Меня часто спрашивают, как генетика, привычки питания и образ жизни способствуют набору веса и ожирению. Например, некоторое время назад все дружно ополчились на сахар. Некоторые считают его главным виновником эпидемии ожирения, сопоставляя рост потребления сахара с увеличением количества толстяков, а также с появлением других проблем со здоровьем.

Правда в том, что мы до сих пор точно не знаем, что приводит одного человека к ожирению, в то время как другой сохраняет прекрасную форму. Все мы очень разные, и наши отличия становятся все более очевидными при изучении рациона питания и обмена веществ. Кто-то может потреблять в два раза больше сахара и при этом не иметь проблем с лишним весом или со здоровьем. Чтобы разобраться, как это происходит, нужно наблюдать за десятками тысяч добровольцев на протяжении всей жизни, начиная с момента зачатия, следить за тем, что они едят, сколько работают, где живут, воздействию каких химических веществ они подвергались в период внутриутробного развития и в первые годы жизни, и так далее. В США чуть было не начали проводить Национальное обследование детей, но, к сожалению, в 2014 году оно было внезапно остановлено. Фрэнсис Коллинз, директор Национальных институтов здравоохранения США, предложил возродить проект, но этого пока не произошло. К счастью, существуют аналогичные исследования, проводимые в Японии и в других странах.

Неважно, что именно заставляет нас полнеть. Несомненно одно: наши судьба и здоровье не зависят целиком и полностью от ДНК. Новая наука эпигенетика показывает, как окружение (в широком смысле этого слова) и образ жизни могут изменить результат экспрессии генов. В некоторых случаях эти изменения передаются детям, внукам и правнукам. Мы часто слышим, как люди говорят: «я похож на мать» или «у меня фигура в отца». В некоторой степени так оно и есть, потому что именно от них вам достались две копии генов. И все же ваша жизнь напрямую зависит не только от генов, которые вы унаследовали, но и от того, подвергались ли вы воздействию каких-нибудь веществ в период внутриутробного развития и сразу после рождения, а также от образа жизни ваших родителей, бабушек и дедушек – что они ели, чем занимались и о чем переживали. С этой точки зрения здоровье начинает формироваться еще до вашего появления на свет и, возможно, даже до того, как родились ваши родители.

Своего рода спор между природой (ДНК) и воспитанием (средой) идет на протяжении всей современной истории. Однако это явно надуманное противостояние: одинаково важны и гены, и окружающая среда, и взаимодействие между ними. Но сообщество токсикологов увлеченно погрузилось в бурные прения. В 2017 году меня позвали на научную конференцию, чтобы обсудить один интересный вопрос: что заставляет нас полнеть – пицца или коробка из-под пиццы? Не секрет, что и то и другое ведет к набору веса, но по очень разным причинам. Будем надеяться, что организаторы были в курсе того, как комично смотрелись эти дебаты… хотя, кто знает… Давно известно, что на частоту случаев различных заболеваний, от ожирения до рака, влияют и природа, и питание. Около 18 % недугов возникают по генетическим причинам (например, серповидноклеточная анемия или гемофилия). Остальные случаи зависят от нескольких факторов (требуется действие нескольких дефектных генов) или просто не могут быть объяснены. Некоторые ученые считают, что мы просто не прикладывали достаточно усилий, чтобы найти гены, провоцирующие заболевания. Однако мы уже секвентировали геномы человека и всех основных групп млекопитающих. Мы провели сотни, если не тысячи, исследований, называемых полногеномным поиском ассоциаций (ППА), в попытках связать последовательности ДНК с частотой заболеваний. Выражаясь проще, существуют эпигенетические факторы, которые еще не были изучены надлежащим образом.

Вы недоумеваете, что же я хочу всем этим сказать? Немного терпения! Прежде чем углубиться в этот вопрос (и понять, что к чему), давайте пробежимся по основам генетики.

ХХ век – это, без сомнения, век генома благодаря открытию ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) – генетического материала, который лежит в основе всего живого на Земле. Но история генома, которой уже посвящено несколько книг, началась гораздо раньше.

В XIX веке жил австрийский монах-августинец и страстный садовник Грегор Иоганн Мендель. Его тщательные эксперименты предсказали существование дискретного характера наследственности – именно благодаря ему у нас появляются особые фамильные черты. За это Мендель был назван отцом генетики. Выращивая горох в огороде аббатства Святого Томаша, он заметил интересные закономерности скрещивания нескольких разновидностей этого растения и доказал, что можно предсказать передачу определенных признаков по наследству. Это происходит благодаря факторам, которые позже будут названы генами. Мендель показал, что некоторые признаки передаются из поколения в поколение, и индивидуальные черты потомства зависят от обоих родителей. Далее он обнаружил, что у генов могут быть вариации, в результате чего появляются доминантные и рецессивные признаки. Работа Менделя не была по достоинству оценена при жизни. Но в начале 1900-х годов генетики (в частности, Томас Хант Морган) вновь обратились к его трудам, и менделевская генетика прославилась на весь мир.

В начале XX века все уже знали о том, что существуют единицы наследственности, называемые генами, но какой тип молекулы (ДНК, РНК или белок) служил генетическим материалом, оставалось загадкой. В 1940-х годах Освальд Эйвери из Института Рокфеллера (современный Университет Рокфеллера) убедительно продемонстрировал, что наследственным материалом является именно ДНК, а не белок.

Ученые выяснили, что природная ДНК содержит фосфат, дезоксирибозу и азотсодержащие основания (пурины и пиримидины), но ее структура и способ воспроизводства еще не были точно известны. Следующий большой прорыв сделал австрийский химик Эрвин Чаргафф – он открыл принцип химического соединения составных частей ДНК. Он доказал, что во всякой ДНК естественного происхождения количество пуриновых оснований (цитозин и гуанин: Ц и Г) и пиримидиновых оснований (аденозин и тимидин: А и Т) примерно равны. То есть А=Т, Г=Ц. Это открытие получило название первого правила Чаргаффа. Почему все происходило именно так, не удавалось объяснить до тех пор, пока Фрэнсис Крик и Джеймс Уотсон из Кембриджского университета совместно с Морисом Уилкинсом из Королевского колледжа Лондона не вывели структуру ДНК.

В середине 1950-х годов Уотсон, Крик и Уилкинс получили за это открытие Нобелевскую премию по физиологии (а в 1962 году и по медицине). Но их работа основывалась на трудах многих других ученых, в том числе Розалинды Франклин, тоже из Королевского колледжа, – именно благодаря ее рентгеновским снимкам Уотсон и Крик смогли воскликнуть «Эврика!». Они выяснили, что структура ДНК представляла собой антипараллельную двойную спираль. У нее имелось азотистое основание, скрепленное связями между пятым и третьим атомами углерода соответствующей дезоксирибозы. Пуриновые и пиримидиновые основания вытягиваются из этой спирали, и две ее нити скрепляются вместе водородными связями между противоположными основаниями А и Т или Г и Ц.

Представьте, что у вас в руках резиновая лестница. Возьмитесь за ее концы и скрутите – у вас получится примерный макет базовой структуры ДНК (не точный, но достаточно похожий). В этой модели ступенями лестницы служат парные основания. Эта структура сразу же подсказала принцип копирования молекулы ДНК: каждая ее нить может служить образцом для создания новой нити. Механизм того, как это происходит, был выведен Мэттом Мезельсоном и Франклином Сталом из Калифорнийского технологического института. В 1958 году они доказали, что двойная спираль ДНК раскручивается и служит шаблоном для новой комплементарной нити. Таким образом, ДНК может быть точно скопирована, без изменения ее структуры, за исключением случайных ошибок или мутаций. Код ДНК читается как последовательность нуклеотидов А, Ц, Г и Т, которые составляют каждую ее нить. Последовательность нуклеотидов является основным структурным элементом генов, которые по отдельности или в сочетании определяют ваши индивидуальные признаки, от цвета волос до предрасположенности к тем или иным заболеваниям.

Статья Уотсона и Крика в журнале Nature буквально перевернула мир естественных наук и ознаменована наступление эры молекулярной генетики – все ведущие умы погрузились в изучение базовой последовательности ДНК. Предполагалось, что, раз мы раскрыли тайну генома человека, можно будет понять, как работает организм, какие гены отвечают за наши индивидуальные особенности, предрасположенность к болезням и т. д. В 1980 году Уолтер Гилберт из Гарварда и Фред Сэнгер из Кембриджа разделили Нобелевскую премию по химии за создание первой надежной методики определения последовательностей ДНК. Это открыло дверь в мир секвенирования геномов вирусов и бактерий.

Секвенирование генома шло семимильными шагами. В 1978 году была открыта первая геномная последовательность мелкого вируса-бактериофага ΦX174 (5386 оснований, кодирующих одиннадцать генов), который инфицирует бактерии. А в 2003 году завершилось изучение последовательности человеческого генома, состоящего примерно из трех миллиардов пар оснований. Ученые продолжают работу: они хотят определить, какие последовательности ДНК представляют большую или меньшую опасность для развития различных заболеваний. Еще многое предстоит узнать о том, как функционируют гены и как они взаимодействуют с окружающей средой. С появлением более совершенных технологий за последние десять лет расходы на определение последовательности ДНК значительно снизились: в 2008 году они составляли около десяти миллионов долларов, а сегодня цена упала примерно до тысячи (на первый геном человека было затрачено около 2,7 миллиарда долларов). Это произошло во многом благодаря проекту «Геном ценой в $1000», финансируемому национальными институтами здравоохранения США.

Мы привыкли думать, что индивидуальная последовательность ДНК почти полностью отвечает за здоровье и хорошее самочувствие – даже большинство медиков считают именно так.

Но последовательность ДНК – это лишь часть головоломки. Она скорее сообщает об опасности и предсказывает вероятное развитие событий, а не выносит приговор. Конечно, у каждого может произойти мутация гена, безжалостно поставив окончательный диагноз (например, гемофилия, муковисцидоз или мышечная дистрофия). Но это редкость, потому что большинство мутаций являются рецессивными. То есть для развития болезни необходимы две копии мутировавшего гена, по одной от каждого родителя, за исключением генов, закодированных в Х-хромосоме у мужчин.

Один из способов узнать о своей предрасположенности к генетическим заболеваниям – это зарегистрироваться в какой-либо из многочисленных баз данных персонального генетического тестирования и проверить, есть ли у вас индивидуальные признаки и склонности, вызывающие опасения. Бьюсь об заклад, что большинство из вас не найдет ничего подозрительного. Мне посчастливилось пройти тестирование на 23andMe до того, как в 2013 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств запретило раскрывать участникам их личный медицинский профиль. Рад сообщить, что это того стоило: у меня не было обнаружено предрасположенности к каким-либо серьезным заболеваниям или патологическим состояниям.

Риск возникновения того или иного признака может быть примерно в 1,4 раза выше или ниже нормы, и очень маловероятно, что у вас найдут вариации последовательности ДНК, тесно связанные с каким-то тяжелым недугом. Хотя, по правде говоря, у меня есть подруга, которая также зарегистрировалась на 23andMe и узнала, что у нее есть мутация в гене, который связан с постепенной потерей слуха. Конечно же, она заметила, что в последнее время ей становится все труднее слушать выступления на конференциях. Я хочу сказать, что эти тестирования имеют определенную ценность – они показывают, что ваша предрасположенность к некоторым состояниям будет немного выше или ниже нормы. Это может вызвать небольшие изменения в жизни, но редко заканчивается чем-то более серьезным.

Другое дело, что в контексте изменений последовательности ДНК практически невозможно объяснить ошеломляющий рост частоты неинфекционных заболеваний. Речь идет о болезнях, которые не вызваны инфекционными агентами: вирусами (например, простуды и гриппа), бактериями (холера, туберкулез, воспаление легких), грибком (криптококковый менингит, калифорнийская лихорадка) или простейшими организмами (пожирающая мозг амеба). По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 году целых 70 % смертей были вызваны неинфекционными заболеваниями. Учитывая впечатляющее количество прорывов в медицине, сделанных за последние шестьдесят лет, это особенно озадачивает. Открытие антибиотиков, признание важности гигиены окружающей среды, более широкое использование вакцин против смертельных болезней, таких как полиомиелит, а также совершенствование диагностики и оказания медицинской помощи, снижение количества курильщиков и повышение доступности лекарственных средств обеспечили значительное увеличение продолжительности жизни. К сожалению, недавно колесо фортуны повернулось вспять. В 2015 году средняя продолжительность жизни американцев снизились впервые за более чем два десятилетия. В докладе Национального центра медицинской статистики США, опубликованном в 2016 году, говорится о росте смертности от сердечных заболеваний и инсультов, диабета, несчастных случаев, передозировки наркотиков и других обстоятельств. Согласно неутешительным результатам одного исследования, продолжительность жизни в Викторианской Англии (1850–1870 гг.) была такой же или даже выше, чем сегодня, если исключить случаи смерти от инфекционных заболеваний. Кроме того, прогрессирующие заболевания, такие как рак или диабет, в Викторианскую эпоху составляли лишь 10 % от того, что мы имеем сегодня. Несмотря на все технологические достижения, наши перспективы на данный момент весьма туманны, и мы должны понять, почему это происходит.

Неинфекционные заболевания являются основной причиной смертности в мире. Всемирная организация здравоохранения называет их бомбой замедленного действия. Статистика, увы, не внушает оптимизма:

✓ Лейкоз и рак мозга: начиная с 1975 года количество случаев увеличилось более чем на 20 %.

✓ Астма: с 1980 по 1995 год количество случаев удвоилось, процент людей, страдающих этим заболеванием, остается повышенным.

✓ Аутизм: за последние три десятилетия количество случаев увеличилось на 1000 %.

✓ Бесплодие: в 2002 году количество женщин, имевших трудности с зачатием и сохранением беременности, выросло на 40 % по сравнению с 1982 годом (у женщин в возрасте от восемнадцати до двадцати пяти лет эта цифра возросла вдвое).

✓ Аутоиммунные заболевания: по данным нового исследования, количество случаев заболевания волчанкой, целиакией (непереносимостью глютена) и сахарным диабетом 1-го типа неуклонно растет, и причина этого пока не известна.

✓ Сахарный диабет: по данным Американской диабетической ассоциации, в 2001–2009 годах заболеваемость диабетом 1-го типа увеличилась на 23 %, диабетом 2-го типа – на 21 %.

Сто лет могут показаться довольно долгим сроком по сравнению с обычной продолжительностью жизни, но в масштабе эволюции это лишь краткий миг. Генетика человека просто не может измениться даже за тысячу лет – это слишком небольшой срок (не говоря уже о тридцати годах – стандартном временном разрыве между поколениями). Это неопровержимое доказательство того, что к росту неинфекционных заболеваний приводит вовсе не последовательность ДНК. Мы виним в этом современный образ жизни. Но если вы много путешествуете, то понимаете, что это не так, потому что образ жизни в разных странах сильно отличается. К тому же за последние двадцать лет количество случаев ожирения в младенческом возрасте увеличилось почти вдвое. Мы же не можем винить шестимесячных малышей в том, что они ведут нездоровый образ жизни? И во многом не можем списать на него эпидемию ожирения у кошек, собак, городских крыс и других животных. Мы пока не знаем, что вызывает быстрое распространение сахарного диабета 2-го типа, астмы, аутизма, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и бесплодия, но они определенно должны быть обусловлены состоянием экологии, составом продуктов питания и привычками. Очевидно, что болезнь – это больше, чем просто гены. Здесь важную роль играет окружающая среда и то, как с ней взаимодействуют наши геномы и так называемые эпигеномы.

Помните, как на уроках биологии вам рассказывали об эволюции? Возможно, учитель даже сравнивал теорию естественного отбора Чарлза Дарвина и теорию Жан-Батиста Ламарка о том, что индивидуальные особенности, приобретаемые человеком в течение жизни, могут передаваться потомству. Ламарк был французским натуралистом. В 1802 году он предположил, что окружающая среда может вызывать наследственные изменения фенотипа – механизм эволюции, при котором видовые признаки, приобретаемые в течение жизни, передаются детям и внукам. Приведу еще раз хрестоматийный пример того, что антилопы могли эволюционировать в жирафов, вытягивая шею, чтобы достать до более высоких и сочных листьев на дереве. Из поколения в поколение шея антилоп удлинялась, и в конце концов они превратились в жирафов. Конечно, остается резонный вопрос, почему шея жирафов больше не увеличивается после того, как они съедают все листья на доступной высоте…

Эта теория эволюции отличалась от более поздних заявлений Чарльза Дарвина о том, что живые организмы не могут сами изменить свой генетический материал. В то время как Ламарк предполагает, что адаптация происходит по мере необходимости в ответ на изменения окружающей среды и приобретенные черты затем передаются потомству, теория естественного отбора Дарвина утверждает, что эволюционные изменения являются следствием выборочного размножения или выживания в меняющихся условиях окружающей среды. То есть естественный отбор как бы пробуждал уже существующие задатки. Организмы, лучше приспособленные к жизни, производили более выносливое и многочисленное потомство и в конце концов стали доминировать. А менее жизнеспособные организмы постепенно исчезали из популяции. С этой точки зрения антилопы с длинными шеями получали бы больше еды, активнее размножались и в конечном итоге вытеснили бы своих короткошеих собратьев.

Большинство биологов отрицают гипотезу наследственности Ламарка, поскольку на первый взгляд она не имеет смысла, к тому же нет готовых механизмов, чтобы объяснить ее. И хотя долгое время в теории эволюции доминировали идеи Дарвина о естественном отборе, некоторые ученые вновь обратились к трудам Ламарка.

Как это часто бывает в науке, выдающиеся умы редко оказываются совершенно неправы. Конечно, трудно поверить, что у антилоп вырастет шея, но как насчет влияния изменений окружающей среды на живых существ? Не разумно ли предположить с точки зрения эволюции, что организмы могут быстро реагировать на перемены? Ламарк неверно расставил акценты, но в широком смысле он, возможно, был прав. Эпигенетическое наследование – это, по сути, наследование приобретенных признаков. Несмотря на то что теория естественного отбора хорошо подтверждается окаменелостями и данными многочисленных исследований, Дарвин также ошибся в некоторых деталях. Например, он верил в модную в середине 1800-х годов теорию смешанного (или слитного) наследования. Она предполагает, что изменения в людях происходили случайным образом, но ограничивались индивидуальными особенностями их родителей. «Кровь» или наследственные черты обоих родителей смешивались у потомства, как краски на палитре. В некоторых случаях это может быть правдой, но совершенно не работает для обоснования постоянно меняющихся индивидуальных черт, например роста. Так, у высокого отца и невысокой матери должны были бы рождаться дети среднего роста. Если бы речь шла о смешанном наследовании, то каждое последующее поколение получало бы усредненные черты родителей, и в конце концов все мы выглядели бы примерно одинаково. Это полностью противоречит тому, что мы видим в реальном мире, а также теории постепенной эволюции путем естественного отбора.

Термин «эпигенетика» (что буквально означает «поверх генетики») впервые употребил в 1942 году британский ученый Конрад Хэл Уоддингтон. Он предложил теорию генетической ассимиляции, чтобы объяснить некоторые загадки в результатах своих исследований. Речь шла о признаке (фенотипе), который изначально возникал в ответ на условия окружающей среды, однако впоследствии закреплялся в геноме. Уоддингтон считал, что во время своего развития клетка похожа на шар, скатывающийся с холма, усеянного мелкими овражками. От удара о камень или порыва ветра он попадает в одну из ямок. И выбраться оттуда уже совсем непросто. То же происходит у эмбриональных клеток, которые изначально могут образовывать все типы клеток в организме (то есть являются плюрипотентными), но впоследствии их возможность превращаться из одного типа клеток в другой ограничивается (например, мышечные клетки не могут стать мозговыми). На них оказывается так называемое эпигенетическое воздействие, не затрагивающее генетическую информацию. Уоддингтон обнаружил, что может получать экстремальные фенотипы у плодовых мух (дополнительный набор крыльев), обрабатывая их эфиром, и затем размножать их, увеличивая частоту появления таких эффектов. Со временем двойные крылья будут появляться и без воздействия эфира. Хотя Уоддингтон показал, что такие изменения становятся более стабильными у каждого последующего поколения в результате отбора, он был подвергнут резкой критике со стороны своих коллег. Биолог-эволюционист Эрнст Майр считал, что Уоддингтон слишком увлекся трудами Ламарка о наследовании. Но его идеи стали пророческими и подтвердились опытами Майка Скиннера, сотрудников нашей лаборатории и других ученых.

Эпигенетика отвечает за изменения экспрессии генов без изменения основной последовательности ДНК (тех самых букв А, Т, Ц и Г). Она влияет на время и характер экспрессии генов. Эпигенетические метки определяют, будет ли доступен хроматин – материал, из которого состоят наши хромосомы, – комплексу белков, который контролирует экспрессию генов (это называется «транскрипционный механизм»). Если хроматин недоступен, экспрессии близлежащих генов не произойдет даже при наличии всех остальных необходимых факторов. Такие эпигенетические метки могут появляться, исчезать и меняться в ответ на то, что происходит в окружающей среде. То есть ген может атрофироваться в результате мутации (изменения в последовательности ДНК), и это приведет к производству усеченного или дефектного белка. Эпимутация (изменение эпигенетических меток), которая препятствует экспрессии гена, имеет точно такой же эффект – отсутствие функционального белка. Но это происходит по совершенно другой схеме и может привести к экспрессии гена не в том месте или не в то время. Любой из этих процессов может повлиять на работу организма и его реакцию на окружающую среду.

Эпигенетическое воздействие помогает объяснить, почему однояйцевые близнецы могут выглядеть и вести себя по-разному, когда вырастут, и почему у каждого из них есть свои факторы риска, несмотря на то что последовательность ДНК у них одинаковая. Получается, что эпигенетические изменения, которые они приобретают на протяжении всей жизни под влиянием окружающей среды, меняют экспрессию генов их ДНК. Хотите пример? Более 90 % однояйцевых близнецов примерно одного роста, но, если их разлучить, у них вряд ли будут развиваться одинаковые патологии, например алкоголизм, диабет, рак молочной железы или ревматоидный артрит. Это убедительно доказывает силу эпигенетического воздействия.

Эпигенетика стала набирать популярность относительно недавно благодаря достижениям в технологии секвенирования ДНК, которая и позволила обнаружить так называемые эпимутации. Мы уже давно знаем, что окружающая среда может влиять на экспрессию генов. Недавно было совершено новое провокационное открытие: оказывается, эпигенетические изменения, возникающие под воздействием химических веществ, могут передаваться будущим поколениям. Первым это доказал Майк Скиннер из Вашингтонского университета, однако специалисты моей лаборатории и другие ученые также обнаружили, что влияние окружающей среды на физиологию (в нашем случае – ожирение) может передаваться по наследству.

Это означает, что некоторые ваши гены прямо сейчас могут вести себя так же, как гены ваших родителей и даже бабушек и дедушек. То, что мы едим, сколько работаем, где живем, с кем общаемся, сколько спим, и даже то, как мы старимся, в конечном итоге может вызвать изменения эпигенома, в течение долгого времени влияя на экспрессию важных генов. Мы называем это эпигенетическими метками или эпимутациями, а такой тип наследования – эпигенетическим.

Должен отметить, что, по сравнению с генетикой, изучение эпигенетики все еще находится в зачаточном состоянии. Эта область науки по-прежнему страдает от антиламарковских настроений. Наследование эпигенетических изменений, в частности вызванных факторами окружающей среды, остается спорным вопросом, так как никто убедительно не показал механизм его действия. Да, наши исследования подтверждают, что воздействие некоторых ХВРЭС приводит к долгосрочным изменениям в структуре ДНК и это влияет на экспрессию многих генов, а команда Майка Скиннера выявила специфические изменения в метилировании ДНК, которые могут быть наследуемыми. Эпигенетическое наследование хорошо доказано у растений и червей, но свидетельств его проявления у людей гораздо меньше.

Один из важных эпигенетических механизмов называется метилированием ДНК (как правило, на цитозиновых нуклеотидах). Метильная группа представляет собой атом углерода, окруженный тремя атомами водородами, которые могут присоединяться к пятому положению цитозинового кольца, образуя так называемый 5-метилцитозин. Наличие или отсутствие блоков 5-метилцитозина влияет на структуру ДНК. Метилирование в частях гена, важных для его экспрессии (таких, как промоторы и энхансеры в регуляторных областях), может сильно влиять на то, произойдет экспрессия гена или нет. Как правило, более активное метилирование в промоторе гена подавляет его экспрессию, и наоборот. Например, мутации гена супрессора опухоли INK4A и гиперметилирование промоутера INK4A могут вызвать злокачественную меланому, потому что оба процесса приводят к потере белка INK4A. Понятия метилирования ДНК и регуляции экспрессии генов хорошо известны, и все же многие считают, что метилирование ДНК не может передаваться по наследству, по крайней мере не у млекопитающих, потому что этот процесс практически полностью стирается при развитии сперматозоида и яйцеклетки (то есть при так называемом перепрограммировании зародышевых клеток). На данный момент эта интригующая область исследований полна противоречий. Еще один важный механизм – это изменения, происходящие в гистонах. Это белки, вокруг которых завернута ДНК. Гистоны могут меняться в различных местах при добавлении метильных групп, ацетильных (двууглеродных) групп или фосфатов. Комбинация модификаций гистонов называется гистоновым кодом. Он может быть достаточно сложным и обеспечивать тонкую настройку экспрессии генов. Некоторые метилирования гистонов могут передаваться по наследству, по крайней мере у мышей. Это еще один важный кандидат на передачу наследственных эпигенетических изменений. Третий тип эпигенетических изменений предполагает экспрессию так называемых некодирующих РНК. Это крупные или мелкие молекулы РНК, которые не транслируются в белки. Не стану глубоко вдаваться в их биохимические характеристики или функции. Скажу лишь, что они могут изменять экспрессию генов и играют важную роль в нормальном развитии организма и его биологических процессов. Например, некодирующая РНК MIR31HG мешает экспрессии белка INK4A; более высокая экспрессия MIR31HG приводит к снижению экспрессии INK4A у пациентов с меланомой. Как повлияют изменения в экспрессии некодирующих РНК на несколько будущих поколений, еще предстоит определить.

Факторы окружающей среды, которые могут влиять на экспрессию генов (и, вероятно, эволюцию и физиологию), очень разнообразны. Сюда относятся как экологические особенности (температура или количество света), так и факторы стресса, и стиль питания (например, низкокалорийная или белковая диета). Множество химических веществ в окружающей среде, от фитохимических веществ (биологически активных соединений в растениях) до синтетических токсинов, также могут влиять на наши индивидуальные особенности и здоровье. Будущие исследования обязательно помогут нам изучить все этапы, от экологических сигналов до наследуемых изменений в структуре хроматина и экспрессии ДНК. Мы также знаем, что факторы окружающей среды могут влиять на эпигенетические метки у детей и развивающихся в матке эмбрионов. Моя работа была посвящена именно влиянию химических веществ, разрушающих эндокринную систему, на растущий организм, клеточное программирование которого может навсегда измениться под влиянием эпигенетических факторов.

Вы знали, что особенности развития в первые месяцы жизни могут влиять на появление хронических заболеваний в зрелом возрасте? Одним из первых это обнаружил англичанин Дэвид Баркер. В 1979 году он стал профессором клинической эпидемиологии в Университете Саутгемптона. Изучая записи регистрации рождения и смерти в Великобритании, он отметил, что недоношенные младенцы, родившиеся с низкой массой тела, в будущем чаще умирали от ишемической болезни сердца. Он выдвинул гипотезу внутриутробного происхождения болезней, известную как «гипотеза Баркера». Ее суть в том, что питание и рост в первые месяцы жизни во многом определяют предрасположенность человека к развитию нарушений обмена веществ и сердечно-сосудистой системы. Если мать была истощена во время беременности, плод приспосабливался к скудной питательной среде и родившийся ребенок был более подвержен хроническим заболеваниям, таким как диабет, высокое кровяное давление, порок сердца или ожирение. Своими наблюдениями профессор Баркер поделился в статье, опубликованной в 1989 году в журнале Lancet. Оказывается, среди 5654 мужчин из британского Хартфордшира чаще всего от заболеваний сердца умирали те, кто родился с недостаточным весом или не мог набрать нормальный вес в течение года. Дэвид Баркер был не первым ученым, искавшим корни взрослых болезней в раннем детстве. Первоначально эту гипотезу сформулировал в 1977 году норвежец Андерс Форсдал. Он работал общественным врачом в бедном районе и наблюдал немало случаев сердечно-сосудистых заболеваний среди бедняков. Доктор Форсдал сделал вывод, что условия жизни матери во время беременности и первые годы жизни ребенка сильно влияют на риск возникновения хронических заболеваний в будущем.

Дэвиду Баркеру часто приписывают создание теории внутриутробного программирования, но он лишь развил гипотезу Форсдала (и цитировал его в своей знаменитой статье). В одном из последних публичных выступлений он заявил: «Следующие поколения не должны страдать от пороков сердца или остеопороза. Эти заболевания не предусмотрены геномом человека, их практически не существовало 100 лет назад. При желании мы могли бы их предотвратить». У профессора Баркера были критики и оппоненты, и все же его работа вдохновила других ученых на исследование эмбрионального происхождения болезней у взрослых. Питер Глюкман из Оклендского университета и Марк Хансон из Университета Саутгемптона показали, насколько важен период развития для будущего здоровья человека. Они положили начало новой области медицинских исследований под названием «Зависимость здоровья и болезней от первых этапов развития, или Парадигма DOHaD». В 2006 году они написали книгу «Несоответствие», раскрыв секрет возникновения так называемых болезней цивилизации.

Что же такое болезни цивилизации и почему предрасположенность к ним закладывается еще в утробе матери и в первые месяцы жизни? Сюда относятся все хронические недуги, которые я уже упоминал: сердечно-сосудистые и легочные заболевания, включая астму, неврологические отклонения, в том числе СДВГ, аутизм и нейродегенеративные заболевания, например старческое слабоумие, иммунные и аутоиммунные состояния, болезни эндокринной системы, нарушения репродуктивной функции, рак, ну и, конечно же, нарушения обмена веществ, включая ожирение и диабет. Еще один важный факт. Программирование развития этих отклонений почти полностью эпигенетическое, поскольку последовательность ДНК не меняется. Проще говоря, предрасположенность к заболеваниям появляется из-за эпигенетических изменений. В период внутриутробного развития и сразу после рождения организм программируется на всю оставшуюся жизнь.

Онтогенез – это уникальный процесс. С одной стороны, развитие сложных организмов обычно происходит очень гладко, как это ни удивительно. У нас есть что-то вроде встроенных функций дублирования и резервного копирования на случай ошибки, которая могла бы привести к серьезным патологиям. Известный немецкий эмбриолог и лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине Ханс Шпеман как-то сказал, что развитие всегда носит пояс и подтяжки, чтобы его метафорические штаны не спадали. У наших клеток есть сложные механизмы восстановления ДНК, а также программа самоуничтожения, если будет обнаружено слишком много мутаций (этот процесс называется апоптозом). Здесь важно упомянуть о так называемых критических периодах уязвимости, когда даже небольшие изменения могут иметь серьезные последствия. Возьмем, к примеру, эмбрион лягушки. Если наклонить его в один из таких критических периодов – прямо перед тем, как оплодотворенное яйцо разделится на две клетки, – вы получите зародыш с двумя идеальными головами. Сделайте то же самое через тридцать минут, и эмбрионы останутся полностью нормальными. Любые воздействия в эти периоды могут привести к серьезным врожденным дефектам. Например, если женщины принимали талидомид от утренней тошноты в первый месяц беременности (на двадцатый – тридцать шестой день после оплодотворения), 80 % младенцев рождались с серьезными дефектами конечностей. Однако если будущие мамы принимали это лекарство после окончания критического периода, у детей таких врожденных дефектов не появлялось.

Определенные воздействия в период раннего развития приводят и к более незаметным изменениям. В этом случае неблагоприятные последствия для здоровья и повышенный риск возникновения заболеваний могут не наблюдаться в течение нескольких лет. Например, рацион будущей мамы, курение или воздействие химических веществ могут иметь необратимые последствия для ее детей. Замедленное развитие плода – одно из последствий воздействия никотина – тесно связано с такими хроническими заболеваниями, как порок сердца, диабет и ожирение. Помните рекомендации, которые врачи дают беременным женщинам? Они неспроста просят их отказаться от некоторых лекарств, принимать витамины, содержащие фолат, не курить и не употреблять алкоголь. Воздействие вредных веществ на плод может иметь разрушительные и необратимые последствия.

Когортное исследование людей, переживших голод в Голландии, подтвердило неоспоримую связь между процессами, происходящими в период внутриутробного развития, и последствиями, наблюдающимися в течение жизни. Оказалось, что выросшие дети голодавших беременных женщин были более предрасположены к диабету, ожирению, сердечно-сосудистым заболеваниям, болезням почек и другим проблемам со здоровьем. Печально известная «Голодная зима» случилась в 1944–1945 годах в Амстердаме и других густонаселенных районах Западной Голландии, оккупированных нацистами. Во время блокады поставки продуктов питания и топлива из фермерских хозяйств были полностью прекращены, и миллионы людей страшно голодали. Их рацион составлял от четырехсот до восьмисот калорий в день – меньше четверти нормы для взрослого человека. Около 4,5 миллиона выживших получали скудную еду в пунктах бесплатного питания до тех пор, пока в мае 1945 года союзники не освободили оккупированные территории. У голодающих женщин дети рождались маленького роста, их вес был ниже нормы – вполне ожидаемый результат, учитывая жесткое ограничение калорийности питания. Удивительно то, что, когда это поколение выросло и родило своих детей, их рост (но не вес) был также ниже среднего. Позже у них наблюдались склонность к ожирению и ослабленное здоровье.

Голод, пережитый матерями, вызвал эпигенетические изменения, которые проявились позднее как предрасположенность к заболеваниям, и последствия этих изменений были переданы следующим поколениям.

Гипотеза зависимости здоровья и болезней от первых этапов развития предполагает, что питательные вещества, получаемые ребенком во время беременности и в младенчестве, сильно влияют на его жизнь. К тому же последствия правильного или неправильного питания в этот период передаются через поколения. Ребенок развивается из яйцеклетки матери, а заложенная в ней информация передалась от бабушки по материнской линии. Это также означает, что воздействие опасных химических веществ на мать во время беременности, а также на ребенка в первые месяцы жизни может сказаться не только на его здоровье, но и на здоровье его биологических детей. Эта мысль здорово отрезвляет! Одно дело самим страдать от последствий неправильного выбора, и совсем другое – полностью передать их нескольким поколениям наших потомков. Важным различием между гипотезой Баркера и теорией зависимости здоровья и болезней от первых этапов развития Глюкмана и Хансона является осознание того, что программирование развития не прекращается при рождении. Оно продолжается в течение всей жизни, по крайней мере до подросткового возраста. Яркий пример этому приводится в известном шведском исследовании «Оверкаликс». Оно проводилось в изолированном муниципалитете на северо-востоке Швеции, где питание местного населения зависело от ежегодного урожая пшеницы. В этом местечке сохранились подробные записи о сборе урожая, ценах на продукты, а также о рождении детей и причинах смерти жителей. Научные группы Маркуса Пембри из Университетского колледжа Лондона и Ларса Олова Бэгрена из Каролинского института обнаружили, что резкие изменения в питании детей от восьми до двенадцати лет влияли на продолжительность жизни внуков по отцовской линии. Как ни удивительно, если дед по отцовской линии питался обильно (то есть переедал) в период, предшествующий его половому созреванию, риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2-го типа у его внуков возрастал в четыре раза. И наоборот, если в этот же период отец питался недостаточно (то есть недоедал), его внуки реже, чем обычно, умирали от сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2-го типа.

Мы только что обсудили несколько серьезных и глубоких научных исследований. Их результаты показывают, что неправильное питание, воздействие химических веществ и стресс, начиная с периода внутриутробного развития и, по крайней мере, до подросткового возраста, могут привести к необратимым последствиям для здоровья. В некоторых случаях отклонения могут передаваться будущим поколениям через механизмы, которые мы только начинаем понимать. Вот почему Джерри Хайндел говорит о том, что «хорошее начало – это пожизненная льгота».

Когда мы упоминаем о недоедании, на ум тут же приходят образы болезненно худых детей со вздутыми животами из стран третьего мира, стоящих на пороге смерти. Однако многие дети из развитых стран страдают от совершенно другого, но не менее вредного типа питания: они страдают от избытка калорий в обработанных сладких и жирных продуктах, содержащих многочисленные вредные примеси. И в то же время они испытывают острый дефицит высококачественных белков, полезных жиров и хороших углеводов, содержащихся в цельном зерне, фруктах и овощах. Этот феномен получил название «высококалорийное недоедание».

Наше молодое развивающееся тело – сосуд, одновременно и хрупкий, и крепкий. Этот парадокс имеет решающее значение, когда мы изучаем влияние химических соединений, способных перепрограммировать биологию и в конечном счете повлиять на наш вес. Конечно же, я говорю о жирогенах. Как и биологические факторы (голод или изобилие еды), эти вещества действуют на человека с момента зачатия и вплоть до подросткового возраста. Они меняют экспрессию генов, обрекая нас на полноту. Но вы наверняка понимаете, что жирогены не единственные виновники эпидемии ожирения.