Глава девятая
Измерить неизмеримое

В 1970-х годах примерно один из 4 тыс. детей страдал странным заболеванием: их головы были слишком большими, а шеи – слишком толстыми; кожа была чешуйчатой и сухой; языки – толстыми и дряблыми и нависали над подбородками, как увядшие цветы. Матери беспокоились, потому что их младенцы, несмотря на полноту, очень мало ели и стояли примерно с таким же успехом, как тряпичные куклы. Когда малыши подрастали, проявлялись новые пугающие симптомы: они не могли как следует говорить, едва доносили ложку до рта и с огромным трудом даже могли посмотреть кому-нибудь в глаза. Для обозначения таких детей врачи употребляли слово «кретины». Вскоре это слово перебралось в сленг, получив значение «дурак» или «идиот».

Как ни странно, лекарство от этого заболевания было известно уже около 100 лет. Врачи знали, что́ вызывает болезнь: недостаток тиреоидных гормонов. И они знали, как поднять уровень гормонов – с помощью препаратов щитовидной железы, дешевых и легкодоступных. Лекарства разгоняли метаболизм. Новорожденным можно было давать таблетки, которые растворялись в воде, молочной смеси или грудном молоке. Тем не менее дети все равно страдали, потому что болезнь можно было предотвратить только в том случае, если ее обнаруживали при рождении. А поскольку новорожденные дети выглядели здоровыми, у большинства из них заболевание обнаружить не удавалось. К тому времени, как врачи замечали характерные симптомы – часто они становились очевидными лишь примерно к шести месяцам, – было уже слишком поздно. Препараты щитовидной железы не могли восстановить уже нанесенные повреждения мозга.

В 1980-х годах, когда я училась на третьем курсе медицинского колледжа – когда мы наконец-то отправились на практику в больницу, чтобы учиться на настоящих пациентах, а не на картинках и описаниях из учебников, – наш профессор однажды привел на лекцию женщину, которую назвал больной кретинизмом. Ее пригласили – или, скорее, уговорили – провести час в тесном конференц-зале и пообщаться с нами. На вид она казалась моей ровесницей, в возрасте немного за 20; она была коренастой и круглолицей, с коротко стриженными темно-русыми волосами. Она была улыбчивой и робкой. Я не помню, о чем шел разговор, помню только, что всем было очень неловко. Она, похоже, ощущала себя особенной, словно ее пригласили как лектора-эксперта, которой в каком-то смысле она и являлась. Она пришла, чтобы научить нас: показать, что она стала такой, какая есть, потому что кто-то 20 лет назад совершил ошибку и не поставил своевременный диагноз, когда она родилась.

Сейчас мы о кретинизме слышим очень редко. Врачи уже не водят таких людей в качестве живых экспонатов для студентов-педиатров. Миллениалы, возможно, вообще не знают такого слова. Болезнь практически полностью искоренена – по крайней мере, в развитых странах. Этого успеха удалось добиться благодаря технологии, изобретенной малоизвестным, но очень важным ученым – женщиной из Бронкса, которая придумала, как измерить неизмеримое.

История успеха Розалин Ялоу во многом кажется невероятной: она была еврейкой и выросла в те времена, когда евреям был ограничен доступ в высшие учебные заведения, а женщин в них часто не допускали вовсе. Тем не менее почти у всех ныне живущих людей были болезни, лечение которых основывается на их работе.

Младшая из двух детей, Розалин родилась 19 июля 1921 года в семье бедных иммигрантов из России. Ее родители не имели высшего образования, но очень любили читать и пытались не отставать от современных знаний, читая учебники детей. Розалин с детства учили довольствоваться малым – и этот урок пригодился ей много лет спустя, когда ей дали чулан вместо лаборатории и очень малое финансирование, но тем не менее она все равно сумела совершить свой потрясающий прорыв[1]. Когда ей было восемь, а семейные финансы, и без того скудные, сократились еще больше, ее мать стала брать на дом работу – пришивать воротнички к мужским рубашкам. Розалин помогала ей: растягивала ткань, чтобы мама могла шить. Как писал ее биограф, Розалин уже в раннем возрасте знала, как «собирать волю в кулак, преодолевать проблемы и сосредоточиваться на работе».

Она окончила местную государственную школу, а затем Хантерский колледж, получив диплом с отличием и степень по физике. Она хотела быть ученым, но учителя предложили ей стать секретарем ученого. Разочарованная, но не готовая полностью отказаться от мечты, Розалин заняла должность секретаря профессора биохимии Колумбийского университета, надеясь, что ей как сотруднице разрешат посещать лекции. Розалин мечтала попасть на естественно-научные лекции; профессор же посоветовал ей пойти на курсы стенографии.

Розалин почти смогла поступить в Университет Пардью. «Она из Нью-Йорка. Она еврейка. Она женщина, – написал сотрудник приемной комиссии одному из профессоров Хантерского колледжа. – Если вы можете гарантировать, что дадите ей работу, мы возьмем ее в ассистентуру». Гарантий никто не дал, так что Университет Пардью отказал Розалин, не желая обучать студента, который все равно потом не найдет работу. В конце концов, она сумела попасть в аспирантуру, но только потому, что многие мужчины отправились воевать во Второй мировой войне. «Пришлось устроить войну, чтобы я получила степень кандидата наук и работу физика», – мрачно шутила она годы спустя[2]. Розалин сумела найти единственную вакансию для женщины в Инженерном колледже Иллинойсского университета. Едва получив письмо о зачислении, она выбросила книги по стенографии в мусорное ведро и отправилась на Запад. В первые же дни в университете она познакомилась с Аароном Ялоу, еще одним аспирантом. На следующий год они поженились.

Однажды, когда ее диссертация была уже практически готова, декан факультета позвал ее к себе в кабинет. Она получила пятерки почти по всем предметам. Он показал на ее единственную пятерку с минусом и сказал: «Это доказательство, что женщины не очень хороши для лабораторной работы».

Тем не менее Ялоу была уже на пути к разработке одной из важнейших инноваций в медицине XX века. Она защитила кандидатскую диссертацию в 1945 году, на год раньше мужа, и отправилась в Нью-Йорк. Она хотела найти работу в какой-нибудь университетской лаборатории по ядерной физике, но предложений не последовало. В результате она на время стала доцентом физики в Хантерском колледже, но считала этот пост не соответствующим своим навыкам, потому что колледж был женским и к физике там относились несерьезно. (В 1964 году Хантерский колледж перешел на смешанное обучение.) Ялоу заботилась о своих студентках, особенно подбадривая тех немногих, кто на самом деле интересовался наукой. Она готовила не новое поколение секретарш. «Она вытолкнула меня в большой мир. Она всегда говорила…, что нельзя ничего бросать», – сказала Милдред Дрессельхаус, одна из ее бывших студенток[3]. (Дрессельхаус стала первой женщиной – профессором физики в МТИ и прославилась, сыграв главную роль в рекламном ролике General Electric 2017 года, прославлявшем женщин в науке: папарацци и девушки-подростки так громко визжали от восторга при виде 68-летней профессорши, словно она была поп-звездой.)

Аарон Ялоу, который преподавал физику в «Купер-Юнионе» на Манхэттене, был «теплой половиной» брака, поддерживая карьеру супруги и активно общаясь с соседями и друзьями из местной синагоги. Розалин была нерелигиозной, но согласилась ради Аарона соблюдать дома кашрут. Она каждый вечер готовила ужин и заполняла холодильник аккуратно завернутыми в бумагу кошерными блюдами на случай, когда уезжала читать лекции или участвовать в научных собраниях, а это случалось часто.

Преподавая в Хантерском колледже, Ялоу писала физикам из Колумбийского университета, предлагая свою кандидатуру на любую лабораторную вакансию. В конце концов ее подход все-таки принес успех. Когда Бронксское управление делами ветеранов открыло департамент ядерной медицины, его сотрудники обратились в Колумбийский университет, и им посоветовали пригласить Ялоу. В 1950 году она поступила на работу в Управление делами ветеранов (УДВ), радуясь новой возможности, но немного злясь, что лаборатории как таковой у нее не было. Она переоборудовала в лабораторию бывший чулан уборщика[4].

УДВ практически не нанимало женщин-ученых, а тех немногих, кого все-таки брало на работу, заставляло увольняться в случае беременности. Ялоу увольняться отказалась. «Когда мне пришло время рожать, – рассказывала она доктору Юджину Штраусу, своему биографу, – я была уже слишком значимой фигурой, чтобы меня могли уволить. Правило в УДВ было следующим: на пятом месяце беременности вы подавали заявление на увольнение по собственному желанию. Увольнение, а не отпуск. Я всегда дразнила их, говорила, что я – единственный человек, у которого пятимесячный ребенок весит 3,7 килограмма».

Семья и работа в ее жизни часто сливались воедино. Чета Ялоу часто приглашала коллег Розалин поужинать с ними и даже съездить вместе в отпуск. Ее дети проводили выходные в лаборатории. Она ходила туда каждый день, часто после ужина – даже по субботам. Правила УДВ запрещали пускать детей в лабораторию, так что когда они проезжали через главные ворота, Ялоу кричала «Ложитесь!», – и дети прятались на заднем сиденье, пока охрана проверяла документы. Затем они играли с грызунами или делали уроки, пока мама устраивала эксперименты.

В УДВ Ялоу познакомилась с Соломоном Берсоном, врачом-терапевтом, которому очень хотелось заняться научными исследованиями. На собеседовании Ялоу, по идее, должна была брать интервью у Берсона, клинициста без особенного исследовательского опыта. Но вместо того, чтобы слушать ее вопросы, он стал загадывать ей одну математическую загадку за другой. Его интеллект и бравада поразили ее, и она сразу же наняла его. Ему было 32 года, ей – 29. Их первая встреча переросла в дружбу и партнерство на всю жизнь, интеллектуальную связь, которую заключили если не на небесах, то определенно на каком-то научном их эквиваленте.

У Ялоу не было хобби, и она нетерпимо относилась ко всем, кто не соответствовал ее интеллектуальному уровню, так что круг ее друзей ограничивался небольшой группой ученых. У нее было единственное слабое место: лабораторные грызуны. Она каждое утро гладила их, когда кормила, и отказывалась убивать после окончания эксперимента, как было обычно принято. Вместо этого она забирала их себе, так что ее дом превратился в настоящий заповедник морских свинок и кроликов.

Ядро идеи, которая привела к ее эпохальному вкладу в медицинскую науку, началось с простых эндокринологических исследований. В те времена считалось, что гормонов в организме настолько мало, что замерить их уровень невозможно. Кроме того, рассуждая примерно в том же русле, врачи считали, что при гормональном лечении не нужно беспокоиться из-за иммунного ответа. Когда что-то чужеродное (например, пересаженный орган) попадает в организм, иммунные клетки обычно начинают атаковать его. Инсулин, например, в те времена получали от животных, и, хотя большинство животных продуктов вызывало иммунный ответ, считалось, что гормональная терапия его не вызовет, потому что объемы препаратов были просто мизерны.

Ялоу и Берсон доказали, что эта идея неверна, продемонстрировав, что у многих пациентов иммунный ответ на терапию все-таки присутствовал. Несмотря на скрупулезную методологию, описанную в статье об эксперименте, ее отказались печатать два ведущих журнала: Science и Journal of Clinical Investigation. Исследование было корректным, что подтвердили и рецензенты, проверившие их методологию, но редакторы журналов отказались поверить данным.

Ялоу написала раздраженные письма редакторам, настаивая, что данные ее исследовательской группы изменили парадигму. В конце концов Journal of Clinical Investigation согласился опубликовать статью, но при условии, что авторы уберут из нее слово «антитело». Антитело – это иммунное вещество, направленное против конкретного чужеродного вещества; несмотря на то, что Ялоу и Берсон доказали, что организм действительно создает антитела к инсулиновым препаратам, редакторы просто не могли с этим смириться. Они настояли, чтобы вместо «антитела» был использован неспецифический термин «глобулин»; примерно так метеоролог, не решаясь сказать, что торнадо – это торнадо, говорит просто об «очень сильном ветре». Ялоу и Берсон с неохотой, но согласились на предложенные правки. Статья была опубликована в 1956 году, и в других лабораториях вскоре подтвердились их данные[5].

Работа с антителами к инсулину убедила трудолюбивый дуэт, что они на пути к еще более революционному открытию. Теперь их интересовал другой вопрос: как можно измерить маленькие объемы инсулина? Согласно общепринятому мнению, гормоны было измерить невозможно, но какой-то способ определенно должен быть. Ялоу и Берсон воспользовались своим личным опытом в физике и эндокринологии, чтобы найти решение. Инструмент, изобретенный ими, основывался на одном из фундаментальных принципов, по которым химические вещества в организме соединяются друг с другом. Учителя биологии любят говорить, что когда одно вещество присоединяется к другому, они сходятся, как ключ и замок. Один замок подходит к одной двери. Один гормон присоединяется к иммунной клетке одного типа. Состав пар предначертан заранее.

Этот образ заставляет нас представить себе куски металла, сваренные вместе, – и вот в этом месте метафора начинает хромать. Когда гормоны соединяются со своими химическими «визави», они не прикрепляются к ним намертво, а «обнимают» их, примерно как танцующая пара. Они сходятся, потом расходятся и снова соединяются и расходятся; а иногда в «танец» вламывается конкурирующий гормон и отпихивает предыдущий гормон от «партнера». Казалось бы, это антитела должны вмешиваться в танец, потому что это они гоняются за непрошеными гостями, но на практике именно гормоны сталкивают друг друга с антител.

Берсон и Ялоу воспользовались этим микроскопическим промискуитетом, чтобы разработать технику под названием «радиоиммунный анализ», или, сокращенно, РИА. Вот как он работает. Ученому нужно известное количество гормона и известное количество антител, т. е. иммунных клеток, которые соединяются с ним, – «партнеров по танцу». Затем в эту смесь добавляется кровь пациента, содержащая неизвестное количество гормона. Теперь у нас есть известное количество образца гормона, известное количество антител и неизвестное количество собственного гормона пациента.

Некоторая часть гормонов пациента столкнет исходные гормоны с антител. Измерив количество гормона, сбитого с антител, мы узнаем, сколько гормона содержится в образце крови пациента. Хотя гормоны слишком малы, чтобы измерять их непосредственно, пара «гормон – антитело» уже создает более крупный «кусок» вещества. А если обработать исходный гормон радиацией, чтобы он светился, найти его будет еще легче. Именно так Ялоу и Берсон смогли отследить, какое именно количество исходного гормона «свалилось» с антител.

Они разработали формулу, основывающуюся на силе связи гормона с антителом (для разных гормонов она разная). В эту формулу они подставили измеренное количество радиоактивного гормона, сброшенного с антител. Если с антител сброшено много гормона, это значит, что этого гормона много в крови пациента. Таким образом, они смогли подсчитать количество гормона в образце крови пациента с точностью до одной миллиардной доли грамма на 1 мл крови.

До появления РИА если врачам, допустим, нужно было оценить действенность препарата с гормоном роста, то они впрыскивали образец крысе, ждали две недели, пока лекарство не начнет действовать, а затем измеряли зону роста тонких костей на лапах грызуна. Метод был очень долгим и трудоемким. РИА же выдавал результат практически мгновенно.

С помощью РИА врачи наконец-то смогли измерять объем гормонов. В 1940–1950-х годах врачи ставили пациентам диагноз «гормональный дефицит», не зная, насколько большой этот дефицит. Они прописывали гормоны, не зная, какая доза необходима пациенту. Когда Джефф Балабан впервые пришел на прием к доктору Собел в 1961 году, она провела множество анализов, но уровень гормона роста не замеряла. Тогда это было еще невозможно.

Некоторые коллеги советовали Ялоу и Берсону запатентовать РИА, но они предпочли сделать метод широкодоступным. «У нас не было времени на эту чепуху, – сказала Ялоу. – Патенты – это ограничение доступа людей к изобретению с целью заработать денег». Вместо этого Ялоу и Берсон опубликовали все подробности своего метода в статье 1960 года в Journal of Clinical Investigation и пригласили всех, кто хотел научиться РИА, в свою лабораториюб. На призыв откликнулись ученые всего мира. За несколько лет РИА превратился в стандартный тест, используемый по всему земному шару.

11 апреля 1972 года, за несколько дней до 54-летия, Берсон умер от сердечного приступа во время медицинской конференции в Атлантик-Сити. Ялоу редко открыто проявляла эмоции, но на его похоронах она всхлипывала. Она назвала свою лабораторию Исследовательской лабораторией им. Соломона А. Бенсона, чтобы его имя по-прежнему стояло на всех ее статьях. Она беспокоилась, что без него ее шансы на получение Нобелевской премии сильно упадут, полагая, что в научном мире его считали главным «мозгом» лаборатории, а ее – просто лаборанткой, потому что она женщина. Кроме того, она предполагала, что никто не будет уважать лабораторию, которую возглавляет кандидат наук, а не доктор медицины. В 51 год она всерьез задумалась о том, чтобы поступить в медицинский колледж – не для того, чтобы практиковать, а для того, чтобы преодолеть потенциальные барьеры, ждущие ее на пути к Нобелевской премии. Медицинского образования она так и не получила, но посвятила себя еще более прилежному труду в лаборатории, продолжая публиковать замечательные исследования. В 1976 году она получила Премию Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования, которую считают предвестником Нобелевки. Нобелевскую премию ей вручили через год.

Историю эндокринологии нельзя полностью понять, не зная о РИА. РИА нельзя полностью оценить, не зная о Розалин Ялоу, потому что ее жизнь – это история не только великолепного ума, но и целеустремленности и стойкости. По выражению Нобелевского комитета, вручившего ей награду 10 декабря 1977 года, «Мы видим рождение новой эры эндокринологии».

Ялоу, может быть, и продолжала работать, но она не позабыла о барьерах, ожидавших ее на пути. К моменту вручения Нобелевской премии все уже знали, что к гормонам вырабатываются антитела, что они провоцируют иммунные клетки; именно это они с Берсоном доказали еще в 1956 году, когда им не верил вообще никто. В своей речи она напомнила всем о первом исследовании, которое никто не хотел публиковать. А в число экспонатов своей нобелевской выставки она включила и письма с отказами.

Говорят, что после церемонии награждения в Стокгольме она, не снимая, носила кулон с изображением Нобелевской премии (его подарил ей муж) и подписывала все письма «Розалин Ялоу, кандидат наук, нобелевский лауреат». Еще, как говорят, Ялоу повесила у себя в лаборатории табличку с надписью: «Чтобы считаться хотя бы вполовину такой же хорошей, как мужчина, женщина должна работать вдвое прилежнее и вдвое лучше него». Это известная феминистская максима. Но Ялоу добавила к ней еще одну фразу: «К счастью, это нетрудно»[7]. Ее дети отмахивались от разговоров о кулоне и подписи, считая это просто болтовней коллег-мужчин. Но вот табличку они помнили хорошо.

Ялоу все еще читала лекции, а после того, как на это уже не осталось сил, продолжала экспериментировать. В одной из своих последних речей она обратилась к группе учеников начальной школы из Нью-Йорка, объясняя, как часто работает наука. «Сначала новые идеи отвергают. Потом, если вы оказываетесь правы, идеи становятся догмой. А если вам очень повезет, вы сможете опубликовать письма с отказами как часть своей нобелевской презентации»[8].

В середине 1990-х годов, когда ей было уже за 70, она пережила первый из нескольких инсультов. Розалин Ялоу умерла 30 мая 2011 года в возрасте 89 лет[9].

Вскоре РИА превратился в стандартный исследовательский и нструмент – настолько же стандартный, как и стетоскоп на униформе терапевта. В 1970-х годах, всего 10 лет спустя, все эндокринологи получили инструмент для измерения гормонов вплоть до миллиардной доли грамма. Это все равно что измерить, на сколько изменился уровень воды в бассейне после того, как пловец проронил слезу. Более того, они могли не только измерять уровень гормонов, но и отличать их от очень похожих по строению «кузенов». РИА преобразил эндокринологию, превратив ее из области догадок в точную науку. Можно сказать, что единственное, что нельзя измерить с помощью РИА, – это его неисчислимый вклад в медицину.

Молодой педиатр-эндокринолог Томас Фоли из Питтсбургского университета принадлежал к команде врачей, которая решила попробовать определять гипотиреоз с помощью РИА. Узнав о пилотном исследовании в Квебеке, он решил провести собственное похожее. Фоли до сих пор помнит первого ребенка, анализ которого оказался положительным, – одного из 3577, подвергнутых тестированию. «Это явно помогло нам лучше определять уровни гормонов, характерные для заболеваний. Мы тогда мало что знали, но польза от процесса была хорошо известна», – вспоминал недавно Фоли. Сейчас через несколько мгновений после рождения педиатры берут несколько капель крови из пятки младенца и проверяют его на гипотиреоз, чтобы прописать гормональное лечение до того, как начнутся необратимые повреждения мозга. Недостаток гормонов щитовидной железы также вызывается недостатком йода – микроэлемента, необходимого организму для их производства; именно поэтому во всем мире развернулась кампания за йодирование соли. В 1980-х годах обе формы «кретинизма» – и врожденную, и приобретенную, – удалось практически искоренить.

Обнаружение гипотиреоза – это лишь очень малая часть всего, что изменил РИА. Его использовали для измерения уровня гормонов при подозрении на самые разные заболевания. Современные способы лечения бесплодия были бы без него невозможны. РИА используется не только в эндокринологии, но и для поиска других веществ, которые считались слишком маленькими, чтобы измерить их уровень. Врачи получили возможность следить за уровнем лекарств в крови и находить возбудителей болезней. Именно с помощью РИА удалось впервые обнаружить ВИЧ – вирус, вызывающий СПИД. Этот анализ стал настолько распространен, что врачи не могут себе представить, как бы работали без него. Да, конечно, современные методы РИА – совсем не такие, как когда-то изобрели Ялоу и Берсон; продвинутая технология позволила улучшить исходный рецепт. Но фундаментальная идея остается прежней.

Очень легко недооценить или вообще проигнорировать РИА. Это какая-то техническая штука, которую трудно понять. Это не лекарство и не открытие, а просто метод измерения. Тем не менее очень трудно недооценить всю значимость этого изобретения и его влияние на нынешние научные процессы. РИА подарил врачам новое зрение. Кто-то словно снял у них с глаз повязку, и они наконец-то стали видеть, что же делают.