Кровь. Пути кровообращения и ангиогенеза

В организме здорового взрослого человека нет потребности в росте новых кровеносных сосудов за несколькими исключениями: ежемесячный рост слизистой оболочки матки, который содействует менструальному циклу, беременность и травмы. В нормальном состоянии у организма есть контрольная система, регулирующая процесс образования новых кровеносных сосудов. Она включает в себя стимуляторы, активизирующие реакцию, и ингибиторы, замедляющие ее. Когда организму требуется поступление крови, он запускает определенные факторы роста, в том числе фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) – стимулятор ангиогенеза. ФНО и IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) также способны стимулировать выработку новых кровеносных сосудов. Обычно, когда в них пропадает необходимость, они растворяются под действием ингибиторов. Но если эти системы выходят из равновесия, могут возникнуть рак и другие заболевания. Нарушение развития кровеносных сосудов приводит к атеросклерозу и повышенному риску инсульта, а их избыток – к легочной гипертензии и эндометриозу. С ангиогенезом связаны десятки других заболеваний помимо рака².

Раковым клеткам нужна кровь, чтобы расти. Как и любой организм, они не могут выжить без пищи и кислорода. Опухоль нуждается в новой крови, как только становится больше 0,5–1 мм в объеме, то есть вырастает до размеров кончика шариковой ручки. Как маленький вампир, они присваивают себе нормальный процесс ангиогенеза, чтобы выжить. Раковые клетки обладают способностью «включать» ангиогенез и активировать VEGF, одновременно отключая ингибиторы.

Когда начинают формироваться микроскопические злокачественные новообразования, они достигают того самого размера кончика шариковой ручки и на этом чаще всего останавливаются – такое состояние называется «рак без болезни». Когда система организма сбалансирована, он не обеспечивает поставку крови к этим крошечным опухолям, и они погибают со временем. Но будучи в состоянии гипоксии, то есть без кислорода, раковые клетки начинают проявлять изобретательность. Гипоксия может возникать при увеличении опухолей, а также при низком кровяном давлении, хронической обструктивной болезни легких, анемии и пребывании на большой высоте. Активируя процесс под названием стресс-реакция на гипоксию, опухоль отправляет сигналы ближайшим кровеносным сосудам, убеждая их «бросить спасательный круг». Благодаря этому у нее появляются питание и кислород. Раковые клетки не только растут, но и любят отправляться в путешествие. Опухоль редко становится основной причиной смерти, по-настоящему опасным является метастазирование в другую локацию.

Операцией по «спасению» опухоли руководит VEGF, поэтому большая часть препаратов против ангиогенеза являются ингибиторами VEGF. Цель таких лекарств – остановить рост и миграцию новых кровеносных сосудов. Было показано, что бевацизумаб, ингибитор ангиогенеза, который мы обсуждали ранее, незначительно улучшает показатели выживаемости при различных видах рака, но при этом беспорядочно перекрывает кровообращение в других областях тела. А это приводит к серьезным побочным эффектам, среди которых сильное повышение артериального давления, перфорация кишечника и кровоизлияние.

Метастазирование. Раковые клетки как путешественники и захватчики новых территорий

Кровеносные сосуды – это магистральная система организма, которая включает в себя девятнадцать миллиардов капилляров. С помощью нее сердце доставляет кровь в отдаленные ткани и органы. Когда рак метастазирует, несколько клеток отделяются от «первичной опухоли», как называют первое сформировавшееся образование, и попадают либо в центральную магистраль кровеносных сосудов, либо в лимфатическую систему, чтобы отправиться к новой локации. Так образуются новые опухоли, метастазы, в других частях тела. Например, рак молочной железы, который распространился в легкие, называется метастатическим раком молочной железы, а не легкого.

Как исследователь, жадный до открытия новых земель, растущая опухоль отправляет отряды клеток-пионеров в путешествие к отдаленным местам, где они смогут основать колонии, то есть вторичные раковые опухоли. Сам принцип не нов – так покоряли Запад. Но как его реализуют раковые клетки? Помните, что большую часть человеческих тканей составляет внеклеточный матрикс, объем которого заполнен смесью углеводных и белковых молекул. Они связываются друг с другом, образуя толстые соединения, похожие на сеть. Чтобы метастазировать, раковым клеткам нужно развязать эти связи, создавая ферменты, переваривающие белок. Как путник, прорубающий себе путь через тропический лес, раковые клетки рассекают толстую матрицу на своем пути. После того как им удается покинуть ее, метастатические клетки опухоли пытаются получить доступ к одной из двух систем циркуляции. Многим удобнее всего распространиться через лимфатическую систему. Именно поэтому лимфатические узлы часто подвергаются биопсии или удалению при хирургическом вмешательстве, кроме того, на основе их тестирования можно определить степень рака. Альтернативный маршрут раковых клеток – с кровотоком, в который они попадают либо опосредованно, через лимфу, либо напрямую, через кровеносные сосуды.

Как только эти опухолевые клетки-первооткрыватели достигнут отдаленного органа, они могут перерасти в метастатический рак. Но чаще всего этого не происходит. Согласно подсчетам, опухоли ежедневно выпускают в кровоток от десяти миллионов до одного миллиарда раковых клеток, но только 0,001 % из них развиваются в метастатические колонии. Столетие назад хирург доктор Стивен Пейджет выдвинул гипотезу «семян и почвы». Он предположил, что метастатический рак выбирает определенные органы не случайно. Закономерность определяется симбиотическим взаимодействием между клетками опухоли (семенем) и микроокружением потенциального нового органа (почвой). Некоторые виды опухолей способны образовывать очаги практически в любом органе организма, но чаще всего при метастазировании поражаются кости, мозг, печень и легкие³. Когда среда человека здорова и сбалансирована, она не будет поддерживать образование вторичной опухоли. Метастатические раковые клетки – это, по сути, семена, которые превращаются в высокотоксичные смертоносные растения, только если упали в нездоровую почву.

Участок «почвы», о котором говорил Пейджет, теперь известен как микроокружение опухоли. Его образуют все нераковые клетки, присутствующие в новообразовании. К ним относятся иммунные клетки, цитокины, факторы роста, АФК и другие воспалительные соединения, например опухоль-ассоциированные фибробласты. Под фибробластами обычно понимают клетки соединительной ткани, которые вырабатывают коллаген и белки. Именно они образуют внеклеточный матрикс. Опухоль-ассоциированные клетки способствуют раковому процессу, стимулируя рост, ангиогенез, воспаление и метастазирование⁴. Они связаны со всеми стадиями прогрессирования рака, потому что продуцируют факторы роста новых кровеносных сосудов. Именно на фибробласты нацелены новые средства лечения⁵. На самом деле раковые клетки могут «обучать» их экспрессировать провоспалительные гены для дополнительной стимуляции ракового процесса⁶.

В непосредственном окружении опухоли, «почве», происходит много событий, которые могут как стимулировать, так и подавлять ее рост. Семена метастатического рака обильно взойдут в среде, сформированной воспалением, ослабленным иммунитетом и сильным окислением. Но если в организме здоровый «климат», эти же дурные семена не прорастут. Кровь и кровообращение играют важнейшую роль, помогая раку расти и распространяться, поэтому нужно понимать, как они работают и какое влияние оказывают факторы питания.