Книга: 0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия
Назад: Глава 4 Эффект плацебо
Дальше: Глава 6 Числа
Глава 5
Ослепление
Роль плацебо в клинических экспериментах
Контролируемый эксперимент требует, чтобы группы отличались только лечением. Однако если одна группа явно получает лекарство, а вторая не получает ничего, ожидания пациентов в них будут разными. Это приведет к разнонаправленным эффектам плацебо и ноцебо и может стимулировать чрезмерно оптимистичные ответы из вежливости. По окончании эксперимента мы рискуем сделать ошибочный вывод, что разница в группах вызвана лечением.
Чтобы очистить эффект изучаемого лекарства от эффекта плацебо, мы должны уравновесить ожидания в группах. И единственный возможный способ это сделать – обмануть пациентов. Если никто из них не знает, что именно он получает, лекарство или пустышку, ожидания в группах будут одинаковыми, а значит, и наблюдаемую разницу в самочувствии можно отнести на счет медицинского вмешательства.
Такой намеренный обман пациента называют ослеплением. Именно эта роль отведена плацебо в современных клинических испытаниях. Именно это проделал Джон Хайгарт, когда сравнивал металлические вытягиватели не с отсутствием лечения, а с крашеными деревянными. Исследование с использованием ослепления называется слепым.
Чтобы плацебо хорошо справлялось со своей задачей, оно не должно ничем отличаться от лечения, эффективность которого мы изучаем. В клинических испытаниях лекарств обычно применяют таблетку лактозы, изготовленную так, чтобы ее нельзя было отличить от проверяемого лекарства ни на вид, ни на вкус. Если лекарство вводится инъекционно, то используют нейтральный физиологический раствор, при необходимости подкрашенный. Красители при этом должны быть нейтральными, без собственного биологического действия, способного исказить результат сравнения групп.
Если у проверяемого лекарства есть побочные эффекты, которых нет у пустышки, это может стать для пациента подсказкой. В таких случаях применяют активное плацебо, содержащее вещества, которые не влияют на исход лечения, но вызывают похожие побочные эффекты. Впервые этот прием был использован в 1964 году: чтобы скопировать побочные эффекты фенотиазина, в пустышку добавляли небольшие дозы фенобарбитала и атропина.
В клинических испытаниях, оценивающих действенность хирургического вмешательства, используют псевдооперации. Попавших в контрольную группу пациентов погружают в наркоз, делают им разрез и зашивают, не совершая больше никаких хирургических манипуляций. Полная имитация операции нужна в этом случае не только для эффективного ослепления, но и чтобы исключить воздействие на течение болезни неспецифических факторов – хирургической раны или наркоза. Благодаря слепым клиническим экспериментам удалось показать абсолютную бесполезность нескольких очень популярных операций. Например, трансплантация дофамин-продуцирующих клеток в головной мозг пациентов с болезнью Паркинсона оказалась не только неэффективной, но и потенциально опасной.
При проверке физиотерапевтических приборов в качестве плацебо обычно используют не включенный в розетку аппарат. Такое сравнение показало, что ультразвуковая терапия при остром растяжении лодыжки не работает. В психотерапии в качестве плацебо используют беседу пациента с психотерапевтом на нейтральные темы. Хотя такое решение спорно: создание идеального плацебо в психотерапии в принципе труднодостижимо.
История ослепления
Ослепление как способ отделить реальные феномены от плодов воображения впервые было применено за полтора десятка лет до эксперимента Хайгарта. Случилось это во Франции, во времена повального увлечения месмеризмом.
Антон Франц Месмер, давший этому феномену свое имя, родился в Германии в 1734 году. Получив медицинское образование и защитив диссертацию на тему “Влияние планет на человеческое тело”, он работал в Вене обычным, вполне преуспевающим врачом – до тех пор пока увлечение электричеством не изменило его жизнь раз и навсегда. В 1774 году Месмер принялся пробовать на своих пациентах различные электромагнитные методы собственного изобретения. Например, давал принять внутрь порошок железа, а затем водил по телу больного магнитами. Пациенты красочно описывали свои ощущения, что укрепляло Месмера в убеждении: человеческие тела работают благодаря животному магнетизму, подобному текущей по телу невидимой жидкости.
Это вещество, распределенное по всей природе, – механизм, посредством которого оказывают взаимное влияние друг на друга небесные тела, Земля и живые существа… Живые тела чувствительны к эффектам этой субстанции, поскольку она проникает в нервы и немедленно на них влияет. Свойства человеческого тела похожи на свойства магнита с противоположными полюсами. Действие и сила животного магнетизма могут передаваться между телами, одушевленными и неодушевленными. Это действие возможно на большом расстоянии, без всякого посредничества; оно усиливается, когда отражается зеркалами, распространяется и нарастает под влиянием звуков; эта сила может накапливаться, концентрироваться и транспортироваться.
Месмер считал, что все заболевания суть одно и вызвано оно засорами, нарушающими естественный ток животного магнетизма в теле. Опять та же древняя магическая идея, не так ли? Соответственно, любой недуг можно вылечить, восстановив движение этой энергии. Выздоровление наступит после кризиса, который проходит с конвульсиями, потерей сознания, сомнамбулическим трансом или сном.
Вскоре Месмер уверовал, что он сам – сильнейший источник животного магнетизма, и магнитами пользоваться перестал. Зато разработал устройство, которое, как он утверждал, концентрировало в себе его животный магнетизм и позволяло лечить более десятка пациентов за раз. Месмер называл его баком (франц. baquet). Бак представлял собой металлический бочонок, к которому были прикреплены восемь подвижных металлических прутьев. Пациенты рассаживались вокруг него так, чтобы прутья упирались в больные части тела, и держались за руки, чтобы замкнуть электрическую цепь. При необходимости можно было посадить вокруг еще один ряд пациентов, которые, положив руки на плечи сидящих около бака, тоже становились частью цепи.
В помещении, где принимал Месмер, царила особая атмосфера: потолок и занавеси были расписаны астрологическими знаками, свет падал хорошо продуманным образом, раздавались потусторонние звуки стеклянной гармоники. Изредка слышались вскрикивания – особо впечатлительные пациенты бились в конвульсиях и падали в обморок. Ассистенты уносили потерявших сознание или уснувших людей в специально отведенную комнату. Сложных пациентов, на которых бак не действовал, Месмер лечил сам. Он выходил к ним в плаще из лиловой ткани, садился напротив, зажимал колени пациенток (а это были в основном женщины) между своими и водил по их телу пальцами, ища полюса маленьких магнитиков, из которых складывался большой магнит человеческого организма. Месмер избегал прикасаться к макушке, через которую пациенты получают магнитную жидкость от звезд, и к подошвам, через которые тело связано с магнитными силами земли, концентрируя свои усилия на верхней части грудной клетки, что породило слухи о сексуальном характере животного магнетизма.
Месмер охотно подстраивался под потребности пациента и предоставлял тем, кто хотел лечиться на дому, портативные баки, но рекомендовал по возможности приходить и на общие процедуры: вид впадающих в транс и бьющихся в судорогах людей был важной частью лечения. В хорошую погоду Месмер устраивал сеансы во дворе, заряжая деревья и затем привязывая к ним пациентов веревками, по которым струилось лечебное электричество.
Скандал, последовавший за лечением одной из пациенток, вынудил Месмера покинуть Вену. Сначала он отправился в Швейцарию, а затем перебрался в Париж, где его лечение пользовалось не меньшим спросом. Во Франции у него появилось множество последователей, зарабатывавших на жизнь таким же образом. Месмер стремился получить научное подтверждение своего метода и дважды обращался в Академию наук с просьбой устроить проверку. Предложение Месмера было вполне прогрессивным для своего времени, он предлагал провести контролируемый эксперимент, разделив пациентов на две группы, и лечить одну традиционными методами, а другую – с помощью животного магнетизма.
Вскоре проверка состоялась, однако не на условиях Месмерах. Сам король Людовик XVI назначил комиссию, состоявшую из членов Академии наук и Медицинской академии. Ее возглавил ученый и полномочный представитель Соединенных Штатов во Франции, один из основателей своего государства Бенджамин Франклин. Перед комиссией стояла задача выявить, работает ли месмеризм благодаря какой-либо “реальной силе”. Вот как она была сформулирована в отчете:
Задачей членов комиссии было ограничить себя вопросами исключительно физики, а именно немедленными воздействиями этой жидкости на живое тело, исключив из эффектов влияние любых иллюзий.
С марта по июнь 1784 года комиссия провела серию экспериментов, но не совсем так, как предложил Месмер. Пациентов ослепили, причем не с помощью плацебо, а почти буквально: им надевали на глаза повязки. Первый эксперимент прошел в доме Бенджамина Франклина. Нескольким женщинам, которых сами месмеристы отобрали как “подходящих испытуемых”, завязали глаза и спрашивали, в какую часть их тела в данный момент направлена лечебная энергия. Комиссия пришла к следующему выводу:
Когда женщина имела возможность видеть процедуру, она указывала, что испытывает ощущения в точности в том месте, куда та была направлена; когда она не могла видеть, то указывала на случайные места, иногда очень удаленные от тех, на которые воздействовали магнетизмом. Естественным образом мы заключили, что эти ощущения были плодом воображения.
В другой серии экспериментов испытуемым сообщили, что прямо сейчас из соседней комнаты, сквозь закрывающую дверь бумажную ширму на них воздействует месмерист. Услышав это, они испытали весь набор уместных в такой ситуации ощущений, хотя в соседней комнате никого не было. В следующий раз месмерист там был и, хотя он пытался влиять на пациенток, те ничего не почувствовали, поскольку не знали о происходящем за ширмой.
В очередном эксперименте отобранного месмеристом 21-летнего юношу отвели к пяти деревьям в саду Франклина, одно из которых предварительно зарядили. Раньше этот молодой человек всегда терял сознание, прикасаясь к заряженным деревьям. И сейчас его тоже пришлось выносить из сада на руках – правда, на этот раз он упал в обморок, обняв не то дерево. Еще в одном эксперименте, проведенном в доме знаменитого химика Антуана Лавуазье, тоже члена комиссии, пациентка испытала воздействие при контакте с обычной водой, после того как ее ввели в заблуждение, сказав, что вода заряжена. Когда же ей дали предварительно заряженную воду, сказав, что вода обычная, та сообщила, что, к сожалению, ничего не чувствует. Комиссия пришла к закономерному выводу, что никакого животного магнетизма не существует и все эффекты вызваны воображением, прикосновениями месмеристов и симуляцией. Когда заключение комиссии стало общеизвестным, Месмеру пришлось покинуть Париж.
Но популярность месмеризма снизилась лишь ненадолго. XIX век неоднократно видел его возвращение: называемый теперь просто магнетизмом, он встречался и в практике некоторых врачей – как способ заработка или привлечения к себе внимания. Публичные театрализованные представления, в которых магнетист излечивал людей, вводил их в транс и заставлял биться в конвульсиях, были долгое время широко распространены по всей Европе.
“Способности” магнетистов включали угадывание карт таро, чтение мыслей на расстоянии и другие удивительные навыки. Слепое тестирование стало основным оружием выступавших против них скептиков и даже превратилось в салонное развлечение. Особенно много усилий к разоблачению магнетизма и гипнотизма приложил шотландский хирург Джеймс Брейд. Вот что он написал об этом в одной из книг.
[Говорят, что] “словесные споры – самый бессмысленный способ устанавливать физические истины. Это занимает столько времени. Эксперимент, вероятно, отнял бы несколько часов; споры же о возможностях и вероятностях длятся годами”. Но я уже проводил такие эксперименты и получил отрицательный результат!Почти у всех пациентов, которых я испытывал (а многие из них никогда не подвергались гипнозу или месмеризму), по мере медленного перемещения магнита от их запястья к кончикам пальцев появлялись различные ощущения: изменения температуры, покалывания, скрючивания, спастического подергивания мускулов, обездвиженности пальцев, или руки, или и того и другого. По мере обратного движения магнита симптомы обычно снова менялись в соответствии с этой внушенной последовательностью. Более того, любая идея о том, чего следует ожидать, существовавшая в сознании до эксперимента или прозвучавшая в процессе, немедленно становилась реальностью. Эти же пациенты, после того как их просили смотреть в сторону или закрывали руку экраном так, чтобы они не видели, что с ней происходит, описывали такие же феномены. Хотя на самом деле в этот момент с ними ничего не делали, лишь смотрели на них и записывали то, что они говорят.
Вы можете попробовать воспроизвести этот эксперимент на своих знакомых. Магнетизм уже давно утратил флер загадочной энергии, связывающей все живое и неживое, но если вы протестируете достаточное количество людей и обладаете должным артистизмом, кто-нибудь да сообщит о необычных ощущениях. Не забудьте объяснить, что это очень сильный магнит, намекнуть, какими могут быть ощущения, и сохранять абсолютную серьезность.
Найти подопытного для следующего эксперимента будет куда сложнее, тут понадобится исключительно внушаемая персона.
Даму 56 лет, бывшую в молодости сомнамбулой, но сейчас пребывающую в полном здравии и абсолютном бодрствовании, проводили в темную комнату и попросили смотреть на полюса мощного подковообразного магнита. После длительной попытки что-то разглядеть она заявила, что ровным счетом ничего не видит. Однако я попросил ее смотреть внимательнее и объяснил, что она увидит выходящий из них огонь. Вскоре дама заявила, что видит сыпящиеся искры, похожие на те, что она видела в рабочей модели вулкана Везувий, которую показывали в каком-то городском саду. Ничего не сказав ей, я тихо закрыл крышку сундука, где лежал магнит. Но она продолжала видеть то же, что и раньше. Тогда я поинтересовался, видит ли она что-нибудь в противоположном конце комнаты (где не было ничего, кроме голых стен), и она описала разнообразные оттенки бриллиантового блеска и всполохи огня… Через две недели после того, как я убрал магнит, дама еще раз по собственной инициативе посетила эту комнату. Одного ее вида оказалось достаточно, чтобы снова увидеть те же всполохи и свечение.
Слепой эксперимент был принят на вооружение и сторонниками магнетизма. В частности, команда француза Жан-Мартена Шарко, которого считают одним из основателей клинической неврологии и который очень увлекался гипнозом и прочими психическими чудесами, тоже проводила слепые эксперименты. Они либо прятали магниты под одеждой, либо делали вид, что что-то прячут, а испытуемые должны были угадать, есть под одеждой магнит или нет. Однако и в этот раз скептики все испортили. Невролог Ипполит Бернгейм потребовал более строгих условий эксперимента: перестать разговаривать и сделать так, чтобы подопытный и магнетист не видели друг друга, – после чего чудеса закончились.
Слепые эксперименты, направленные на разоблачение гипнотизма и прочих чудес, часто предавались широкой огласке. Они становились предметом обсуждения, приучая и обывателей к тому, что только так можно отделить реальные феномены от игры воображения. Наконец на исходе XIX века потенциал метода признали и врачи: в 1889 году был поставлен первый слепой клинический эксперимент.
Поводом послужила статья французского физиолога Шарля Броун-Секара, опубликованная в журнале The Lancet. В ней сообщалось о невероятном эффекте подкожных инъекций экстракта из яичек псов и морских свинок, которые 72-летний Броун-Секар испытал на самом себе.
После первой подкожной инъекции, и еще больше после двух последующих, во мне произошли радикальные изменения… Я как минимум вернул всю силу, какой обладал много лет назад… При измерении динамометром за неделю до эксперимента и в течение месяца после его начала мои конечности показали ощутимое увеличение силы… Облегчение дефекации было более значительным, чем изменение любой другой функции… Что касается способности к интеллектуальному труду, которая значительно снизилась в последние годы, возвращение к моему прошлому состоянию было очень заметным.
В эксперименте Броун-Секара отсутствовала контрольная группа. Но этот недостаток исправил доктор Варио, который ввел трем мужчинам экстракт яичек, а еще двум – выглядящий так же физиологический раствор. Эксперимент Варио дал положительный результат: получившие экстракт пациенты сообщили об улучшении, в то время как получившие плацебо не почувствовали разницы. Однако сейчас мы знаем, что экстракты Варио и Броун-Секара не могли производить те улучшения, которые описали авторы экспериментов. В следующих главах мы продолжим говорить о том, какие условия, помимо ослепления, должны быть выполнены, чтобы результат эксперимента был надежен, а также о том, почему из содержащегося в яичках мужского полового гормона тестостерона не получилось эликсира вечной молодости.
А пока эти публикации произвели двоякий эффект. С одной стороны, они вызвали интерес к поиску гормонов внутренней секреции, что стимулировало развитие эндокринологии и привело впоследствии к созданию заместительной гормональной терапии, спасшей множество жизней. С другой – спровоцировали появление органотерапии, неэффективных и потенциально вредных попыток лечить различные болезни путем введения экстрактов сначала эндокринных органов, таких как гипофиз, яички, надпочечники, а затем и всех остальных, включая спинной мозг, печень и селезенку.
Вскоре на смену экстрактам пришла пересадка органов. Первая успешная попытка пересадить человеческое яичко была сделана в 1912 году и привела, со слов хирурга, к восстановлению утраченной сексуальной функции. За этой операцией последовали другие попытки пересадить железы людей, а также, в связи с постоянной нехваткой человеческого материала, и животных.
Как любое остромодное лечение, органотерапия исцеляла абсолютно все болезни, включая туберкулез, анемию, паралич, гангрену и рак. По милости Броун-Секара ее применяли и как эликсир вечной молодости. Особенно знаменитым на этом поприще стал Серж Воронов, французский хирург российского происхождения, которого современники называли не иначе, как “тот самый знаменитый доктор, пересаживающий обезьяньи железы миллионерам”. Воронов трансплантировал своим пациентам фрагменты щитовидной железы и яичек и утверждал, что получает исключительные результаты: улучшение памяти, работоспособности, столь желаемое мужчинами усиление сексуального влечения и даже отказ от очков. Отголоски славы Воронова нашли отражение в романе Булгакова “Собачье сердце”: целью проведенной профессором Преображенским операции был как раз поиск способа “омоложения организма у людей”, просто не все пошло по плану.
Впоследствии было доказано, что операции Воронова не давали почти ничего из заявленных эффектов за исключением, возможно, некоторого повышения либидо. Однако к тому времени, как об этом стало известно, Воронов уже прооперировал несколько сотен людей, невероятно разбогател и имел собственную обезьянью ферму на итальянской Ривьере. Тестостерон не улучшает состояние тех пожилых людей, у кого уровень этого гормона соответствует возрастной норме. Сейчас его назначают только в случае убедительно подтвержденного недостатка мужского полового гормона, когда его содержание достоверно ниже нормы для данного возраста и сопровождается определенными жалобами. Но это не помешало тестостерону еще неоднократно претендовать на роль эликсира юности.
Зачем еще нужно ослепление
Итак, плацебо обманывает пациентов, выравнивая их ожидания, что помогает уравновесить психические эффекты в сравниваемых группах. Решает ли ослепление в клинических испытаниях еще какие-то проблемы?
Пациент – не самый надежный источник. Помимо эффектов плацебо и ноцебо, а также проявлений богатой фантазии, с которыми столкнулась комиссия Бенджамина Франклина, пациенты могут искажать информацию о своем самочувствии из вежливости или симпатии к врачам. Интервью с участниками клинических испытаний показали, что между ними и врачами могут складываться доверительные отношения, которые побуждают пациентов приукрасить улучшение своего состояния. В конце концов, как не сделать приятное человеку, который искренне заботится о твоем здоровье и, вероятно, очень переживает за успех эксперимента. Вот как описала свои чувства одна из участниц клинического исследования акупунктуры.
И тут у меня в голове возникла мысль: “Господи, а что, если они обнаружат, что это не эффективно?..” Это страшно. И мне стало жаль акупунктуристку, ведь это сделало бы бессмысленным все, чем она занимается. И это будет очень тяжело для нее. Я бы на ее месте ужасно расстроилась.
Понимая, что участвуют в эксперименте, пациенты начинают чувствовать себя частью важного процесса и даже могут испытывать чувство ответственности за успех. Ведь любой из нас предпочтет быть частью важного открытия, а не чего-то закончившегося полной неудачей. Как в такой ситуации немного не помочь врачам?
Пациенты могут искажать информацию о субъективных симптомах и по другим причинам. Например, преувеличивать их тяжесть на этапе отбора, чтобы наверняка попасть в исследование. Без контрольной группы и ослепления мы можем решить, что состояние пациентов улучшилось благодаря лечению, тогда как на самом деле они просто изначально не были настолько больны. Особенно сложно оценить, насколько адекватно описывают свои симптомы пациенты с невротическими или психотическими расстройствами. Понять, что они на самом деле чувствуют, иногда просто невозможно. К неточному описанию симптомов пациента могут подтолкнуть и сами исследователи. Если опросники для оценки изменения самочувствия построены так, что содержат множество вариантов ответа, описывающих улучшение, и лишь один описывающий ухудшение, это побуждает пациентов чаще выбирать один из положительных ответов.
Ослепление помогает предотвратить не только излишне оптимистичные результаты в экспериментальной группе, но и слишком негативные в контрольной. Если пациенты знают, что не получают лечения, эффект ноцебо может ухудшить их самочувствие. Либо они могут осознанно преувеличивать симптомы в надежде быть переведенными в группу, которой дают лекарство. Эффект ноцебо может проявиться и в экспериментальной группе. В отсутствие ослепления возможны ситуации, когда из-за воображаемых побочных эффектов состояние пациентов будет оценено ниже, чем в контрольной, и лекарство будет ошибочно признано опасным.
Еще одна роль, которую плацебо выполняет в клинических экспериментах, – предотвращение оттока пациентов из контрольной группы. Зная, что их точно не лечат, пациенты могут разбежаться или втайне от врача начать лечиться другими препаратами. В результате мы будем сравнивать изучаемое лекарство не с пустышкой, а с другим лекарством. И самое страшное: не зная, с чем именно его сравниваем, мы будем обречены на ошибочные выводы.
Впрочем, ослепление решает только часть проблемы. Есть еще один фактор, вносящий куда более серьезные искажения в результаты клинических исследований. И это – сам экспериментатор.
Двойное ослепление
Весной 1943 года Британская империя жила войной. Борьба велась на нескольких фронтах: завершалась военная кампания в Северной Африке, союзники готовились к высадке в Италии, бои шли в воздухе и на море. Не менее важную битву вели британские военные врачи. И речь не о борьбе с бактериологическим оружием и даже не о новых способах лечения ран. Они искали способ победить опаснейшего врага, сковывающего не меньше сил, чем подводные лодки Кригсмарине, и выводящего из строя не меньше солдат, чем бомбы и шрапнель.
Этим врагом было ОРЗ, острое респираторное заболевание (еще его называют ОРВИ, острой респираторной вирусной инфекцией, или в просторечии простудой). Его вызывают несколько разных возбудителей, самый распространенный из них – риновирусы. Вирусная природа заболевания была установлена только в середине 50-х годов XX века, когда появились микроскопы достаточно мощные, чтобы разглядеть этих мельчайших из известных нам живых существ.
Мы все хорошо знаем симптомы простуды: насморк, заложенный нос, слезящиеся глаза, больное горло, кашель, чихание, головная боль, иногда повышенная температура. Легко представить, какой серьезной проблемой была простуда в военные годы. Насколько хороши в бою постоянно чихающий пилот истребительной авиации, зенитчик со слезящимися глазами, кашляющий разведчик? Развешанные на заводах плакаты предупреждали:
Цена простуды и гриппаПодумайте вот о чем.В среднем каждый работник теряет два рабочих дня в год.10 миллионов людей заняты в производстве для нужд фронта.Это значит 20 миллионов потерянных дней каждый год.Это работа 500000 людей в течение года.Если бы треть мужчин и женщин, потерявших эти дни, делала танки, треть – бомбардировщики, а треть – ружья, то за это время они могли бы сделать:3500 танков;1000 бомбардировщиков;1000000 ружей.Вот цена для наших фронтовых усилий. Мы можем помочь уменьшить эту цену. Внесите ваш вклад в предотвращение распространения инфекции – остановите микробов носовым платком, когда кашляете или чихаете.
В 1943 году появилась надежда, что эффективное средство борьбы с врагом будет найдено. Незадолго до того против некоторых инфекций был успешно применен пенициллин, полученный из плесневого грибка Penicillium chrysogenum. Открытие подтолкнуло к экспериментам с другими выделенными из разных плесневых грибков веществами.
Вскоре одна из работавших в этом направлении групп военных медиков сообщила медицинскому журналу The Lancet о результатах успешно проведенного на флоте испытания свойств патулина – вещества, полученного из родственного грибка Penicillium patulum. Исследователи сообщили, что провели контролируемый слепой клинический эксперимент на больных простудой моряках и обнаружили, что скорость выздоровления в группе, получающей патулин, выше, чем в контрольной группе. Из 95 пациентов 45 были сочтены выздоровевшими в течение двух суток. Информация о еще неопубликованной статье просочилась в прессу, которая тут же запестрела броскими заголовками: “Более эффективен, чем пенициллин!”, “Поможет ли патулин нашим парням сражаться лучше?”
Пробная партия патулина досталась армейским врачам. Испытания поручили 26-летнему капитану Джеймсу Мэриону Стэнсфилду. Его эксперимент отличался от флотского одним важным нюансом. Стэнсфилд сразу обратил внимание, что объективно оценить, кто из пациентов выздоровел, а кто нет, не так просто. Симптомы простуды не выключаются одномоментно, они сходят на нет постепенно. С какого, например, момента считать исчезнувшим насморк? Во время флотского эксперимента врач, заполняя анкету, принимал решение по своему усмотрению. Поэтому нельзя было полностью исключить, что огромное желание флотских врачей получить положительный результат повлияло, пусть и неосознанно, на их оценку симптомов.
Стэнсфилд решил, что в его экспериментах будут ослеплены не только пациенты, но и врачи. В каждом из серии клинических испытаний он передавал врачам два флакона, один помеченный как “раствор А”, другой как “раствор В”. Врачи отчитывались о результатах лечения тем и другим, не зная, который содержал патулин, а в котором не было ничего, кроме буферного раствора. Таким образом, влияние врача на оценку состояния пациента было полностью исключено. Когда эксперименты Стэнсфилда завершились, их результат разительно отличался от полученного на флоте: пациенты в обеих группах выздоравливали с одинаковой скоростью.
Имея на руках противоречивые результаты флотского и армейского исследований, под давлением прессы и общественности Совет по медицинским исследованиям Великобритании собрал комиссию. Перед ней поставили задачу провести крупномасштабные испытания патулина, призванные раз и навсегда ответить на вопрос о его эффективности при простуде. Комиссию возглавили профессор Гарольд Гимсворт и доктор Филип д’Арси Харт. Через объявления в газетах они собрали около полутора тысяч простуженных добровольцев. Уже одно это было непросто: чтобы охватить как можно больше разбросанных по стране людей, исследование организовали в одиннадцати фабриках, двух школах и трех почтовых конторах. И даже добраться до незнакомого места добровольцам и специалистам бывало затруднительно: на случай вторжения нацистов некоторые железнодорожные станции были переименованы, чтобы сбить врага с толку.
Комиссия решила не только значительно увеличить количество участников, но и запутать врачей еще больше: теперь в исследовании сравнивали четыре группы, две из которых получали патулин, а две плацебо. Исследователи по-прежнему использовали помеченные буквами флаконы. Таким образом, ни пациенты, ни врачи не знали, кто какое лечение получает. Все время, пока шло исследование, не прекращалось давление со стороны прессы и государственных органов. В комиссию постоянно поступали запросы, каковы результаты и не пора ли готовить промышленность к массовому производству патулина. В июне 1944 года исследование наконец завершилось. Заключение гласило: “Данных, подтверждающих эффективность патулина при простуде, не получено”.
Эксперимент позволил предотвратить бессмысленную трату столь важных для фронта ресурсов на массовое производство неэффективного препарата. Деньги, не потраченные на ненужный патулин, израсходовали на другие цели, в том числе на необходимые лекарства. Патулиновое исследование повлияло на представление о том, каким должен быть хороший клинический эксперимент. Если раньше сравнительные исследования без ослепления были нормой, теперь профессионалы начали говорить о двойном ослеплении как о непременном условии.
Патулиновый эксперимент стал удивительным примером того, как множество людей – ученые, правительство, финансирующие исследование организации, производители вещества и пациенты-добровольцы, – вместе работая над достижением общей цели, смогли за очень короткое по нынешним меркам время найти ответ на важный вопрос. И выделившие патулин биохимики, и команды флотских и армейских врачей, и все те, кто участвовал в клиническом испытании, работали вместе, забыв про конкуренцию и личные амбиции. Наверное, это стало возможным потому, что война сплотила людей и как никогда мотивировала их к работе над общей целью во имя победы. Увы, в мирное время иногда побеждают другие мотивы.
Использованное в ходе патулиновых экспериментов ослепление и пациентов, и врачей получило название двойного слепого метода. Хотя он считается обязательной составляющей качественного клинического испытания, его применение не всегда возможно: например, в случае хирургического или психотерапевтического вмешательства врач всегда знает, в какой группе оказался пациент. В таких случаях необходимо разделение ролей лечащего врача и того, кто оценивает результаты лечения. Того, кто оценивает состояние пациентов, в отличие от хирурга и психотерапевта, всегда можно ослепить. Ситуацию, когда ослеплены не только врач и пациент, но и другие участники эксперимента, например тот, кто анализирует данные, иногда называют тройным ослеплением. Но поскольку существует множество возможных вариантов и техник ослепления, последняя редакция Стандарта информирования о результатах исследований CONSORT-2010 рекомендует отказаться от употребления таких терминов и заменить их подробным описанием, кто конкретно и как был ослеплен.
В отсутствие двойного ослепления искажения могут быть значительными: в среднем такие исследования преувеличивают эффективность лекарств на 15–20%. Вопреки (а может, именно благодаря) этому двойное ослепление применяют лишь в половине клинических испытаний, где оно технически возможно. И даже в тех случаях, когда оно применяется, публикации часто не содержат описания, как именно это было сделано.
Отсутствие двойного ослепления ставит под угрозу беспристрастность оценки субъективных симптомов больных. Их оценивают на основе опросников, и, если опросник заполняет врач, его ожидания могут серьезно влиять на ответы. В первом патулиновом исследовании, проведенном на флоте и давшем ошибочный результат, врачи задавали пациентам наводящие вопросы до тех пор, пока ответ их полностью не устраивал. Вот как это описано в последовавшей за экспериментом публикации:
Как и следовало ожидать, некоторое количество людей, как получавших лечение, так и входящих в контрольную группу, решили, что они излечены, и, когда их спрашивали о самочувствии, утверждали, что симптомы болезни полностью исчезли. Более подробные расспросы в таких случаях демонстрировали, что хотя их самочувствие улучшилось, они по-прежнему страдали от незначительных выделений из носа, заложенности по утрам и т. д. Только те, кто после дополнительных вопросов и осмотра не обнаруживал никаких симптомов, засчитывались как излеченные.
Очевидно, что при таком подходе к оценке симптомов только от настойчивости врача зависит, окажется пациент здоровым или больным. Если бы исследователи ограничились письменным опросом, оценка была бы объективнее и разница между группами могла быть устранена.
И в наши дни, несмотря на все разнообразие измерительных приборов, часть данных о состоянии пациента по-прежнему собирается на глаз, на слух и на ощупь. Для таких симптомов, как хрипы в легких, покраснение или припухлость, напряженность мышц, дрожание конечностей, сухость кожи и многих других, исключить влияние врача и добиться от всех врачей одинаковой оценки невозможно. Неизбежная в таких случаях субъективность выражается еще сильнее, когда врач оценивает психическое состояние пациента: его речь, эмоции и поведение.
Человек никогда не станет беспристрастной диагностической машиной: ожидания врача всегда влияют на его выводы. В 1934 году в Нью-Йорке была отобрана тысяча одиннадцатилетних школьников, которых последовательно показали двум группам врачей. Каждая группа считала, что они единственные, кто осматривает детей. Врачи первой порекомендовали удалить миндалины у 45% из тех, у кого они не были удалены. Вторая – у 46% из тех, кого первая группа сочла здоровыми. Таким образом, из 389 человек с не удаленными миндалинами либо одна, либо обе группы педиатров отправили на операцию 273 ребенка. 116 школьников, чьи миндалины не были удалены до начала эксперимента и которых обе группы врачей признали здоровыми, показали еще одной группе специалистов. Уже догадываетесь, каким был результат? Третья группа направила 44% на операцию. Ожидания педиатров, привыкших, что они находят показания к операции у определенной, привычной доли обследуемых, повлияли на интерпретацию увиденного больше, чем реальное состояние миндалин. Кстати, позднее столь частое удаление миндалин перестали считать оправданным, и сейчас в США через эту операцию проходит не более 1% детей.
Приборные исследования тоже не гарантируют объективности. Представление, что их результаты можно всегда однозначно интерпретировать и разница в выводах вызвана только тем, что один врач опытнее другого, глубоко ошибочно. Везде, где в оценке результатов участвует человек, субъективность неизбежна. В первую очередь это касается таких методов исследования, как рентгеновские снимки, УЗИ, КТ, МРТ, гистологические исследования. Разные врачи будут делать разные выводы из одного и того же снимка, и это не значит, что один хуже другого. Более того, один и тот же врач может по-разному интерпретировать тот же снимок, если оценивает его более одного раза.
В 2005 году были опубликованы результаты проведенного в Самаре исследования. 101 врач, в том числе рентгенологи и специалисты по заболеваниям дыхательных путей, просматривал 50 высококачественных рентгеновских снимков легких: 37 снимков пациентов с подтвержденными другими методами легочными заболеваниями, включая туберкулез, и 13 снимков здоровых людей. Снимки показывали по очереди, не сопровождая какими-либо комментариями. Иногда через несколько дней врачу без предупреждения показывали снимок, который он уже оценивал раньше. Уровень согласия между специалистами оказался невысок: во многих случаях они давали прямо противоположные заключения. Это расхождение мало зависело от опыта врача и касалось снимков как больных, так и здоровых людей. Более того, одни и те же врачи в разные дни делали противоположные выводы по одним и тем же снимкам.
Таким образом, ослепление того, кто оценивает состояние пациента, исключает осознанное или неосознанное завышение результатов в экспериментальной и занижение в контрольной группе. Помимо этого не ослепленный врач может:
• дать пациенту понять, в какой группе тот находится (последствия мы обсудили в предыдущей главе);• влиять на результаты, назначая разное дополнительное лечение пациентам в разных группах;• избирательно удалять из исследования самых тяжелых или, наоборот, самых здоровых пациентов, завышая средний результат экспериментальной группы или занижая результат контрольной.
Субъективные искажения проявляются ярче там, где для описания симптомов используются слова. В силу многозначности и неопределенности человеческого языка они могут быть интерпретированы по-разному. Хотя ослепление не устраняет этих искажений, оно помогает равномерно распределить их между сравниваемыми группами. Однако широкий круг медицинских проблем в принципе не может быть решен, если у нас нет способа избавиться от многозначности. Пусть и не сразу, но медицина осознала это и начала учиться говорить на новом, более точном языке – языке чисел.
Назад: Глава 4 Эффект плацебо
Дальше: Глава 6 Числа
