Циркадный характер иммунного ответа

Каждая специфическая функция иммунной системы – надзор, нападение, ремонт и уборка мусора – выполняется по расписанию и в разное время суток. Может показаться, что это противоречит здравому смыслу, поскольку на первый взгляд все иммунные ответы лучше запускать одновременно – в момент обнаружения угрозы. Однако разделение операций по времени служит чрезвычайно важной для жизни цели. Запуск сразу всех многочисленных видов вооружения иммунной системы может привести к перенапряжению тела и вызвать состояние шока, от которого нам будет трудно оправиться. Это называется септическим шоком. Выполняя все задания в разное время, организм сможет легче приспособиться к происходящим изменениям.

Значительная часть иммунной системы располагается в органах пищеварения, что вполне понятно, поскольку самое большое количество потенциально опасных агентов проникает в наш организм с продуктами питания или развивается внутри бактерий в нашем ЖКТ. Как мы уже говорили, одни популяции кишечных микробов процветают днем, а другие – ночью. Во времена, когда человечество меньше заботилось о санитарии и гигиене, люди постоянно подвергались воздействию бактерий, паразитов и вирусов, которые регулярно приводили в действие иммунную систему. У многих из этих вредоносных агентов тоже есть циркадные часы. Чтобы приспособиться к ежесуточным подъемам и спадам уровня опасности, наша иммунная система сформировала свой циркадный ритм. Кроме того, ритмичность иммунной функции помогает сдерживать хроническое воспаление. Вот почему нарушение циркадной регуляции иммунной системы может стать одной из причин системного, или хронического, воспаления.

Специфические средства иммунной защиты есть не только у пищеварительного тракта, но и у печени, и у мозга. Эти локальные иммунные системы выполняют функции пограничников: бóльшую часть времени они ведут наблюдение, ожидая нападения. Когда появляется нарушитель, они вступают в бой, чтобы устранить угрозу. Например, если в результате «протечки» кишечника бактериальные частицы попадут в кровь и доберутся до находящихся в тканях иммунных комплексов, может возникнуть системное воспаление. Еще одной причиной хронического воспаления может стать циркадное нарушение, которое подвергает стрессу клетки мозга, тем самым стимулируя производство большого количества химических веществ, активирующих иммунные комплексы в тканях мозга.

Воспаление в мозге может способствовать развитию депрессии, рассеянного склероза и даже шизофрении. Воспаление в жировых отложениях является одним из характерных проявлений ожирения. Воспаленное состояние жировых клеток мешает им выполнять свою функцию сжигания жира. Когда избыточное количество жира вызывает повреждение печени, она производит химические вещества, призывающие иммунные клетки оказать помощь в проведении ремонтных работ. В результате такой помощи печень заполняется рубцовой тканью, что приводит к стеатогепатиту или, в крайних случаях, к циррозу печени.

Нормализация циркадных ритмов посредством ОВП помогает решить несколько важных задач, связанных с ослаблением системного воспаления. Нормальный циркадный ритм способствует повышению эффективности устранения повреждений кожи и слизистой оболочки кишечника, в результате чего непереваренным частицам пищи, болезнетворным бактериям и вызывающим аллергию химическим веществам становится намного труднее проникать в организм и активировать иммунную систему. Укрепление циркадных ритмов помогает снизить оксидативный стресс и уменьшить производство провоспалительных химических веществ. Другими словами, когда количество чужеродных агентов и собственных воспалительных агентов сокращается, иммунные клетки ведут себя менее активно и не вызывают острых системных воспалений.

Оптимизация циркадного кода облегчает выздоровление

Даже врачи согласны с тем, что самым опасным местом для любого человека, особенно в старшем возрасте, является больница. Мы все чаще слышим о случаях, когда пациенты с ослабленной иммунной системой подхватывают в больницах потенциально смертельные инфекции. Например, существует официально признанный термин делирий в отделениях интенсивной терапии, который характеризует состояние интеллектуального расстройства, способствующее развитию долгосрочной когнитивной дисфункции⁶. В число симптомов могут входить невнимательность, кратковременное помутнение и спутанность сознания, потеря памяти, нарушение речи и эмоциональные расстройства⁷. Делирий в ОИТ может возникнуть у любого обитателя больничной палаты в результате депривации сна и потери ощущения времени. Возможно, что делирий в ОИТ становится следствием ослабления иммунной системы, но мы полагаем, что причина, скорее, кроется в каком-нибудь циркадном нарушении. Когда люди лежат в больнице, им делают уколы каждые 2–3 часа, их сон то и дело прерывается, в палате постоянно горит свет и им часто устанавливают внутривенный катетер, через который питание и лекарства вводятся в произвольно выбранное время или постоянно.

Самой лучшей защитой в этих обстоятельствах является нападение: если вам нужно лечь в больницу, запаситесь самыми лучшими приспособлениями для сна, такими как маска для глаз и беруши. В ходе одного исследования изучалось воздействие шума на качество сна и распространенность делирия в ОИТ. Использование берушей во время отхода ко сну приводило к улучшению сна и предотвращению делирия, особенно если они применялись в течение первых 48 часов после поступления в отделение интенсивной терапии⁸. Ученые пришли к выводу, что нормальный циркадный ритм помогает ускорить выздоровление во время пребывания в больнице, поскольку способствует восстановлению тканей, ослабляет воспаление, стимулирует регенерацию поврежденных тканей и минимизирует воздействие стресса на организм.

Циркадный код и прием противовоспалительных препаратов

Если воспалительный процесс в организме подчиняется циркадному ритму, это может объяснить тот факт, что многие воспалительные заболевания обостряются в определенное время суток. Например, одним из воспалительных заболеваний, наиболее распространенных среди людей старшего возраста, является артрит, вызывающий сильную боль в суставах. Многие больные артритом отмечают, что по утрам боли в суставах и их тугоподвижность становятся настолько сильными, что им трудно выбраться из постели.

Больные часто принимают противовоспалительные препараты, чтобы контролировать боли при артрите. В ходе одного исследования с участием более чем 500 пациентов, страдающих ревматоидным артритом, пациентам предлагали принимать популярное нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) индометацин утром, в полдень или вечером⁹. При утреннем приеме препарат вызывал побочные эффекты, включая дискомфорт в желудке и головную боль или головокружение, почти в пять раз чаще, чем при вечернем. Кроме того, при вечернем приеме препарат лучше снимал боли и тугоподвижность, которые обычно появляются утром. Доказано, что воспаление, которое становится причиной ревматоидного артрита, после полуночи усиливается. Следовательно, если вы примете любое противовоспалительное средство перед отходом ко сну, оно сможет превентивно ослабить ночное обострение воспалительного процесса, и утром вы проснетесь с менее сильной артритной болью.

Стероидные медицинские препараты, такие как преднизон, оказывают сильное противовоспалительное действие. Они замедляют работу иммунных клеток или подавляют их активность. Нам также известно, что по ночам в организме увеличивается производство собственных стероидов, таких как кортизол, и что у больных артритом вырабатывается меньше кортизола¹⁰. Исходя из этого, ученые предположили, что повышение уровня стероидов после полуночи могло бы стать эффективным средством борьбы с артритом. Однако соблюдать такой режим приема препаратов крайне затруднительно, особенно если учесть, что в полночь всем положено крепко спать. Решением проблемы стало создание препаратов пролонгированного действия, которые пациенты принимают перед сном, примерно в 9—10 часов вечера, но лекарственные вещества начинают высвобождаться из капсул в кишечник через 3–4 часа после этого. Контролируемое клиническое испытание подтвердило эффективность новой лекарственной формы: когда пациенты с ревматоидным артритом получали перед сном одинаковые дозы преднизона мгновенного и пролонгированного действия, эффективность препарата, в котором лекарственное вещество высвобождалось поздно ночью, оказалась на 24 процента выше¹¹.

На сегодняшний день ученые установили, что переносимость почти 500 лекарственных средств повышается почти в пять раз, когда их прием согласуется с циркадным расписанием¹². Дозировка каждого принимаемого нами лекарства должна обеспечивать баланс двух факторов: желаемую эффективность воздействия на болезнь или симптом и нежелательные побочные эффекты. Вот почему простое увеличение дозы лекарства не позволяет улучшить или ускорить лечение, так как негативные побочные эффекты приема повышенной дозы могут оказаться слишком серьезными. Следовательно, более приемлемым способом повышения эффективности лекарств может стать выбор правильного времени их применения. Это может радикально изменить подход к лечению многих болезней: от рака до гипертонии, аутоиммунных заболеваний, болезней сердца, депрессии, тревожности и т. д.

Когда делать прививку от гриппа

Запланируйте день проведения вакцинации заранее и постарайтесь обеспечить себе перед прививкой минимум неделю хорошего сна. Результаты одного исследования показали, что, когда участники плохо спали в течение нескольких дней перед вакцинацией, почти у половины из них наблюдалось значительное замедление реакции на вакцину¹³. Этим может объясняться тот факт, что у некоторых людей, получивших прививку от гриппа, не формируется защита от вируса. Возможно, в следующем году этим людям стоит уделить больше внимания данной особенности действия вакцины и позаботиться о том, чтобы перед прививкой от гриппа обеспечить себе неделю хорошего сна.

Похоже, что, собираясь получить прививку от гриппа, вам следует подумать не только о качестве вашего сна. Некоторые предварительные исследования показывают, что вакцинация, проведенная утром, обеспечивает лучшую защиту от вируса, чем прививка, сделанная во второй половине дня¹⁴.

ОВП помогает контролировать воспаление

Научно доказано, что нарушение циркадных ритмов ослабляет иммунную систему, что приводит к усилению системного воспаления и повышению восприимчивости к бактериальным инфекциям¹⁵. В свою очередь, нормализация циркадных ритмов с помощью ОВП позволит вам оптимизировать иммунную функцию, повысить сопротивляемость инфекциям и ослабить системное воспаление¹⁶. Этот результат обеспечивается работой многочисленных механизмов.

Мы считаем, что эта польза для иммунной системы отчасти обусловлена улучшением здоровья пищеварительной системы в условиях ограничения времени питания. Как уже говорилось в главе 9, когда мы усиливаем барьерную функцию пищеварительного тракта, в кровоток проникает меньше вредоносных агентов и сокращается количество угроз, устранением которых занимаются иммунные клетки кровеносной системы. Кроме того, ОВП ослабляет системное воспаление во всех участках тела, включая отложения жира. Когда телесный жир используется в качестве источника энергии, уменьшается количество провоспалительных жиров и клеточных повреждений. Снижение объема провоспалительных жиров все чаще признается одним из факторов, способствующих предотвращению диабета 2-го типа и резистентности к инсулину. По мере ослабления системного воспаления исчезают боли в суставах и их тугоподвижность, делая физическую активность доступной и приятной. Помимо прочего, ОВП улучшает работу мозговых часов, укрепляющих барьер (аналогичный тому, что существует в пищеварительном тракте), который окружает мозг и пропускает только насыщенную кислородом кровь, перекрывая доступ бактериям, клеточному мусору и другим частицам, способным негативно повлиять на функции мозга. Это способствует ослаблению локального воспаления, которое становится причиной многих заболеваний мозга, включая деменцию.

Следует особо отметить, что ОВП укрепляет систему иммунной защиты в каждой клетке. Когда мы соблюдаем режим ОВП, наши клетки производят больше антиоксидантов, которые нейтрализуют вредоносные свободные радикалы. Кроме того, ОВП оптимизирует работу механизма аутофагии, благодаря чему клетки перерабатывают больше поврежденных частиц для повторного использования. И наконец, улучшение работы циркадных часов внутри клетки позволяет ее внутренней защитной системе включаться лишь на несколько часов в сутки. Когда наши клетки здоровы и не находятся в воспаленном состоянии, все тело работает намного лучше.

Пока я не начал применять ОВП, у меня постоянно болели суставы. После занятий физическими упражнениями мне часто приходилось прикладывать к коленям пакеты со льдом или надевать ортезы. Во время путешествий я всегда подхватывал какие-нибудь болезни: простуды или инфекции. Все антибиотики, которые мне прописывали в последние несколько лет, предназначались для борьбы с инфекциями, развивавшимися после нескольких дней работы до поздней ночи (и поздних приемов пищи) или после трансконтинентальных перелетов.

С тех пор как 6 лет назад я стал соблюдать режим ОВП, меня перестали преследовать заболевания, связанные с путешествиями, а боли в суставах полностью исчезли. Я уже много лет не пользуюсь коленными ортезами и пакетами со льдом.

Рак: полное нарушение циркадных ритмов

В 2007 году Международное агентство по изучению рака при Всемирной организации здравоохранения официально признало посменный труд, вызывающий циркадные нарушения, возможным канцерогеном. Проведенные за последнее десятилетие дополнительные исследования показывают, что предполагаемая связь между посменной работой и раком распространяется на такие виды злокачественных новообразований, как рак кишечника, рак яичников и рак молочной железы.

У рака может быть много разных причин, и у некоторых из них есть те или иные циркадные компоненты:

● Чрезмерное воспаление. Как мы уже говорили, воспаление – это циркадный процесс, и, когда хроническое воспаление продолжается долго, особенно в пищеварительном тракте или печени, оно способствует развитию рака.

● Оксидативный стресс, вызванный свободными радикалами. Свободные радикалы способны повреждать клеточную ДНК, в результате чего могут возникнуть злокачественные мутации.

● Теломеры. Поскольку циркадные часы участвуют в устранении повреждений ДНК, они оказывают определенное воздействие на поддержание здоровья теломеров (конечных участков хромосом). В ходе одного исследования было установлено, что у женщин, которые проработали в ночную смену 5 или более лет, укорачивается длина теломеров и повышается риск развития рака молочной железы¹⁷.

● Надзорная функция иммунной системы. Некоторые иммунные клетки занимаются поиском и уничтожением нездоровых тканей. Это весьма показательный пример продуктивности аутоиммунитета, потому что, когда иммунная система обнаруживает раковую клетку, которая на 90 процентов выглядит нормальной, она ее убивает. Когда этот иммунный механизм дает сбой, что часто случается при циркадных нарушениях, многие раковые клетки ускользают от слабого надзора и растут, превращаясь в опасные для жизни опухоли.

● Контрольные точки клеточного цикла. Одно из главных отличий между нормальной и раковой клеткой заключается в том, что нормальные клетки растут не очень быстро и делятся не очень часто, в то время как раковые клетки растут намного быстрее и делятся гораздо чаще. Чтобы начать процесс деления, нормальная клетка должна находиться в отличной форме. Циркадные часы в нормальной клетке заботятся о наличии контрольных точек, в которых проверяется завершение каждой фазы клеточного цикла. Это необходимо для того, чтобы клетка росла в строго определенное время, делилась лишь раз в один или несколько дней и с большей регулярностью ремонтировала себя. Раковые клетки избегают всех этих проверок. Они растут намного быстрее, потому что не подчиняются циркадному механизму, который нормирует доставку питательных веществ в клетки. Раковые клетки производят больше молекул жира, из которых создают новые клетки, и перерабатывают свои отходы, получая дополнительное топливо для своего стремительного роста. Кроме того, у раковых клеток отсутствует механизм обязательного устранения повреждений ДНК, поэтому они медленно накапливают количество этих повреждений.

● Метаболизм. Во время роста клеткам требуется много энергии. Циркадные часы контролируют метаболизм, но, когда они ломаются, метаболизм ускоряется, что способствует развитию рака.

● Репарация ДНК. Если ДНК повреждена, ее необходимо отремонтировать, и циркадные часы регулируют некоторые репарационные ферменты, чтобы система устранения повреждений была включена в то время, когда клетки чаще всего получают повреждения. Например, в пищеварительном тракте система репарации ДНК включается поздно вечером, чтобы не мешать работе системы, устраняющей повреждения, причиненные организму солнечным излучением. Если таймер репарационной системы отключен, клетка начнет делиться до того, как поврежденная ДНК будет отремонтирована. Распространение повреждений ДНК повышает вероятность развития рака.

● Аутофагия. Раковые клетки используют аутофагию, чтобы снабжать самих себя топливом. Как только что-то повреждается, они сразу же пожирают это и используют в качестве вторсырья. Как мы уже говорили, аутофагия регулируется внутренними часами, поэтому ее механизм включается только в определенные периоды суток, в частности в середине ночи, когда мы голодаем. Когда механизм аутофагии работает на повышенных скоростях, ему не хватает времени, чтобы собрать все поврежденные частицы, и иногда часть поврежденных митохондрий ускользает от его внимания. В свою очередь, эти поврежденные митохондрии производят больше свободных, или кислородсодержащих, радикалов и усиливают оксидативный стресс.

Выбор времени при лечении рака

Ваши циркадные ритмы имеют прямое отношение ко многим аспектам рака, включая профилактику и лечение. Мы знаем, что у работающих посменно людей, которые не соблюдают режим питания, сна, а также подвергаются воздействию света, повышен риск развития рака, и это наводит на мысль о том, что поддержание нормальных циркадных ритмов сможет обеспечить защиту от данного заболевания. Широкомасштабное ретроспективное исследование историй болезни пациентов с раком молочной железы, проведенное моей коллегой Рут Паттерсон из Онкологического центра Мурса при Калифорнийском университете в Сан-Диего, показало, что женщины, которые соблюдали регулярный распорядок питания и режим 11-часового ОВП, были в значительной степени защищены от этой формы рака¹⁸. Точно известно, что ОВП ослабляет хроническое воспаление – одну из главных причин рака, поэтому вполне логично, что 11-часовой режим ОВП уменьшает риск развития рака груди. Мы считаем это открытие очень важным, поскольку независимые контролируемые исследования на людях, способные подтвердить получаемые нами данные о связи распорядка питания с риском рака, проводятся крайне редко.

Может ли простое изменение повседневных привычек замедлить рост опухоли? Мы считаем, что ответ может быть утвердительным и что ключом к успеху должно стать восстановление циркадных ритмов. Одна группа ученых провела такой эксперимент на мышах и получила положительные результаты. Они привили крошечную опухоль трем группам мышей. Первая группа жила при нормальном цикле света и темноты, в то время как у второй группы этот цикл менялся каждые несколько дней, словно мыши испытывали джетлаг или занимались посменной работой. Обеим группам был предоставлен постоянный доступ к пище и возможность питаться в любое время. Ученые установили, что более агрессивно опухоли росли у мышей, находившихся в условиях джетлага или посменной работы. Однако когда мышам из третьей группы создали такие же условия джетлага или посменной работы, но ограничили доступ к пище 12-часовым периодом, то всего за 7 дней рост опухолей замедлился на 20 процентов^19,20.

О том, что при лечении рака имеет значение время проведения химиотерапии, стало известно более 30 лет назад²¹. В ходе одного из последующих исследований женщины на поздней стадии рака яичников получали два разных препарата, доксорубицин и цисплатин, в разное время, что в те годы являлось стандартным протоколом для пациенток с раком яичников. У женщин, которые принимали доксорубицин утром, а цисплатин вечером, наблюдались менее серьезные побочные эффекты, в то время как у женщин, принимавших цисплатин утром, а доксорубицин вечером, побочные эффекты выражались сильнее. Это было первое исследование, которое показало, что неправильное время приема лекарств может приводить к усугублению побочных эффектов²².

С тех пор авторы многих исследований с использованием других лекарств для лечения иных видов рака приходят к такому же заключению: время приема противораковых препаратов действительно может влиять на эффективность терапии. В ходе одного из таких исследований пациентам с раком кишечника вводили оксалиплатин с помощью микро-инфузионной помпы. Каждый час медленно вводилось небольшое количество препарата, а самая большая доза поступала в 4 часа ночи. При таком распределении доз в течение суток положительная реакция на препарат наблюдалась даже у тех пациентов, которые не реагировали на предыдущий курс химиотерапии²³.

Фактор выбора времени имеет значение даже в случае удаления опухоли. Например, если опухоль добралась до печени, тогда вместе с опухолью удаляется почти половина органа. После операции нормальные клетки печени должны активно делиться и расти, чтобы печень выросла до нормального размера и могла успешно справляться со своими функциями. В Японии одна группа исследователей удаляла у мышей две трети печени либо утром, либо в конце дня. У мышей, которым операцию проводили в конце дня, регенерация печени происходила быстрее, чем у тех, которых оперировали утром²⁴.

Некоторых раковых больных приходится подвергать тотальному облучению тела (ТОТ), чтобы разрушить раковые клетки в тех местах, до которых трудно добраться с помощью химиотерапии или хирургических инструментов; обычно этот метод применяется против рака, обнаруженного в нервной системе, костях, коже и, у мужчин, в яичках (семенниках). Иногда ТОТ проводится, чтобы ослабить или подавить иммунную систему, особенно если человеку вводят донорские стволовые клетки или костный мозг. Иммунная система пациента воспринимает эти клетки как чужеродные и пытается уничтожить их, препятствуя достижению цели лечения. Кроме того, ТОТ используется для уничтожения пораженного болезнью костного мозга, чтобы освободить место для роста новой мозговой ткани. Однако у ТОТ много негативных побочных эффектов, включая выпадение волос, тошноту, рвоту и кожную сыпь. Дело в том, что радиация, призванная убивать раковые клетки, заодно повреждает ДНК нормальных клеток; когда ДНК не регенерируется, клетки могут умереть.

Несколько лет назад мы провели простой эксперимент на лабораторных мышах и обнаружили, что клетки кожи и волос мышей ремонтируют все поврежденные ДНК в вечернее время. Затем мы пошли еще дальше и посмотрели, что происходит, когда животные подвергаются тотальному облучению тела в разное время суток. Одна группа мышей получала дозу радиации утром, а другая – такую же дозу вечером. Мыши, которых облучали по утрам, как и ожидалось, потеряли 80 процентов волосяного покрова. Те же, которых облучали по вечерам, сохранили 80 процентов волосяного покрова. Дело в том, что вечернее облучение согласовывалось с их циркадными часами, поэтому вызванные облучением повреждения ДНК быстро устранялись и у клеток волос восстанавливалась нормальная функция²⁵.

Самая новая идея в области исследования связи рака с циркадными ритмами заключается в том, чтобы разработать такие препараты, которые будут напрямую связаны с молекулами часов и станут восстанавливать функцию циркадных часов в опухолях, где эти часы работают очень плохо. Первое исследование показало, что у пациентов с раком мозга и нормальным уровнем содержания часовых белков в опухолях показатели выживаемости выше, чем у больных с низким уровнем часовых белков в опухолях²⁶. В нашей лаборатории мы реактивировали часы в опухолях мышей, когда использовали для лечения глиобластомы препарат, стимулирующий функцию часового гена²⁷. Когда мышам прививали глиобластомы, опухоли росли агрессивно и через несколько дней увеличивались почти в десять или пятнадцать раз. Но у мышей, которые получали «часовой» препарат, наблюдались выраженное замедление роста опухоли и более высокая продолжительность выживания. Но самое главное заключается в том, что «часовой» препарат был более эффективным, чем стандартное лекарство для лечения раковых больных, которое получала вторая группа мышей.