Начало нового тысячелетия. Геном человека еще не был до конца расшифрован. Для ученых он был словно неисследованная земля, на территории которой многие ожидали найти очень крупную золотую жилку. К этому времени многие делали ставки на создание бизнеса, основанного на генах. Тогда едва ли не каждый студент-биолог набрасывал хотя бы одну бизнес-идею на салфетке в столовой учебного заведения. Это были годы бума биотехнологической промышленности. Новые знания о генетическом материале будоражили воображение. И как только нельзя это использовать! Лечить болезни! Зарабатывать деньги! Инвесторы вставали в очередь, чтобы финансировать даже самую безумную идею. Биотехнологический бум фондового рынка. Создание все новых и новых предприятий.

Большинства из них сегодня уже не существует, некоторые функционируют более или менее успешно, но под разными названиями, потому что, как правило, сливаются с другими новыми проектами или быстро выкупаются крупными корпорациями.

Предприниматели годов всеобщего увлечения биотехнологиями хотели превратить знания в деньги. Считалось, что можно быстро понять принципы работы человеческого тела и жизни в целом. Генетическое тестирование, новые лекарства, новые методы лечения, адаптированные к генам пациента, рацион, подобранный с учетом личных генетических особенностей, – таковы были обещания. В конце концов, некоторые из этих обещаний все же осуществились. Теперь с помощью генетических тестов можно сузить варианты лечения некоторых видов рака. Даже при некоторых формах депрессии анализ определенных генов может показать вероятный эффект воздействия того или иного антидепрессанта. Эпилептиков генетический тест может оградить от лекарств, которые вызывают побочные эффекты у пациентов с редкой мутацией.

Однако во многих случаях уверенность сменилась нерешительностью. Возникло ощущение, что ожидания от возможностей использования генома человека сильно завышены. Эйфория должна была уступить место болезненному осознанию: одной лишь цепочки Ts, As, Cs и Gs, отчасти ставшей иконографией современности, слишком мало для начала, если непонятно, как именно природа претворяет в жизнь биохимический код наследственной молекулы ДНК.

Надежда снова появилась в 2013 году. Прошло пять лет с момента запуска американского проекта по микробиому человека – на этот раз ставки делали не на гены человека, а на микробов и их гены. Хотя человеческий геном до сих пор не до конца исследован, микробиом изучен еще меньше, тем не менее идеи, с ними связанные, снова хорошо продаются. Как будто бактерии были лекарством для биотехнологической промышленности. Речь идет о разработке пробиотиков, которые вылечивают болезни, о тестах, которые определяют, какой курс лечения поможет конкретному пациенту, о подходящем определенному микробиому питании, об активных веществах, которые способствуют или замедляют рост бактерий, об антибиотиках, которые уничтожают плохих микробов, а хороших оставляют в живых.

«Потенциал влияния на микробиоту огромен, и рынок тоже», – сказал Йерун Раес, бельгийский микробиолог из Брюссельского свободного университета, весной 2013 года в интервью для научного журнала «Nature Biotechnology». «Через пятнадцать лет мы все будем пить персонализированные пробиотические коктейли», – делает он предсказание, предполагая, что все здоровые люди заморозят образцы своего стула, чтобы иметь материал, который в дальнейшем мог бы помочь излечить их от того или иного заболевания.

Хотя пока еще никто не знает, каким должен быть нормальный, неповрежденный микробиом, шумиха вокруг кишечных бактерий растет, а вместе с ней растет и количество патентов в этой области, порождая все новые и новые стартапы. В период с 2002 по 2012 год число научных публикаций на эту тему увеличилось более чем в десять раз, а число ежегодных патентных заявок выросло в шесть раз.

И суммы денег, выделяемые на развитие подобных идей, не уменьшилось. Блокбастерами этой отрасли стали называть лекарства, доход от продаж которых за один год составил миллиард долларов. По последним данным, одни лишь жители Европы в общей сложности тратят 3 миллиарда евро в год на борьбу с инфекцией, вызванной микробом Clostridium difficile. Неудивительно, что за место на этом рынке ведется борьба. Если терапия, нацеленная на микробиом, действительно когда-нибудь разрастется до значительных масштабов, тогда блокбастеров станет еще больше.

Как и прежде, этаблированные пищевые компании претендуют на большую часть прав на интеллектуальную собственность, число которых множилось в условиях нового биотехнологического бума, – об этом весной 2013 года сообщил журналу «Nature Biotechnology» Бернат Улле из Бостонской инвестиционной компании «PureTech Ventures». К таким компаниям относятся дочерние предприятия пищевых концернов «Nestlé» и «Danone». Однако крупные фармацевтические компании по-прежнему отсутствуют среди лучших претендентов на получение патента, пишет Улле. В качестве основных нововведений пищевые компании, прежде всего, хотят сохранять содержащиеся в продуктах питания неперевариваемые балластные вещества, которые способствуют росту полезных бактерий. Пробиотические бактерии, относящиеся к хорошо известным, легко культивируемым, поддающимся обработке родам молочнокислых бактерий или бифидобактерий, также можно будет найти в ассортименте их продукции.

В креативности подходов крупные концерны явно уступают небольшим начинающим компаниям. Вот некоторые из них.

«Rebiotix» в США работает над созданием своего рода искусственного стула, чтобы сделать фекальную трансплантацию процедурой более контролируемой. Таким образом, в «Rebiotix» больше не упоминается термин «фекальная трансплантация», теперь это терапевтическая реставрация микробиоты. Компания занимается развитием бактериального микса, выращенного в лаборатории. Смесь с еще не утвержденным маркетлогами названием RBX2660 (возможно, это будет NeoPoo, OptiStool, или лучше подойдет BacPack?). С октября 2013 года они будут проходить клинические испытания на пациентах с рецидивирующими инфекциями, вызванными бактериями Clostridium. Первые результаты должны появиться уже летом 2014 года. А пока, до февраля 2013 года, компания дала продукту имя «MicrobEx» и предложила врачам готовый к трансплантации кал доноров для проведения бактериотерапии у пациентов с инфекцией, возникшей из-за бактерий Clostridium. Очевидно, это была не слишком успешная бизнес-модель, потому что американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов обозначила нормативно-правовые барьеры касательно фекальных трансплантаций.

С помощью всего лишь одного бактериального штамма американская компания «Viropharma» хочет попытаться сделать так, чтобы бактериям Clostridium difficile было трудно вернуться обратно после первого заражения. Чтобы предотвратить ее распространение, выбранный штамм должен занять место, которое потенциально могли бы заселить вредоносные бактерии. В первом исследовании это удалось осуществить примерно у половины пациентов.

Американская компания «Osel» также пытается бороться с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей у женщин с помощью лактобацилл. Первые клинические исследования дали ожидаемые результаты. Тот же препарат должен также увеличить шансы на успех при искусственном оплодотворении, но данные исследований по этому вопросу все еще неудовлетворительны. Вместе с тем «Osel» хочет вывести старый японский пробиотик «Miya-BM» на рынки Европы и Америки. Он состоит из бактерий Clostridium butyricum MIYAIRI 588, производящих масляную кислоту, которая должна помочь устранить диарею, возникающую у некоторых пациентов после приема антибиотиков. Разработчики также надеются на то, что действие пробиотика окажет положительное влияние при лечение синдрома раздраженного кишечника и других кишечных заболеваний, при которых, как известно, помогает масляная кислота.

Британская биотехнологическая компания «GT Biologics» в настоящее время сосредоточилась на лечении детей с болезнью Крона, прибегнув к помощи, вероятно, самого перспективного кандидата. Исследователи этой компании хотят использовать кишечного обитателя Bacteroides thetaiotaomicron для устранения хронического воспаления, поскольку эта бактерия производит противовоспалительные молекулы.

«Vedanta Biosciences» в США также планирует подавить воспалительные реакции в кишечнике с помощью бактерий. Основанный в 2010 году, стартап тестирует смесь микробов, которые обычно населяют кишечник и стимулируют регуляторные клетки иммунной системы. В настоящее время бактерии рода Clostridium являются одними из лучших кандидатов, но только те, которые не производят разрушительные токсины, нанося вред здоровью хозяина. В настоящий момент речь идет о лечении воспаления кишечника, позднее будут разрабатываться методы лечения аутоиммунных заболеваний.

Ряд компаний, в том числе крупных корпораций, пробует осуществить это с помощью одних лишь иммуномоделирующих активных веществ. Они должны имитировать присутствие безвредных бактерий, которые у здоровых людей «дают работу» иммунной системе и заботятся о том, чтобы она не направляла свое действие против безобидных «объектов» вроде пищевых компонентов или эндогенных структур.

Другие организации, занимающиеся поиском средств, которые позволили бы избежать возникновения аллергий и аутоиммунных реакций, предпочитают несколько более радикальные методы. С 2007 года гельзенкирхенская компания «Protectimmun» работает над созданием средств, предотвращающих появление аллергии. Идея основана на наблюдении, что у детей, живущих на фермах, реже развивается аллергия дыхательных путей, чем у их сверстников, которые нечасто бывают в сараях для скота. Исследователи компании совместно с учеными из Рурского университета в Бохуме работают над изобретением препарата, который бы создавал для иммунной системы новорожденных «иллюзию», будто те регулярно бывали в помещениях с крупным рогатым скотом. В настоящее время многообещающим кандидатом в этом деле является безвредная молочнокислая бактерия Lactococcus lactis, которую вместе с иммуномодуляторами планируется добавлять в капли для носа.

Не все организации, ищущие решения проблем, ограничивают себя тем, что можно найти в кишечнике здорового человека. Бельгийская компания «Actogenix» модифицировала генетический материал бактерии Lactococcus lactis таким образом, чтобы они производили противовоспалительные вещества и распространяли их в кишечнике. При этом микробы не взаимодействуют непосредственно с самой иммунной системой. Они – производители и «доставщики» активных веществ, которые пациент может просто проглотить, вместо того чтобы делать малоприятные уколы. В первом клиническом исследовании бактерии, названные «Actobiotics», не оказали негативного воздействия и даже облегчили симптомы некоторых пациентов. У мышей с диабетоподобными состояниями модифицированные бактерии могут значительно улучшить картину болезни. Основная идея этой стратегии заключается в том, чтобы заставить бактерии, «перепрограммированные» с помощью генной инженерии, производить практически любые биологические сигнальные вещества тела.

По аналогичному принципу действует американская компания «Vithera Pharmaceuticals». Посредством генной модификации ее сотрудники изменяют благоприятные для кишечника бактерии так, чтобы они производили белок элафин, подавляющий воспалительные процессы. Клетки кишечника человека продуцируют это защитное вещество сами. Микроорганизмы, разрабатываемые в «Vitheras», должны помогать в случае нехватки этого вещества или воспалений. Параллельно компания работает над бактериями, которые позволят защитить цыплят от заражения сальмонеллезом.

Организация «Enterologics» в США специализируется на приобретении и развитии «ноу-хау» других компаний или исследователей. При помощи бактерий Escherichia coli M17 исследователи этой компании хотят помочь пациентам, толстый кишечник которых должен быть удален из-за хронического воспаления. В том месте, где хирург с помощью узлового шва соединяет два конца кишечника, спустя несколько лет у многих пациентов снова возникают воспаления. Предполагается, что бактерия будет их сдерживать. С подопытными животными этот метод работает очень хорошо. Однако компания еще должна выяснить, не смогут ли эти бактерии навредить людям.

Одними из первых компаний, попытавшихся определять диагнозы по микробиому, стали «Enterome» во Франции и «Metabogen» в Швеции. Используя аппараты для секвенирования, они ищут генетическую информацию в образцах стула, которая указывает на болезни или риски их возникновения. Найдя дисбиоз, они смогут дать рекомендации по восстановлению нарушенного микробного баланса. В настоящее время самые волнующие вопросы касаются того, возможно ли выявить такие маркеры заболевания у больших групп пациентов, являются ли они следствием или причиной болезни и поможет ли знание о смещенном балансе микробиоты улучшить процесс лечения. В любом случае, важно иметь возможность группировать пациентов на основе бактериального состава в их организме, который по-разному может реагировать на различные методы лечения, говорит Пеер Борк, специалист по генетике микроорганизмов из Хайдельберга, один из основателей и член совета директоров компании «Enterome». Борк не хочет разглашать, на каких болезнях специализируется компания. Нам удалось узнать только то, что это болезни целых народов, на которых зарабатывают отличные деньги. Компания не будет предлагать свои услуги частным лицам, только врачам и больницам. И сделать у них анализ будет стоить недешево. Борк оценивает стоимость в «пару тысяч евро».

«Second Genome» в США не стремится превращать живые организмы в терапевтические средства, однако компания желает получить контроль над вторым геномом человека – генами всех микробов в пищеварительном тракте – с помощью «модуляторов микробиома». Строго говоря, это всего лишь новый маркетинговый термин для уже, возможно, несколько «избитого» слова «пребиотик». Цель состоит в том, чтобы стимулировать бактериальную смесь работать на благо здоровья человека с помощью соответствующих питательных веществ и таким образом лечить диабет, хроническое воспаление кишечника или даже инфекции. Цель крайне амбициозная, и список подходящих активных веществ не слишком длинный. Тем не менее компания по производству лекарств и моющих средств «Johnson & Johnson» внесла финансовый вклад в «Second Genome» в июне 2013 года (а осенью того же года промышленный гигант начал сотрудничество с «Vedanta Biosciences»). Клинические исследования компания пока не проводила. Однако то, насколько большие надежды возлагаются на их подход, отражено в списке имен научной консультативной группы, в которую входят многие из лучших американских исследователей.

И, наконец, есть компании, которые совершают попытки бороться с бактериями, не прибегая к использованию антибиотиков с их проблемами вроде появления резистентности к препаратам и влиянию на микробиом. О некоторых таких компаниях Бернат Улле рассказывает в своей статье: дальше всех в этом вопросе продвинулась американская компания «Optimer Pharmaceuticals», которую в октябре 2013 года поглотило предприятие «Cubist Pharmaceuticals». Активное вещество фидаксомицин предназначено для борьбы с инфекциями, вызванными бактериями Clostridium, однако оно повально не убивает все полезные бактерии в организме. В настоящее время разрабатывается ряд таких антибиотиков с селективным антимикробным действием. «AvidBiotics» в США, например, планирует использовать протеины, с помощью которых обычно бактерии защищаются от «конкурентов». Французский стартап «Da Volterra» пытается смягчить наносимый микробом Clostridium ущерб здоровью пациентов. Самый главный кандидат из активных веществ будет испытываться на пациентах весной 2013 года. Он должен «отлавливать» избыточные молекулы антибиотиков в кишечнике до того, как они истребят все полезные бактерии.

Крупные фармацевтические компании, хотя и активно занимаются исследованиями, большой огласке это все же не предается. Например, «UCB», производитель цетиризина – «блокбастера» среди средств от аллергического ринита, тестирует микробы людей на лабораторных мышах, пытаясь найти производимые кишечными бактериями вещества, которые могут принести пользу здоровью. «GlaxoSmithKline» старается выяснить, как заболевания связаны с изменением микробного состава в организме. Президент компании «Second Genome» Питер ДиЛора говорит, что данные этой индустрии еще недостаточно убедительны, чтобы инвестировать в нее средства и верить, что манипуляции с микробиомом однажды вылечат болезни и на этом можно будет заработать.

На вопрос об исцелении или, по крайней мере, улучшении легче ответить, чем на вопросы о потенциальной финансовой выгоде.

Как построить на этом бизнес? До сих пор на этом зарабатывали, прежде всего, производители пищевых продуктов и пищевых добавок с помощью пробиотических йогуртов, напитков, порошков, капель и капсул, польза которых для потребителей – или пациентов – в большинстве случаев не была объективно доказана.

Поиск спонсоров для дорогостоящих испытаний эффективности, вероятно, самая большая проблема – бактерии вряд ли можно будет запатентовать, потому они не представляют интереса для фармацевтической промышленности. Джон Биненшток из Университета Макмастера в Торонто, изучающий биохимические и неврологические связи между кишечником и мозгом, полагает, что в дальнейшем производители пищевых продуктов и добавок к ним будут, как и прежде, заниматься тем, что приносит прибыль, а не подвергать бизнес опасности, проводя тщательные тестирования на своей продукции.

Это может быть и проклятием, и благословением. И первое, и второе нередко происходит по чистой случайности. Если будет выведена эффективная бактериальная смесь, которая не проявит никаких побочных действий или, по крайней мере, они не будут серьезными, она сразу станет доступной и дешевой по сравнению с новым фармацевтическим препаратом. Но если обещанные эффекты ее воздействия не проявят себя, потребители в лучшем случае просто потратят деньги впустую. В худшем случае люди будут страдать от непредвиденных возможностей микроорганизмов или умирать. И поскольку врачи крайне редко документируют то, что их пациенты принимают пищевые добавки, которые можно купить без рецепта, будет сложно выяснить, от чего люди внезапно умирают.

«Если сегодня я съем пробиотический йогурт и спрошу, будет ли это полезно, и, если да, то почему, ответ будет: я не знаю», – сказал Биненшток. И даже к кишечной бактериальной терапии применим один из законов Ньютона «на всякое действие есть противодействие», даже несмотря на то, что бактерии можно было бы «дозировать». В конце концов, они живут, и они могут размножаться, они могут производить больше или меньше активных веществ, возможно, при определенных условиях они будут производить его в слишком больших количествах. Это еще одна причина, почему крайне мала вероятность того, что мы скоро сможем купить модуляторы микробиоты в супермаркете. Тем более что нет никаких рекомендаций для допуска таких продуктов на массовые рынки.

До сих пор компании работают с давно известными бактериями. Если в данных международных проектов по исследованию микробиома появятся новые кандидаты, это станет большим событием в мире науки. На данный момент мы знаем лишь небольшую часть микробных сожителей, которые населяют наш кишечник и легко выращиваются в лабораториях. У большинства из них пока нет имен. Но в анализируемых образцах стула содержится их генетический материал, и часто аппараты для секвенирования улавливают фрагмент ДНК, который до этого нигде не встречался. Он может принадлежать новому виду или подвиду известного микроба. Любая новая бактерия может быть новым биотерапевтическим видом или важной частью экосистемы человека, регулируемой активными веществами.

В принципе, каждая из этих бактерий или даже каждый из этих генов – потенциальный «блокбастер». В отличие от кандидатов активных веществ в пищеводе подобными биотехнологическими стартапами рынок полон, как желудочно-кишечный тракт бактериями. Увы, о том, кем будут эти многообещающие кандидаты и каким образом будут действовать, известно слишком мало.

Франкфуртский «Институт будущего» в обзоре «Трендов 2013 года» назвал наши бактерии «Неведомыми привратниками у входа к огромному рынку». По оценкам маркетологов из «Transparency Market Research», оборот пробиотиков в мире в 2018 году составит 45 миллиардов долларов США, причем большая часть суммы будет получена от Азиатско-Тихоокеанского региона и Европы.

Если хотя бы часть того, что сегодня говорят о микробиоме, окажется верной, то эти рынки станут чрезвычайно привлекательными для предпринимателей. Однако «привратники» до сих пор упорно хранят молчание, преграждая доступ на рынок своей широкой спиной. Даже самым удалым смельчакам не удалось их обойти. А вот исследования с этим справляются неплохо.