной последовательностью нуклеотидов».

Существует мнение относительно того, что в будущем все человечество будет размножаться искусственным путем, а половой процесс останется только для развлечения-удовольствия. Пары, решившие обзавестись потомством, будут излагать врачам свои пожелания относительно пола и количества детей, после чего врачи станут оплодотворять «в пробирке» спермой мужчины нужное количество взятых у женщины яйцеклеток и сразу же диагностировать качество «генома». Разумеется, сперматозоиды с яйцеклетками также будут проходить предварительную проверку на профпригодность. Оплодотворенные яйцеклетки с «качественным» геномом будут пересаживаться в матку матери и развиваться там.

Как вам такой вариант? Обсуждать его мы не станем, ибо пока еще нечего обсуждать – все это только фантазия и ничего, кроме фантазии. Человечество пока еще с экстракорпоральным оплодотворением в целом не разобралось – хорошо ли это или плохо, а в более глубокие дебри, такие, например, как предварительная проверка гамет на профпригодность, даже заходить страшно. Знайте просто, что существует такая перспектива, с точки зрения науки представляющая собой апогей медицинской генетики – устранение генетических предпосылок заболеваний на уровне оплодотворенной яйцеклетки.

Что мы имеем на настоящий момент? То есть чем располагают современные медицинские генетики?

Современные медицинские генетики могут распознавать все возможные мутации ДНК и оценивать их последствия. Разработаны маркеры, позволяющие диагностировать около ста наследственных заболеваний человека. Бурными темпами развивается генотерапия – совокупность методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний. Речь пока еще не идет об общей коррекции генетической программы, но пересадка генетически модифицированных клеток уже используется (и используется с успехом!) в лечении онкологических, наследственных, а также вирусных инфекционных заболеваний. При генной терапии генетический материал может вводиться непосредственно в организм, это так называемый прямой путь. Но есть и косвенный, при котором у пациента берутся клетки для внесения в них генетического материала «в пробирке», то есть вне тела, а затем эти клетки возвращаются в организм пациента.

В ноябре 2017 года в США был впервые опробован метод «редактирования генома» непосредственно в организме пациента с болезнью Хантера. При помощи ферментов-нуклеаз, играющих роль своеобразных «молекулярных ножниц», были сделаны разрезы двухцепочечной молекулы ДНК в определенном участке генома для того, чтобы вызвать направленную мутацию. Разрезанная молекула будет подвергаться «починке» – репарации, во время которой произойдет рекомбинация – процесс обмена генетическим материалом между нарезанными фрагментами. Если знать закономерности, то становится ясно, в каком месте нужно сделать разрез и сколько именно нужно вырезать, чтобы получить нужную мутацию.

Но можно и не вырезать фрагмент, а просто «выключить» его посредством метилирования ДНК, о котором было упомянуто в главе тринадцатой, посвященной эпигенетике и ее «инструментам». Модификация молекулы ДНК без изменения ее нуклеотидной последовательности технически удобнее, чем нарезка фрагментов при помощи эндонуклеаз. И результативнее, потому что в любом мутационном процессе все же присутствует фактор случайности, который обязательно приходится принимать во внимание и как-то «подстраховываться», то есть усложнять процедуру. А метилирование ДНК представляет собой нажатие на кнопку определенного выключателя. Никакого случайного фактора здесь нет, главное – не перепутать выключатели.

Перспективы перед лечебным метилированием открываются широчайшие, но наиболее «прогрессивным», если можно так выразиться, и прогрессирующим быстрее прочих является метод терапевтического клонирования клеток пациента.

Да – это метод клонирования человеческих клеток!

Нет – это не клонирование человека и действующему законодательству не противоречит!

Терапевтическое клонирование предполагает частичное клонирование, в результате которого намеренно не создается (не рождается) целый новый организм. Хотя, если посмотреть с философской точки зрения… Но у нас речь идет о медицинской генетике, а не о философии, так что давайте не станем отвлекаться.

Так вот, при терапевтическом клонировании ядра соматических клеток пациента пересаживаются в лишенные собственных ядер «чужие» яйцеклетки, которым позволяют делиться до так называемой бластоцисты, ранней стадии развития эмбриона. Бластоциста состоит примерно из сотни клеток.

Целью описанной процедуры является получение стволовых клеток, генетически совместимых с донорским организмом – организмом пациента.

«Стволовыми» называются незрелые или, как говорят ученые – недифференцированные клетки, способные к делению и дифференцировке, то есть превращению в клетки различных типов. Оплодотворенная яйцеклетка (зигота) – это тоже стволовая клетка, клетка-праматерь. А вот нейрон (клетка нервной системы) стволовой считаться не может, поскольку она относится к определенному типу клеток и переродиться в клетку другого типа не может.

Стволовые клетки – это маленькие волшебники, способные превращаться во что угодно.

У пациента тяжелое поражение нервной системы, вызванное разрушением или перерождением нейронов? Из стволовых клеток пациента вырастут новые нейроны, причем – полностью совместимые, не чужие какие-нибудь, а свои собственные. И пациенту не придется всю оставшуюся жизнь принимать препараты, подавляющие иммунитет, для того, чтобы предотвратить отторжение пересаженного органа.

У пациента тяжелое заболевание крови? Из стволовых клеток пациента вырастут новые клетки крови… Ну, продолжать, наверное, нет смысла, поскольку и так все ясно.

Стволовые клетки есть у каждого из нас. Они сохраняются и функционируют во взрослом организме, но их достаточно для обеспечения нормальной жизнедеятельности, а с тяжелыми болезнями они без посторонней помощи, без «интервенции» добавочных стволовых клеток, справиться не в состоянии. Опять же, по мере старения организма количество стволовых клеток в нем уменьшается, а риск развития различных заболеваний, наоборот, увеличивается.

Стволовые клетки обладают двумя непременными свойствами, которые на первый взгляд противоречат друг другу. С одной стороны, стволовые клетки способны сохранять после деления свой фенотип в неизменном виде, а с другой –способны давать потомство в виде специализированных клеток. Вне организма полученные из бластоцисты стволовые клетки можно размножать сколько угодно, и они будут оставаться стволовыми. Но после пересадки в определенное место в организме эти клетки сразу же начнут «специализироваться» под воздействием особых факторов, которые на сегодняшний день изучены лишь частично. Так нередко бывает в медицине – метод отработан, метод с успехом применяется, но суть происходящего досконально еще не изучена. Например, пенициллин был открыт и внедрен в производство в первой половине ХХ века, а его действие на клетки бактерий было досконально изучено несколькими десятилетиями позже.

По методу генотерапию разделяют на фетальную, при которой генетический материал вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития, и соматическую, при которой генетический материал вводят в определенные соматические клетки организма. Фетальную генотерапию можно назвать общей, поскольку в этом случае введенный генетический материал попадает (или способен попасть) во все клетки организма-реципиента, в том числе и в половые клетки, с возможностью передачи следующему поколению. Соматическая генотерапия – это «частная» или «местная» генотерапия, при которой генетический материал вводится в отдельную группу клеток (орган, ткань) и половым клеткам не передается.

Развитие генотерапии происходит по направлению от соматической к фетальной.

Впрочем, есть и другие методы. Например – метилирование ДНК. А еще можно активировать одни гены, для того чтобы они подавляли экспрессию других генов.

У любой медали, как известно, есть две стороны. Методы, применяемые медицинскими генетиками, кроме показаний, имеют противопоказания, а кроме терапевтического эффекта могут оказывать нежелательные побочные действия. Так, например, если терапевтическая рекомбинация генов проводится на участках, содержащих гены, способные вызвать развитие онкологических заболеваний (онкогены), то существует риск запуска опухолевого процесса попутно с получением направленной лечебной мутации. Как шутят медики: «Даже такое простое и безопасное лекарство, как вода, может вызывать опасное для жизни побочное действие – в ней можно утонуть».

А вот вам пословица от медицинских генетиков: «Что ген лечить, что ге́ном лечить – лишь бы результат получить».

Кстати говоря, если бы чужеродные гены могли усваиваться из желудочно-кишечного тракта и сами собой «вставляться» в нашу ДНК (а ведь именно об этом твердят борцы с продуктами, содержащими генетически модифицированные организмы), то у генотерапевтов жизнь была бы райской. Всего и делов-то, что дать пациенту пилюлю с определенным геном – и ждать результата. Нет, вы оцените – это же просто праздник какой-то! Изготовить пилюлю и дать ее пациенту в тысячу раз проще метилирования ДНК или вызова направленной мутации при помощи «молекулярных ножниц». Это же сколько мороки!

Только не надо думать, что генотерапевты тупые и не знают простых вещей, известных каждому борцу с генетически модифицированными продуктами. Генотерапевты умные, дуракам ни в медицине, ни в генетике делать нечего. А вот… Ну, вы понимаете.

О мнимом (да – мнимом!) вреде генетически модифицированных продуктов читайте в двадцатой главе.