Глава 4
Эффект плацебо
Тысячелетия неэффективного лечения были возможны и потому, что каждое лекарство находило своих пациентов. Причин, по которым мы верим в полезность бесполезных средств, несколько. Мы уже говорили, что лечение может предшествовать естественному выздоровлению и в этом случае нетрудно решить, что мы поправились благодаря лекарству. Еще одна причина заключается в удивительной способности мозга достраивать ощущения с учетом наших ожиданий. Благодаря ей пациенты могут испытать облегчение в силу самого факта лечения, даже если это была замаскированная под лекарство пустышка.
Успешные врачи всегда знали, что ожидание улучшения – само по себе важный инструмент ремесла. И, как любой инструмент, его можно использовать и во зло, и во благо. Им пользуются многочисленные шарлатаны, с его помощью совершались самые отчаянные мошенничества. Но с его помощью медицинская профессия могла хотя бы иногда претендовать на полезность и просуществовать, эволюционируя и учась, до наших дней.
Чудо магнетизма
Легенда гласит, что в 1780 году, препарируя лягушку, итальянец Луиджи Гальвани одновременно прикоснулся к ее мышцам стальным скальпелем и медным крюком-держателем. К изумлению Гальвани, лапка мертвого животного дернулась. Причиной был электрический ток, возникший в созданной инструментами гальванической паре: именно он заставил мышцы сокращаться. Гальвани назвал открытое явление животным электричеством. Началась эпоха биоэлектромагнетизма.
Идея об электричестве как движущей силе всего живого быстро захватила умы современников Гальвани. Время этому благоприятствовало: модные слова “электричество” и “магнетизм” открывали любые двери и кошельки. В том числе и кошельки пациентов.
Самым ярким проявлением всеобщего увлечения были эксперименты с человеческими трупами, которые проводил шотландец Эндрю Юр. Он утверждал, что электрическая стимуляция диафрагмального нерва сможет не только вызывать движение конечностей недавно умерших, но и возвращать их к жизни. Вот как он описывает публичный эксперимент по “оживлению” тела недавно казненного убийцы:
Каждую мышцу тела всколыхнули конвульсивные движения, напоминающие сильное дрожание от холода. Когда я переместил второй электрод от бедра к пятке, до этого согнутая в колене нога распрямилась с такой силой, что чуть не отбросила одного из ассистентов, пытавшихся ее удержать… Затем каждый мускул его лица включился в ужасающую игру гримас страдания, гнева, ужаса, отчаяния и жутких ухмылок… На этом этапе ужас и отвращение заставили некоторых зрителей уйти, а один джентльмен упал в обморок.
Пока Юр проводил бесплатные публичные эксперименты, нашлись те, кто увидел в модной теме большие перспективы для медицинского бизнеса. В 1796 году американский врач Элиша Перкинс изобрел и запатентовал устройство, которое назвал вытягивателями. Оно представляло собой два прута, медный и стальной, с одним заостренным концом, по 3 дюйма каждый. Перкинс утверждал, что его изобретение лечит боль, воспаление, подагру, ревматизм, плевриты и почти любое другое заболевание. Применять их было несложно: заостренными концами некоторое время определенным образом надавливали на больную часть тела. Перкинс продавал свои приборы по двадцать пять долларов за пару, что в перерасчете на покупательную способность доллара в наше время составило бы около пятисот долларов США.
Несмотря на высокую цену, вытягиватели были невероятно популярны. Перкинс обладал незаурядным маркетинговым талантом – он придумал рекламные приемы, которыми и сейчас охотно пользуются продавцы альтернативных медицинских средств. Вероятно, он одним из первых позиционировал свой метод не как часть медицинской практики, а как альтернативу ей. Вместе с вытягивателями покупатель получал подробные инструкции по самостоятельному лечению себя и своих близких на дому. Если учесть, что за пятьсот долларов вы не просто получали очередное лекарство, а сами превращались во врача, сумма уже не кажется сильно завышенной. Полностью заменив собой дорогие визиты докторов, вытягиватели гарантированно себя окупали. Например, в Англии, где они стоили пять гиней (и четыре во время распродажи), стандартный визит врача стоил гинею. Один из поклонников Перкинса, доктор Фуллер, так объяснял прохладное отношение большинства врачей к вытягивателям:
Было бы необыкновенным проявлением добродетели и гуманности со стороны врача, чей заработок зависит от продажи лекарств или от получения гинеи за выписанный рецепт, сказать своему пациенту: “Лучше купите для своей семьи вытягиватели: они будут лечить вас, и не нужно будет оплачивать мои визиты и подвергаться опасностям, связанным с обычной медициной”. По вполне понятным причинам не стоит ждать, что медики когда-либо будут их рекомендовать. Вытягивателям стоит рассчитывать на поддержку лишь тех представителей профессии, кто склонен к благотворительности, или тех, кто уже отошел от дел, не практикует и у кого не осталось интересов иных, чем помощь страждущим.
Продавцы чудо-снадобий до сих пор любят объяснять критику со стороны ортодоксальной медицины тем, что та просто боится исчезнуть за ненадобностью. Если вы слышите что-то похожее, это тревожный звонок: скорее всего, вы имеете дело с очередным Перкинсом. Впрочем, не будем забегать вперед.
Перкинс активно использовал для продвижения вытягивателей известных и влиятельных людей. Он приглашал тех, кого мы сейчас назвали бы лидерами мнений, на сеансы демонстрации необыкновенных свойств своего изобретения, а по окончании собирал у тех из них, кого удалось впечатлить, рекомендательные письма. Издавались и распространялись памфлеты с описанием случаев исцеления, щедро сдобренные цитатами известных и высокопоставленных пациентов или свидетелей. По совету и с помощью друзей Перкинс смог организовать показательную демонстрацию даже в Конгрессе США. Это добавило ему немало сторонников среди конгрессменов и других известных людей. Первый президент США Джордж Вашингтон был настолько впечатлен, что приобрел пару вытягивателей для себя и своей семьи. Впоследствии этот факт обязательно упоминался во всех рекламных брошюрах и книгах.
Любопытна рассказанная сыном Перкинса история создания вытягивателей. Оперируя пациента, Элиша Перкинс заметил, что прикосновение металлического инструмента к мышце больного вызывает ее подергивание. Вероятно, как и в эксперименте Гальвани, стальной скальпель соприкоснулся с инструментом из другого металла и создал гальваническую пару. Заинтересовавшийся животным электричеством Перкинс стал обращать внимание на то, что иногда его пациенты испытывали облегчение от прикосновения металлического (а какого же еще!) инструмента еще до завершения процедуры. Например, могли сказать, что боль утихла сразу после того, как Перкинс разрезал скальпелем десну, хотя больной зуб еще не был удален.
Перкинс объяснил эти наблюдения лечебным влиянием металлов и стал подбирать для будущих вытягивателей оптимальные форму и материал, остановившись, как мы знаем, на паре прутов из стали и меди. Сейчас уже невозможно установить, насколько правдива эта история и был ли Перкинс сознательным шарлатаном. Возможно, как и многие создатели чудесных средств, он искренне верил в эффективность своего изобретения.
Появление вытягивателей вызвало противоречивую реакцию среди врачей. Медицинское общество Коннектикута объявило Перкинса жуликом и изгнало из своих рядов. Но некоторые коллеги поверили ему, активно поддерживали и продвигали его устройство. Оно имело коммерческий успех не только в США, но и в ряде европейских стран. Сын Перкинса Бенджамин отправился за океан, чтобы открыть отделение семейного бизнеса в Лондоне, и за несколько лет сколотил огромное состояние. Бенджамин не стал ограничиваться продажей изобретения отца состоятельным людям. Он организовал в Лондоне успешную кампанию по сбору пожертвований на открытие клиники для бедных. Понятно, что лечить в ней предполагалось только вытягивателями. Известнейший меценат лорд Риверс стал президентом клиники, в честь ее открытия был устроен пышный ужин, на котором читали посвященные вытягивателям стихи.
И сам Ньютон не зрил весь мир насквозь:
Он вглубь смотрел, да видел только вскользь.
Эффект нагляден, ну а остальное
Господь от нас сокрыл за пеленою…
Хотя причины не объяснены,
Но помня, что эффекты нам видны,
Мы не должны из-за предубежденья
Лишиться чудо-средства исцеленья.
Действительно, в отличие от многих предшественников и современников семья Перкинсов не пыталась объяснить свой метод какой-либо теорией. Упомянув в самых общих словах электричество и “животный магнетизм”, они предпочитали не углубляться в детали. Будучи современными во всех отношениях, в свете растущего влияния эмпирицизма они настаивали на том, что доказательства эффективности вытягивателей основаны исключительно на опыте их применения. Какая разница, как они работают, если работают?!
В одной из своих рекламных книг Перкинс-младший писал:
Предвижу, что сторонник умозрительной физиологии уже готовится узнать у первооткрывателя Металлического Лечения его теоретическое обоснование и спросить, как все эти эффекты были произведены? На это я могу ответить, что теория еще не опубликована. Любимый принцип доктора П. состоит в том, что разумный врач должен оставить усыпанный цветами путь рассуждений ради более трудного пути экспериментов и строить свои теории, насколько это возможно, на твердой основе фактов. Эти факты он должен устанавливать, опираясь на свидетельства своего восприятия, сопровождаемые критичными и беспристрастными наблюдениями – только они могут определить ошибку или подтвердить правду.
Джеймс Линд и Фрэнсис Бэкон подписались бы под каждым словом. Но чтобы сохранять “критичность и беспристрастность”, мало провести какой-то эксперимент. Эксперимент должен быть поставлен так, чтобы исключить влияние на исход иных, чем изучаемый метод лечения, факторов. И вскоре такой эксперимент последовал.
После успеха вытягивателей Перкинс-старший заинтересовался инфекционными заболеваниями. Он принялся экспериментировать с антисептиками, которые сначала применял для лечения дизентерии, а затем решил опробовать против желтой лихорадки. Приехав в самый разгар эпидемии в Нью-Йорк, Перкинс дал в прессе объявление о том, что готов лечить на дому всех желающих без исключения. Через четыре недели интенсивной работы он погиб. В 1799 году, задолго до появления микробиологии, Перкинс не мог знать, что прием антисептиков внутрь бесполезен против поражающего печень вируса желтой лихорадки. Отдадим Элише Перкинсу должное: он остался в истории изобретателем одной из самых разрекламированных медицинских пустышек, но погиб, рискуя собой в поисках лечения смертельного заболевания. В истории медицины не так много черного и белого.
Эксперимент Джона Хайгарта
Незадолго до гибели Перкинса-старшего вытягиватели были проверены в нескольких экспериментах. Автор самого известного из них – выдающийся британский врач Джон Хайгарт. Хайгарт известен своим вкладом в профилактику инфекционных заболеваний. Когда микроскопические возбудители еще не были открыты и заразность инфекционных болезней не была очевидна, он убедительно показал, что изоляция больных снижает заболеваемость и, как следствие, смертность. Хайгарт сделал большой вклад в снижение детской смертности от оспы. После внедрения в городе Честер предложенных им мер профилактики она снизилась вдвое. Подход Хайгарта заключался в применении недавно изобретенной вакцинации в сочетании с несколькими простыми правилами: он требовал изолировать больных, минимизировать контакт с ними или предметами, через которые может передаться инфекция, а также велел докторам мыть руки после визитов к пациентам. Эти простые меры спасли жизни сотен детей.
В 1798 году Хайгарт перебрался из Честера в Бат. Обнаружив, что жители города повально увлечены вытягивателями, Хайгарт писал в письме своему другу:
Вытягиватели приобрели в Бате такую высокую репутацию, даже среди людей с положением и пониманием, что пора уже врачу обратить на них внимание. Давай подвергнем их достоинства объективному изучению, чтобы поддержать их славу, если на то будут основания, или изменить общественное мнение, если их популярность основана на заблуждении. Такой эксперимент должен быть подготовлен самым правильным образом и выполнен без предубеждения. Мы изготовим пару фальшивых вытягивателей, которые будут выглядеть в точности как настоящие. Этот секрет не будем выдавать никому: ни пациентам, ни кому-то еще. Давай беспристрастно проверим эффективность настоящих и подделок… Симптомы болезни и эффекты фальшивых и настоящих вытягивателей должны быть описаны корректно и полно словами самих пациентов.
Фальшивые вытягиватели были изготовлены из выкрашенного под металл дерева, что исключало какой бы то ни было электромагнетизм. Результаты впечатляли: настоящие вытягиватели улучшили состояние большинства пациентов. Вот только фальшивые оказались столь же эффективны. Четверо из пяти испытали значительное облегчение после применения и тех и других.
Седьмого января 1799 года мы применили деревянные вытягиватели. Все пациенты, кроме одного, заверили, что боль прошла, при этом самочувствие троих значительно улучшилось. Один почувствовал тепло в колене и смог ходить гораздо лучше, что с большим удовольствием нам и продемонстрировал. Самочувствие другого улучшилось на девять часов, пока он не лег в кровать, после чего боль вернулась. Еще один в течение двух часов испытывал покалывающее ощущение. Деревянные вытягиватели применялись так, чтобы прикосновение к коже было очень слабым. Вот какова сила воображения!
Хайгарт отправил по паре деревянных подделок и письмо с описанием эксперимента своим знакомым врачам в Великобритании и США. Он подчеркнул, что эксперимент не удается, если проводить его без “должной торжественности” и не предварять рассказом о том, какое замечательное улучшение ожидает больного. Коллеги Хайгарта получили такие же результаты. Некоторые из них пошли еще дальше, с неизменно отличным эффектом заменяя вытягиватели кусками кости, парой карандашей или курительных трубок. “Должная торжественность” и обещание улучшения помогали больным с болями разной природы и даже с частичным параличом и недержанием мочи.
Эффект плацебо
Невероятный успех вытягивателей Перкинса и эксперимент Джона Хайгарта еще раз наглядно показали то, что и раньше замечали проницательные врачи: пациент может испытывать облегчение, даже получая имитацию лечения. Это явление называют эффектом плацебо.
Термином плацебо врачи называют все, что выглядит и воспринимается пациентом как медицинское вмешательство, хотя на самом деле им не является. Как, например, деревянные вытягиватели, которые с торжественным видом применяли Хайгарт и его коллеги. Или оригинальные металлические, эффект которых не отличался от эффекта поддельных. Сейчас плацебо используют в основном в клинических испытаниях, чтобы скрыть от пациентов контрольной группы, что они не получают лечения. Такие испытания называются плацебо-контролируемыми, и в следующих главах мы будем говорить о них подробнее.
Если плацебо – не что иное, как пустышка и имитация лекарства, почему тогда наступает улучшение? Надо признать, что название для этого явления выбрано не самое удачное. Вокруг эффекта плацебо немало путаницы и споров, и основная их причина – терминологическая. Дело в том, что эффект плацебо вызывает вовсе не плацебо.
Эффект плацебо – исключительно психологический и вызван ожиданием улучшения. Именно оно помогало пациентам Перкинса и Хайгарта, а не два металлических или деревянных прута. Рекламные памфлеты, отзывы знаменитостей, “должная торжественность”, громкие обещания и, не в последнюю очередь, немаленькая цена, а вовсе не форма и материал, – вот те факторы, что обеспечивали результат применения вытягивателей.
Большая часть истории медицины – история двух лекарств: естественного выздоровления и эффекта плацебо. Вплоть до XIX века на этих столпах держалось почти все медицинское ремесло. Пустышки сменяли друг друга, следуя эволюции наших представлений. Изгнание злых духов сменялось жертвоприношением богам, молитва и пост – восстановлением баланса жидкостей тела, на смену прочистке засоров и расщелачиванию приходил целительный электромагнетизм, а место всемогущих витаминов занимали квантовые поля препаратов сверхвысокого разведения. “Спешите пользоваться новыми лекарствами, пока они еще действуют”, – писал французский врач Арман Труссо.
Было бы ошибкой считать, что эффект плацебо проявляется только при использовании заведомо неэффективных средств. Он – часть любого медицинского вмешательства. Хорошо известно, что скрытое введение морфина – когда пациент не знает, что в его внутривенную систему добавлен этот сильный анальгетик, – менее эффективно, чем когда пациенту известно, что он получил мощное болеутоляющее. Таким образом, эффект морфина складывается из собственного, химического действия препарата и эффекта плацебо, вызванного ожиданием обезболивания. Эту психологическую составляющую удалось замерить – она оказалась вполне сопоставимой с “настоящей”.
Ожидания пациентов могут зависеть от самых разных вещей. Проведено немало исследований, которые показали, что на силу эффекта плацебо может влиять, например, цвет таблеток. Вполне ожидаемо зеленые и синие таблетки дали больший успокаивающий эффект, а красные и оранжевые – стимулирующий. Обезболивающий эффект красных таблеток превысил эффект белых и синих. В этих экспериментах сравнивали пустышки разного цвета, а не реальные препараты. Другое исследование дает основания предположить, что эффект плацебо тем сильнее, чем выше его цена. Еще одно – что, как и во времена Элиши Перкинса, лечению способствует не только высокая цена, но и хорошая реклама: брендированное плацебо лечило головную боль лучше, чем безымянное.
Сам лечебный ритуал – общение с врачом, процесс лечения – тоже формирует ожидания пациента. Исследования показали, что у более внимательного, заботливого и готового провести с пациентом больше времени врача результаты несколько лучше. Значимо и то, как лечат пациента. Инвазивные процедуры – иглоукалывание или хирургия – воспринимаются как более эффективные, чем лекарства. А плацебо-эффективность последних зависит, в свою очередь, от формы приема: внутримышечные инъекции жидкого плацебо обезболивают лучше, чем таблетки, а внутривенные инъекции – лучше, чем внутримышечные.
Важно еще раз подчеркнуть, что дело не в цвете таблеток и заботливости врача как таковых, а в том, что у пациентов они ассоциируются с более высокими или более низкими ожиданиями от лечения. И если в другой культуре стимулирующим цветом будет считаться синий, синие таблетки будут более эффективными плацебо-стимуляторами, чем красные.
Таким образом, под эффектом плацебо можно понимать влияние всех факторов, кроме непосредственного эффекта лекарств или медицинских процедур. Используемый некоторыми исследователями термин контекстно-обусловленное воздействие намного точнее отражает суть явления, но в силу сложившейся традиции мы будем продолжать называть его “эффектом плацебо”.
А существует ли он вообще?
Современный научный интерес к эффекту плацебо возник благодаря американскому анестезиологу Генри Бичеру. Во время Второй мировой войны Бичер служил военным врачом и время от времени сталкивался с нехваткой морфина для обезболивания. От безысходности Бичер заменял инъекции морфина уколами физраствора, который не имеет никакого обезболивающего действия, и говорил раненым, что это анальгетик. Некоторые пациенты после укола утверждали, что им стало лучше.
По возвращении с фронта Бичер не утратил интереса к этому феномену и в 1955 году опубликовал статью “Могущественное плацебо”. В ней он проанализировал результаты пятнадцати плацебо-контролируемых исследований и пришел к выводу, что хотя в среднем улучшение в экспериментальных группах было выражено больше, в получавших плацебо контрольных группах тоже наблюдалось некоторое улучшение. Бичер приписал его эффекту плацебо. Большая часть отобранных Бичером экспериментов касалась боли, но были среди них и исследования кашля и простуды.
Статья вызвала интерес к эффекту плацебо и моду на него. Из-за нее сложилось ошибочное представление, будто он влияет практически на любые заболевания и является чем-то вроде мобилизации внутренних ресурсов организма, помогающей излечиться от самых разных болезней. Однако Бичер допустил серьезную ошибку, называя эффектом плацебо разницу в состоянии пациентов до того, как им давали плацебо, и после. Такой подход не позволял отделить вызванные пустышкой ожидания от естественного выздоровления. Корректнее было бы сравнить группу, где пациенты получали плацебо и думали, что их лечат, и группу, где пациенты оставались нелечеными.
Такие исследования тоже проводились, и самое авторитетное из них было опубликовано в 2001 году датскими исследователями Петером Гётцше и Асбьёрном Хробьяртссоном. Они обнаружили, что разница между такими группами есть, но только в случае субъективных симптомов – то есть таких симптомов, которые мы никак не можем измерить извне и о которых знаем только со слов пациента, например боли, тошноты и страха. Получается, никакого чуда мобилизации внутренних ресурсов и самоизлечения от любой болезни при приеме плацебо не происходит.
Результаты следующей версии исследования, опубликованной теми же авторами в 2010 году, были похожи, но Хробьяртссон и Гётцше добавили к прежним выводам пару фраз, которые на некоторое время толкнули маятник в противоположную сторону, создав новую моду – утверждать, что никакого эффекта плацебо не существует. Во-первых, датчане назвали субъективные симптомы не важными. Это неожиданное заявление: вряд ли кто-то из страдающих от сильной боли пациентов согласится, что субъективный характер симптомов делает их несущественными.
Второе дополнение поднимает любопытную проблему. Исследователи указали на то, что мы не можем отделить реальное уменьшение боли от ответов “из вежливости”. Считается, что пациенты могут чувствовать такую же боль, как и раньше, но им кажется невежливым отрицательно ответить на вопрос врача, помогло ли лечение. Действительно, поскольку мы знаем об изменениях субъективных симптомов пациентов только с их слов, отделить одно от другого в ходе контролируемых клинических экспериментов очень сложно. Но есть достаточно данных из исследований других типов, показывающих, что как минимум часть эффекта плацебо обусловлена реальным изменением самочувствия.
Например, это удалось показать при помощи экспериментов с системами контролируемой пациентом анальгезии. Подключенный к такой системе пациент сам дозирует подаваемое через внутривенную систему обезболивающее, поэтому мы узнаем об интенсивности его болевых ощущений по количеству израсходованного анальгетика, не задавая вопросов. Кроме того, данные функциональной томографии демонстрируют, что активность связанных с обработкой боли участков мозга изменяется в соответствии с тем, что говорит о своих ощущениях пациент. При некоторых состояниях проявления эффекта плацебо поддаются и объективной оценке. Одно из них – сопровождающаяся двигательными нарушениями болезнь Паркинсона. В исследовании 2016 года с помощью эффекта плацебо удалось изменить видимые и измеряемые проявления некоторых ее симптомов.
Пока данных за то, что изменения субъективных ощущений пациента под влиянием эффекта плацебо реальны, больше, чем за то, что мы имеем дело исключительно с социально ожидаемыми ответами. К тому же первое объяснение полностью укладывается в современные представления о том, как работает наш мозг.
Как мы чувствуем боль
Боль возникла в процессе эволюции для того, чтобы мы избегали травм. Благодаря ей мы отдергиваем руку от раскаленной сковородки и избегаем более серьезного ожога, а после травмы бережем пострадавшую часть тела, способствуя заживлению раны. Боль помогает нам выжить. У людей с редким генетическим заболеванием, проявляющимся врожденной нечувствительностью к боли, продолжительность жизни намного меньше, и они часто погибают в детстве. Но далеко не любая боль полезна. Назойливая головная боль или хроническая боль в спине мешают работать, отдыхать, радоваться жизни, не давая при этом никакой полезной информации и не играя защитной роли. Увы, просто выключить такую бесполезную боль за ненадобностью не получится. Сильная хроническая боль может быть невероятно мучительной – настолько, что порой побуждает покончить жизнь самоубийством.
Боль схожа с такими видами восприятия, как зрение, вкус и слух: она тоже возникает под влиянием внешнего стимула в окончаниях нервных клеток, рецепторах, и передается по чувствительным нервным волокнам в головной мозг, где мы ее осознаем. Переживание боли очень индивидуально: вызываемая одинаковым воздействием боль будет по-разному ощущаться разными людьми. И даже ощущения одного человека могут отличаться от раза к разу, поскольку ноцицепция, то есть восприятие боли – результат сложного процесса, на который влияет сразу несколько факторов.
Болевые рецепторы, или, как их еще называют, ноцицепторы, представляют собой окончания нервных клеток. Они расположены в коже, мышцах и некоторых внутренних органах. От остальных рецепторов ноцицепторы отличаются тем, что реагируют только на стимулы угрожающей интенсивности – простое прикосновение или нажатие не вызовет боли. Представьте, что вы неосторожно схватили слишком горячую металлическую кружку. Сила теплового воздействия превысит пороговую и вызовет реакцию расположенных в коже ноцицепторов. Они тут же отправят в центральную нервную систему электрический импульс, который уже через 0,03 секунды достигнет заднего рога спинного мозга.
Там произойдут две вещи. Во-первых, замкнется рефлекторная дуга: сигнал будет передан моторному нейрону, выходящему из переднего рога спинного мозга, вернется к мышцам руки и вызовет их сокращение. Задача этой мгновенной неосознанной реакции – защитить вас от дальнейшего повреждения, как можно быстрее увести находящуюся в опасности руку из зоны поражения. Вы выроните кружку еще до того, как осознаете, что произошло.
Во-вторых, болевой импульс будет передан вторичным нейронам. Их функция – доставить сигнал по спинному мозгу вверх – к отделу головного мозга, называемому таламусом. Таламус – ретрансляторная станция мозга, он обрабатывает чувствительную и двигательную информацию, соединяя разные участки центральной нервной системы. Из таламуса болевой сигнал поступит в кору, где произойдет осознание боли, а также в создающую эмоции лимбическую систему и в систему вознаграждения, отвечающую за мотивацию и обучение. Роль этих систем – скорректировать наше будущее поведение так, чтобы избегать повторения неприятного опыта. А также сделать все возможное для устранения последствий поражения.
Долгое время считалось, что боль зависит только от интенсивности посылаемого рецепторами сигнала: чем сильнее травма, тем больше ноцицепторов активируется и тем интенсивнее они сигнализируют о повреждении в мозг. Но это представление изменили два важных открытия.
Во-первых, оказалось, что боль состоит из двух относительно независимых друг от друга компонентов. Первый – чувствительный. Это непосредственно само болевое ощущение – понимание, где, как и насколько сильно у вас болит. Второй – эмоциональный, вызванное болью страдание. Такое разделение может показаться неожиданным: мы привыкли считать, что боль – это и есть страдание. Но это не совсем так, при определенных условиях человек может испытывать боль без дискомфорта. Например, это происходит при некоторых врожденных заболеваниях, опухолях и травмах мозга определенной локализации.
У этого разделения есть анатомический субстрат: чувствительный компонент боли идет через боковые отделы таламуса в соматосенсорную кору, отвечающую за осязание. А эмоциональный – через центральную часть таламуса в переднюю поясную кору, работающую с эмоциями. Важно понимать, что именно эмоциональный, а не чувствительный компонент определяет, насколько легко мы переносим боль.
В 50-е годы XX века эту анатомическую особенность пытались использовать, делая пациентам с сильной неизлечимой болью операцию лоботомии. Хирург вводил инструмент через глазницу и разрушал связь между таламусом и передней поясной корой. Прооперированные по-прежнему ощущали боль, но не испытывали сопряженного с ней страдания. Боль становилась им безразлична – правда, в силу повреждения передней поясной коры безразлична становилась не только она. Серьезные побочные эффекты, приводящие к изменениям личности, вынудили прекратить эту практику. Лоботомию перенесла, в числе прочих, Эвита Перон – жена аргентинского диктатора Хуана Перона (известная благодаря мюзиклу Эндрю Ллойда Уэббера “Эвита”), страдавшая от мучительной боли.
Боль не обязательно неразрывно связана со страданием не только у больных редкими заболеваниями, но и у здоровых людей. Накапливая опыт, мы в течение всей жизни учимся интерпретировать боль и реагировать на нее. В 60-е годы XX века была проведена серия экспериментов на собаках, выращенных в условиях сенсорной депривации. Впервые столкнувшись с болью, выросшие без этого ощущения животные не умели на нее реагировать: не пытались уклониться или предотвратить повторение. А в экспериментах, поставленных физиологом Иваном Павловым, собак кормили сразу после того, как экспериментатор наносил им порез на определенном участке кожи. После многократного повторения этого сочетания боли и еды, подопытные животные начали реагировать на боль как на пищевой стимул: при очередном порезе у них выделялась слюна, они не пугались и не пытались избежать травмы. Смысл боли для них изменился.
Второе открытие показало, что интенсивность боли зависит не только от масштаба повреждения. Довольно давно известен механизм, временно подавляющий боль при сильной травме, – стресс-индуцированная анальгезия. Генри Бичер описывал, как иногда после серьезных ранений солдаты какое-то непродолжительное время почти не испытывали боли, хотя, судя по характеру травмы, она должна была быть ужасающей. Подобные описания можно найти и в воспоминаниях других врачей, работавших на поле боя или на месте катастроф. Стресс-индуцированная анальгезия есть у большинства млекопитающих, и ее эволюционная роль вполне ясна: она дает шанс убежать от напавшего хищника или отразить нападение.
В середине 70-х годов XX века выяснилось, что похожий эффект можно вызвать электростимуляцией участка головного мозга, называемого центральным серым веществом. Эффект оказался настолько сильным, что в этом состоянии крыс удавалось оперировать без дополнительной анестезии: они не выказывали беспокойства и, судя по всему, не испытывали дискомфорта. Электростимуляция центрального серого вещества активирует нервные пути, которые спускаются к задним рогам спинного мозга, где подавляют передачу болевого сигнала от ноцицепторов к мозгу.
Самые яркие иллюстрации того, насколько сложны механизмы боли, неизбежно трагичны. 11 июня 1963 года на оживленный перекресток недалеко от президентского дворца в Сайгоне вышла процессия буддистских монахов. Их ждали приглашенные журналисты, которых, впрочем, было немного: к этому времени протесты буддистов против политики президента Южного Вьетнама Нго Динь Зьема уже успели всем надоесть. Зьем принадлежал к католическому меньшинству и после прихода к власти урезал права представителей других религиозных общин. Выдвигаемые буддистами требования игнорировались, а их демонстрации разгоняли с применением силы. Президент Зьем обвинял протестующих в том, что они агенты внешнего врага – коммунистического Северного Вьетнама, а значит, с ними не может быть компромисса. Никто не верил, что очередная демонстрация буддистов может что-то изменить. Никто не мог и подумать, что она запустит процесс, который приведет к падению режима Зьема.
Из сопровождавшего процессию автомобиля вышли трое монахов. Один положил на землю принесенную с собой подушку, другой, самый старший из них, сел на нее в позу лотоса и начал медитировать, после чего третий облил его бензином из канистры и поднес спичку. За несколько минут 66-летний Тхить Куанг Дык сгорел заживо. Вплоть до момента смерти он сохранял абсолютное спокойствие и не издал ни звука. Присутствовавший при самосожжении американский журналист Дэвид Халберстам записал:
Его тело медленно засыхало и сморщивалось, голова темнела и обугливалась. В воздухе ощущался запах горящей человеческой плоти, люди горят на удивление быстро. За своей спиной я слышал рыдания вьетнамцев, которых собиралось все больше. Я был слишком шокирован, чтобы плакать, слишком растерян, чтобы что-то записывать или задавать вопросы, слишком ошарашен, чтобы думать… Пока он горел, он не пошевелил ни одним мускулом, не издал абсолютно ни одного звука, его самообладание составляло разительный контраст с воплями людей вокруг.
Самопожертвование Тхить Куанг Дыка потрясло мир. Президент Кеннеди сказал о фотографии охваченного пламенем монаха, что “ни одно фото из новостей еще не вызывало в мире столько эмоций, как это”. Запущенная цепочка событий лишила президента Зьема поддержки союзников, что через несколько месяцев привело к военному перевороту, в ходе которого он потерял власть и погиб.
Мы не знаем, какие именно нейрофизиологические процессы позволили монаху перенести невероятно мучительную для большинства людей боль. Вероятно, медитация как эффективная техника управления вниманием может регулировать болевые ощущения. Это косвенно подтверждается тем, что после многомесячной ежедневной практики у медитирующих снижается реакция таламуса и передней поясной коры на болевые стимулы. Меняется только эмоциональный компонент боли, но мы уже знаем, что именно он определяет, насколько боль мучительна.
☛ Внимание – важная психическая функция, которая обеспечивает фильтрацию поступающей информации, выделяя важную и отсекая ту, что не играет в данный момент большой роли. Это позволяет расставлять приоритеты и рационально использовать ограниченные ресурсы нашего тела: мозг не может обрабатывать сразу всю поступающую информацию, а тело – реагировать на все стимулы одновременно. В зависимости от потенциальной опасности источника боли внимание повышает или понижает приоритет болевого сигнала. А это влияет на то, в какой степени он проходит через бутылочное горлышко восприятия. И жизненный опыт, и исследования в лабораторных условиях подтверждают, что отвлечение внимания уменьшает боль, а концентрация внимания на боли – усиливает ее.
В эту модель хорошо вписывается и тот факт, что боль усиливается повышенной тревожностью. Будучи эмоциональным проявлением негативных ожиданий, тревожность направляет внимание на их причину и повышает приоритет болевого сигнала. Мы поговорим о влиянии тревожности на боль чуть подробнее, когда будем обсуждать обратную сторону эффекта плацебо – эффект ноцебо.
Как сопутствующая информация влияет на болевые ощущения
Информация, которую мы осознаем, может заметно отличаться от той, что изначально поступила в наш мозг. Головной мозг достраивает полученную информацию, заполняя лакуны и устраняя неопределенность. Это происходит и со зрительными образами, и с прочитанным текстом, и с воспринятой на слух речью, и с ощущением положения тела в пространстве. Благодаря этому обработка происходит быстрее и, как правило, дает более точный результат. Чтобы достроить информацию, мы используем любые доступные подсказки и ключи. И процесс этот тем интенсивнее, чем неопределеннее полученная информация, то есть чем больше разных способов ее интерпретировать.
Один из самых наглядных и изученных примеров – обработка информации о вкусе еды и напитков. Известно, что на вкусовые ощущения влияют бренд, упаковка и размещенные на ней сведения о составе пищи. Именно поэтому профессиональные дегустации вина проводят вслепую: это помогает устранить влияние ожиданий, вызванных указанными на этикетке брендом, сортом винограда и годом урожая. Попробуйте поэкспериментировать над кем-нибудь из считающих себя винными экспертами друзей. Вы увидите, что при тестировании вслепую не каждый ценитель вин сможет отличить Château Pétrus 1961 года от недорогого итальянского из соседнего универмага. Эффект будет еще ярче, если вы тайком перельете недорогое вино в бутылку из-под дорогого и известного бренда.
Боль даже больше, чем другие ощущения, подвержена такому влиянию. Особенно наглядно это показал любопытный эксперимент, в котором участников приучили к определенной связи между силой боли и нейтральным сигналом. Добровольцы получали вызывающий боль тепловой стимул, при этом он был слабым, если перед этим загоралась зеленая лампочка, и сильным, если красная. На следующем этапе они, сами того не зная, подвергались болевому воздействию средней интенсивности вне зависимости от того, какая лампочка, зеленая или красная, загоралась перед этим. Испытуемые по-прежнему описывали боль, возникшую после зеленой лампочки, как слабую, а после красной лампочки – как сильную. В условиях болевого сигнала незнакомой интенсивности мозг использовал для формирования ощущения те подсказки, что были в его распоряжении.
Можно предположить, что на втором этапе варьировались только ответы экспериментатору, а ощущения испытуемых соответствовали интенсивности болевого стимула, то есть были одинаковыми. Но функциональная томография показала более выраженную активацию связанных с болью участков мозга в тех случаях, когда горела красная лампочка. Это дает основания предполагать, что разница в ответах отражала разницу в ощущениях. Интересно, что подсказки, полученные от других людей, влияли не меньше, чем собственный опыт. В одном из вариантов эксперимента испытуемые наблюдали на первом этапе подсадных уток, которые изображали сильную боль после красной лампочки и слабую – после зеленой. Интерпретация болевого ощущения незнакомой интенсивности на следующем этапе тоже зависела от цвета лампочки.
С учетом принципов обработки мозгом входящей информации эффект плацебо перестает быть чем-то удивительным. Мозг дополняет получаемые от тела сигналы в зависимости от ожиданий, продиктованных в том числе и представлениями об эффективности того или иного лечения. Если мы ожидаем от лекарства облегчения, то можем ощутить, как неприятные ощущения или нежелательные эмоции отступают.
В ходе клинического эксперимента участников разделили на две группы: одну лечили иглоукалыванием, а другую – с помощью плацебо-имитации, создающей лишь иллюзию прокола кожи иголкой. Перед экспериментом участников предупредили, что они могут получить как настоящее иглоукалывание, так и подделку, но не будут знать, в какой группе окажутся. По окончании процедуры у них поинтересовались, было это, по их мнению, настоящее иглоукалывание или подделка, а затем попросили оценить обезболивающий эффект. Снижение боли в обеих группах было одинаковым. Но и в той и в другой те, кто верил, что подвергся настоящему иглоукалыванию, сообщили о большем улучшении, чем те, кто думал, что попал в группу плацебо.
Таким образом, единственное условие для возникновения эффекта плацебо – наши позитивные ожидания. Они могут опираться на опыт, обещания врача или полученную от других людей информацию. Интересно, что обезболивающий эффект плацебо усиливается, если до того пациенту несколько раз вводили настоящий анальгетик. Этот феномен можно объяснять и тем, что опыт успешной анальгезии повышает ожидания от следующего приема лекарства, и тем, что тело в некотором смысле учится обезболиванию.
В этом случае об эффекте плацебо допустимо рассуждать в терминах возникновения условного рефлекса. Условный рефлекс – это формирование реакции на стимул, который изначально был нейтральным, но перестал быть таким из-за того, что мозг связал его с врожденным безусловным рефлексом. Например, выделение слюны от запаха и вида еды – безусловный рефлекс. Если, как в знаменитом эксперименте Павлова, многократно сопровождать прием пищи звонком, возникнет условный рефлекс – слюна будет выделяться при звуках звонка, изначально нейтрального стимула.
Когда речь идет о людях, этот процесс чаще называют ассоциативным научением, подчеркивая, что, в отличие от животных, у нас это не бессознательный автоматизм. Однако вопреки тому, чему нас учили в школе, и у животных условные рефлексы тоже возникают при участии высших отделов головного мозга, связанных с когнитивными процессами. Их можно рассматривать как изменение смысла ранее нейтрального стимула.
☛ Один из распространенных аргументов против психологического характера эффекта плацебо состоит в том, что его наблюдают даже у животных и грудных детей. Логика здесь такова, что животные и маленькие дети неразумны, не могут понимать, что их лечат, а значит, не могут ожидать улучшения. Из этого делается вывод, что эффект плацебо работает каким-то иным, волшебным образом.
На самом деле эти наблюдения никак не противоречат современному пониманию механизмов эффекта плацебо. Еще Павлов описал, как после нескольких инъекций морфина у собак развивались морфиноподобные реакции, когда их снова помещали в ту же обстановку. И если нам комфортнее считать, что животные и маленькие дети не способны сознательно ждать улучшения, эффект плацебо в их случае может быть полностью описан в терминах формирования условных рефлексов.
Однако в первую очередь нужно помнить о том, что эффект плацебо у маленьких детей и животных – это изменение субъективных симптомов у тех, с кем мы даже не можем поговорить. И все сообщения о нем вызваны исключительно тем, как наблюдатели (родители, хозяин животного) интерпретировали изменение поведения пациента. Такая интерпретация может быть глубоко ошибочной. Во-первых, на нее может повлиять то, что наблюдатель всегда знает, что пациент получил плацебо, и ждет признаков улучшения. Во-вторых, без контролируемых экспериментов мы не можем быть уверены, что не приняли за эффект плацебо естественное выздоровление.
Нейромедиаторы плацебо-обезболивания
Эффект плацебо, вызванный предварительным приемом разных обезболивающих, может формироваться при участии разных нейромедиаторов – веществ, обеспечивающих передачу сигнала между нервными клетками. За ним скрывается не один, а несколько разных механизмов, отражающих общие принципы работы нервной системы, но реализуемых разными путями.
Через несколько лет после экспериментов со стимуляцией у лабораторных грызунов центрального серого вещества были обнаружены основные нейромедиаторы этого феномена. Ими оказались эндорфины, энкефалины и еще ряд веществ, получивших название эндогенных опиоидов. Их молекулы имеют участки, схожие с участками молекулы растительного опиоида морфина, благодаря чему все эти вещества могут связываться с опиоидными рецепторами, вызывая обезболивание. И кратковременное стресс-индуцированное обезболивание, и более длительное, возникающие в ответ на почти любую боль, связаны с активацией центрального серого вещества и происходят с участием эндогенных опиоидов.
Предположение, что эндогенные опиоиды участвуют в реализации плацебо-обезболивания, впервые прозвучало в 1978 году. На эту мысль навело то, что эффект плацебо блокируется налоксоном – веществом, подавляющим действие опиоидов. Впоследствии гипотеза подвергалась критике, но в конце 90-х роль эндорфинов была подтверждена: удалось, во-первых, показать увеличение их содержания в спинномозговой жидкости на фоне эффекта плацебо, во-вторых, усилить эффект плацебо с помощью проглумида (который блокирует холецистокинин, который в свою очередь блокирует эндорфины). Также удалось заблокировать эффект плацебо, стимулируя рецепторы к холецистокинину.
Другое дело, что опиоидный путь – не единственный. Если давать пациенту неопиоидный анальгетик кеторолак, то последующий эффект плацебо не блокируется налоксоном, а значит, не связан с эндогенными опиоидами. Зато он блокируется римонабантом, подавляющим действием эндогенных каннабиноидов. К последним относят анандомид, 2-AG и другие вещества, химически близкие растительным каннабиноидам, которые содержатся, например, в конопле. И эндогенные, и растительные каннабиноиды активируют рецепторы каннабиноидной системы головного мозга, регулирующей многие важные функции, такие как аппетит, память и настроение. Эндоканнабиноиды влияют на боль на уровне структур мозга, отвечающих за ее эмоциональный компонент.
В странах, где разрешено медицинское использование конопли и препаратов из нее, на них возлагают большие надежды. В частности, в Канаде недавно вышел на рынок экстракт одного из видов конопли Cannabis sativa, который предлагается использовать для лечения невропатической боли, трудно поддающейся терапии.
Какие еще известны плацебо-эффекты
Как уже обсуждалось, клинические эксперименты продемонстрировали эффект плацебо только для субъективных симптомов – боли, тошноты, фобий. С учетом того, что он собой представляет, это вполне ожидаемо.
Отдельно надо выделить отмеченный Гётцше и Хробьяртссоном эффект плацебо при астме. Вывод основан на исследованиях низкого качества, но пока полностью исключать такой эффект нельзя. Он может возникать по механизму условных рефлексов. Еще в конце XIX века были описаны случаи, когда у людей с аллергией на определенные цветы реакция возникала в присутствии убедительно выглядевших искусственных цветов. Задокументировано много примеров аллергических реакций, спровоцированных имитацией аллергена. Прием пустышки под видом раздражающего дыхательные пути вещества вызывал у больных астмой увеличение сопротивления дыхательных путей и затруднение дыхания. Имитация облегчающего дыхание вещества дает обратный эффект.
Помимо этого, существует ряд любопытных физиологических феноменов, которые не сопровождаются улучшением состояния больного, но похожи по своему механизму на эффект плацебо и помогают лучше понять работу организма. Например, удавалось формировать у крыс условные рефлексы, приводящие к выбросу в кровь инсулина, кортизола и соматотропного гормона. Однако данные о возможности таких реакций у человека отсутствуют. Зато удалось воспроизвести в экспериментах на людях результаты исследований физиолога Константина Быкова, ученика Павлова. Тот делал лабораторным собакам и добровольцам внутривенные инъекции нитроглицерина, которые сопровождал звуками рожка. После нескольких повторений звук рожка сам по себе вызывал реакцию, похожую на ту, что возникает после приема нитроглицерина, например учащенное сердцебиение.
Мистер Хайд – эффект ноцебо
Не стоит воспринимать эффект плацебо как безопасное психологическое обезболивающее, всегда улучшающее наше состояние. Как и в знаменитом романе Стивенсона “Странная история доктора Джекила и мистера Хайда”, у приятного и располагающего к себе доктора есть демонический двойник. Вызванное негативными ожиданиями ухудшение самочувствия называют эффектом ноцебо. В силу этических ограничений эффект ноцебо изучен меньше, чем эффект плацебо. Однако мы знаем достаточно, чтобы утверждать: негативные ожидания могут менять субъективные симптомы в худшую сторону.
Так, частота побочных эффектов лекарств гораздо выше, когда пациенты о них предупреждены. Обзор 109 плацебо-контролируемых исследований показал, что почти каждый пятый участник эксперимента, получавший пустышку, сообщил об отрицательных побочных эффектах. Самым частым была головная боль. Встречались сонливость, тошнота, слабость и головокружение. Заметно влияние негативных ожиданий на эрекцию. При приеме бета-блокаторов пациенты, знавшие о возможной эректильной дисфункции, сообщали о ней в два раза чаще. А в ходе другого исследования по лечению доброкачественной гиперплазии простаты финастеридом – в три раза чаще, чем те, кого не предупреждали о возможных проблемах.
Как и эффект плацебо, эффект ноцебо может быть спровоцирован социальным влиянием. Вспомните эксперименты с разноцветными лампочками: наблюдение за подсадными утками приучило добровольцев ощущать не только меньше боли, когда горела зеленая лампочка, но и больше, когда горела красная. Иногда ожидание проблем со здоровьем может охватывать сразу много людей и вызывать так называемые психические эпидемии.
Самые ранние упоминания о них относятся к Средним векам. Между XI и XVII веком Европу регулярно накрывали эпидемии массовых танцев. Самая знаменитая из них – тарантизм, многочасовые приступы безумных плясок, которые могли сопровождаться болями, тошнотой и головокружением. Считалось, что тарантизм возникает после укуса ядовитого паука, после прикосновения к пауку или другому укушенному. Впрочем, тот факт, что больные тарантизмом не признавали никакого лечения, кроме музыки, побудил некоторых исследователей предположить, что танцевальные эпидемии могли быть просто удобным предлогом для того, чтобы предаваться буйному веселью, на время забыв о работе и других обязанностях.
Массовые психические эпидемии XX–XXI века обычно связаны с воображаемым отравлением или воздействием несуществующих токсинов, инфекции или радиации. Симптомы, как правило, похожи: это головная боль, головокружение, тошнота и боли в животе. Так, появление сотовых телефонов вызвало во многих странах волну обращения к врачам по поводу головной боли после их использования. Было даже проведено исследование: сравнили частоту головных болей у тех, кто сидел рядом с настоящим работающим сотовым телефоном, и у тех, рядом с кем размещали плацебо-телефон, неработающий муляж. Головная боль возникала в обеих группах с одинаковой частотой.
Часто психические эпидемии спровоцированы резонансными, широко обсуждаемыми в средствах массовой информации событиями. В 2001 году в США после террористических атак с использованием спор сибирской язвы более 2300 человек обратились к врачам, сочтя себя жертвами биологического оружия. После атак буддистской секты “Аум Сенрикё”, распылившей отравляющий газ в токийском метро, тоже случилось несколько вспышек психических эпидемий из-за странных запахов в общественных местах. Во время войны в Заливе израильтяне серьезно опасались химической атаки со стороны Ирака. После того как первые иракские ракеты упали на территорию Израиля, 4500 человек обратились к врачам по поводу химического отравления, при этом ни один случай не подтвердился. За несколько лет до этого около тысячи ложных отравлений почти одновременно случились в Палестине. Они были спровоцированы прошедшим среди палестинцев слухом, что Израиль планирует применить химическое оружие.
Крупные эпизоды недавних психических эпидемий были связаны со страхом перед воображаемыми последствиями вакцинации. В 1989 году после прививки столбнячно-дифтерийной вакциной 122 иорданских школьника попали в больницу с характерными признаками психогенной эпидемии. Расследование показало, что события развивались следующим образом. В день вакцинации один из школьников, больной еще с вечера предыдущего дня, потерял сознание на глазах у одноклассников. Незадолго перед этим другой мальчик упал, рассек губу и был отправлен в медпункт. Видевшие это дети связали оба события с проведенной утром вакцинацией, и через полчаса уже 20 учеников сообщили о плохом самочувствии. Вскоре об этом говорила вся школа. Встревоженные родители привлекли средства массовой информации, о событиях рассказали на местном телевидении, благодаря чему к концу второго дня признаки опасного заболевания нашли у себя уже более 800 учеников. Все госпитализированные оказались здоровыми, тщательная проверка партии вакцины не выявила никаких проблем с качеством.
Эффект ноцебо – такое же следствие проводимой мозгом коррекции ощущений с помощью дополнительной информации, как и эффект плацебо. Только вызван он отрицательными ожиданиями. Не удивительно, что эта ручка крутится в обе стороны.
Эффект ноцебо четко связан с повышенной тревожностью. Прием успокоительных препаратов, например бензодиазепинов, его блокирует. Так же действует проглумид, блокирующий холецистокинин, который в свою очередь подавляет эндорфины. При этом собственного болеутоляющего эффекта у бензодиазепинов и проглумида нет.
В то время как бензодиазепины устраняют и тревожность, и эффект ноцебо, проглумид действует только на последний. Это может говорить о том, что тревожность стимулирует выброс холецистокинина, подавляющего эндогенные опиоиды. А проглумид снимает этот блок.
На пути изучения этого феномена встают естественные этические ограничения. В клинических испытаниях на больных пациентах экспериментальное усиление боли недопустимо. И даже в лабораторных условиях у здоровых добровольцев изучение эффекта ноцебо предполагает, что мы искусственно вызываем у участников эксперимента стресс, повышенную тревожность, причиняя им вред.
Однако существующего понимания того, что ожидания могут значительно влиять на интерпретацию пациентами симптомов, уже достаточно, чтобы врачи учитывали это в практике. Не менее важно помнить об этом в клинических экспериментах, где неодинаковые ожидания в сравниваемых группах могут перевернуть результат с ног на голову.