Наконец мы смогли доказать, что воздействие окружающей среды сильнее генетики. Речь идет о тех случаях, когда жирогены вмешиваются в физиологию человека.

Они влияют на жировой обмен, и у нас появляется лишний вес. Жирогены могут провоцировать постоянные сбои в системе, которая до этого работала как часы. Они воздействуют на организм, заставляя его превращать в жир все больше калорий и сжигать все меньше жировых запасов. В этой главе я подробно расскажу, как это происходит. С тех пор, как мы представили научному сообществу теорию о жирогенах и показали, что под воздействием трибутилолова мыши жирели, многие другие химические вещества были классифицированы как жирогены или потенциальные жирогены. По моему определению, жироген – это химическое вещество, обладающее способностью влиять на увеличение веса живых организмов. А потенциальный жироген может превращать культивируемые клетки в жировые или контролировать пути экспрессии генов, которые способствуют развитию жировых клеток и ожирения. Давайте рассмотрим подробнее, как работают жирогены, как им удается перепрограммировать клетки и отрицательно влиять на физиологию и как последствия их воздействия могут сказаться на будущих поколениях. Существует довольно много жирогенов, которые прямо или косвенно влияют на наш организм.

Сначала я немного углублюсь в основы биологии и эндокринологии. Это необходимо для понимания сложных механизмов, в которых участвуют жирогены. Скоро вы узнаете гораздо больше о том, почему современные люди стремительно полнеют и как бороться с этой чумой XXI века.

Многие жирогены принадлежат к большому и опасному семейству химических веществ, разрушающих эндокринную систему. Я уже упоминал о них ранее. Давайте вспомним, что это за вещества. Область эндокринных нарушений исторически укоренилась в репродуктивной эндокринологии и биологии. Мысль о том, что синтетические соединения могут менять гормональную систему и приносить вред дикой природе и человеку, была впервые озвучена в 1991 году на научной конференции в Висконсине, организованной доктором Тео Колборн. А в 1996 году Тео и Пит Майерс привлекли внимание широкой общественности, написав книгу о том, как менялись популяции животных под воздействием токсинов. Сейчас мы определяем ХВРЭС как химические вещества или смеси, которые попадают в организм извне (в том числе вместе с лекарственными средствами) и имитируют или вмешиваются в работу естественных гормонов. Это приводит к физиологическим нарушениям и прочим негативным последствиям. Агентство по охране окружающей среды США добавило к этому определению следующую фразу: «и оказывают вредное воздействие на живые организмы». Мы еще не раз поговорим о том, какое именно воздействие на организм оказывают эти вещества. А пока остановимся на том, что ХВРЭС содержатся во многих (если не в большинстве) техногенных продуктах, которыми мы пользуемся в повседневной жизни.

Очень важно понимать, почему равное количество одного и того же гормона может иметь разные последствия для взрослых и детей (включая этапы эмбрионального и внутриутробного развития). Активационные гормональные воздействия скоротечны. Они быстро возникают и так же быстро проходят, в зависимости от присутствия или отсутствия гормона. А вот организационные гормональные воздействия постоянны, они провоцируют необратимые изменения структуры и функций организма. Давайте рассмотрим примеры таких воздействий.

Разнообразные активационные гормональные воздействия имеют важное значение для физиологического гомеостаза, или баланса естественных процессов в организме. Гормон-рецепторный комплекс функционирует по принципу термостата. Когда гормоны вырабатываются и связываются со своими рецепторами, физиологические процессы происходят до тех пор, пока эти гормоны не выводятся. Представьте себе термостат: пока температура ниже нужного значения, он работает, но как только становится достаточно тепло, он выключается. Многие гормоны вызывают экспрессию ингибиторов их собственного действия, чтобы мы не слышали так называемых аварийных сигналов (так происходит, когда термостат сломан и кондиционер или обогреватель работают без остановки). То есть если вас что-то напугало, по телу тут же прокатывается волна адреналина, побуждая защищаться или убегать. Это естественная реакция на стресс. Когда угроза проходит, уровень гормонов падает, тело расслабляется и вы успокаиваетесь. Это очень важно для поддержания общего гомеостаза в организме. Когда все гормоны и родственные молекулы сбалансированы, организм работает как часы: все внутренние органы здоровы, обмен веществ не нарушен. И наоборот, продолжительные резкие колебания уровня гормонов могут негативно отразиться на вашем состоянии. И в первую очередь речь идет о гормонах, которые регулируют обмен веществ.

Помимо активационного воздействия, гормоны могут постоянно влиять на развитие человека с момента зачатия до достижения половой зрелости. Такое воздействие называется организационным. Оно последовательно влияет на организацию, пролиферацию, дифференциацию и размер клеток, тканей и органов. Мой коллега Томас Цоллер из Массачусетского университета придумал яркую аналогию, чтобы объяснить разницу между активационным и организационным воздействиями гормонов. Если взрослая женщина начнет принимать анаболические стероиды, например тестостерон, у нее будет расти мускулатура и появится больше волос на теле. После того как она прекратит прием этих препаратов, вскоре все станет как было. Это активационное воздействие. Но если вы будете вводить в зародыш женского пола высокие дозы тестостерона, его клитор превратится в пенис. И этот пенис никуда не денется после того, как тестостерон будет выведен. Это организационное воздействие. Этот пример наглядно показывает, что постоянное присутствие ХВРЭС на ранних этапах развития может иметь необратимые последствия, которые останутся с человеком на всю жизнь. Например, продолжительный контакт ребенка с пестицидами может навсегда изменить его тело, от перестройки обмена веществ до риска развития рака и других заболеваний.

Рахиль Карсон впервые указала на связь между синтетическими химическими веществами и раком в своей книге «Безмолвная весна». Она была написана за 30 лет до той памятной конференции в Висконсине, и широкая общественность уже не раз слышала о том, что некоторые пестициды могут вызвать рак. Тео Колборн взглянула на эту проблему шире. Тео – биолог, специалист по дикой природе. Исследуя флору и фауну Великих озер, она заметила, что у крупных хищников (птиц, рыб и млекопитающих), живущих в этом районе, появились различные репродуктивные нарушения. То же самое наблюдалось у их потомства. Она предположила, что их способность к размножению угасает под воздействием химических веществ. Рак, безусловно, страшная болезнь. Но не страшнее ли угроза навсегда исчезнуть с лица Земли?

Некоторые из наиболее широко изученных ХВРЭС – это химические вещества, которые изменяют баланс половых гормонов в дикой природе. Они вызывают изменение пола и бесплодие у рыб и морских животных, ограничивая их способность размножаться. Первоначально считалось, что ХВРЭС препятствуют действию эстрогенов, андрогенов и гормонов щитовидной железы. Потом выяснилось, что эти соединения могут изменять сигнальные системы гормонов, влияя на множество рецепторов, а не только на эти три гормона. В целом они могут воздействовать на любой из гормональных рецепторов, о которых упоминалось в этой книге.

Как же эти вещества нарушают гормональную функцию? Один из очевидных способов – имитация естественных гормонов в организме. Точно так же ДДТ влияет на эстрадиол (наиболее активный женский половой гормон). ДДТ – это пестицид, который широко использовался в Соединенных Штатах. Ученые заметили, что он плохо влияет на популяции диких птиц и может нанести вред здоровью человека. Его запретили в 1970-х годах. На сегодняшний день это один из самых известных ХВРЭС. Еще один способ – блокировать активацию рецепторов гормонов. После этого естественный гормон перестает работать. Именно так действует на рецепторы андрогена (тестостерона) основной продукт распада ДДТ – дихлордифенилэтилен (ДДЕ). Химические вещества, разрушающие эндокринную систему, могут делать клетки более чувствительными к стимуляции существующими гормонами или нарушать гормональный баланс. Они подавляют или стимулируют выработку и метаболизм гормонов, изменяя способ их доставки к нужным тканям.

Несмотря на заверения представителей химической промышленности, ХВРЭС (как и сами гормоны) действуют даже в очень низких концентрациях. Помните об этом и не слушайте тех, кто говорит, что слишком низкие дозы токсичных соединений никак не могут навредить либо вообще не попадают в наш организм.

Если вы тоже так думаете, прочтите книгу Рика Смита и Брюса Лури «Медленная смерть от резиновой уточки». Авторы решили на себе проверить, правы ли производители, которые утверждают, что, если использовать товар по назначению и все делать по инструкции, никакого отравления химическими веществами не произойдет. Перед началом эксперимента они измерили уровень концентрации в крови химических веществ (фталатов и ПФОК). Затем они, как обычно, пользовались освежителем воздуха или чистящим средством и какое-то время оставались в этом помещении, например сидели на диване и смотрели телевизор. Через пару дней они снова сдали кровь на анализ. Их ждал большой сюрприз: уровень фталатов и ПФОК резко увеличился! Кстати, эти вещества являются одними из самых распространенных жирогенов.

Утверждение «чем выше доза, тем сильнее яд» давно стало главной аксиомой токсикологии. Ее традиционные приверженцы (ученые, работающие в химической промышленности и на государственной службе) утверждают, что все вещества (даже вода и воздух) являются токсичными. Важно лишь то, НАСКОЛЬКО они ядовиты, то есть в какой концентрации они воздействуют. Эта абсурдная мысль принадлежит так называемому отцу науки о ядах – швейцарскому алхимику, астрологу, мистику, оккультисту и врачу Филиппу Ауреолу Теофрасту Бомбасту фон Гогенгейму, более известному как Парацельс, жившему в первой половине XVI века. Он считал, что яды пришли со звезд и что «всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным». С этой точки зрения, у яда есть некоторая критическая доза, ниже которой никаких побочных эффектов не происходит.

Хотя доза, безусловно, важна, это утверждение во многом несправедливо. По крайней мере, если речь идет о ХВРЭС. Во-первых, наша эндокринная система уже активна, а эти соединения разрабатывались для взаимодействия с неактивными системами. Чтобы их «включить», нужна определенная концентрация вещества. Но гормональная система живых организмов уже «включена». И даже небольшое количество химии может ей навредить. Во-вторых, ХВРЭС эффективны даже в очень низких концентрациях (они используются в соотношении один к миллиарду). Поэтому так называемой безопасной дозы просто не существует. И не верьте тем, кто утверждает обратное. Безопасные дозы при кратковременном и долговременном воздействии этих веществ (устанавливаемые Агентством по охране окружающей среды США) зачастую сильно превышают соотношение один к миллиарду. В-третьих, невозможно доказать существование пороговой дозы для ХВРЭС. Даже если предположить, что на большинство людей эти соединения не влияют, наверняка найдутся те, кто будет к ним чувствителен. У каждого из нас есть индивидуальная восприимчивость к химическим веществам. Но государственные регулирующие органы в основном проверяют только случаи явного отравления и закрывают глаза на последствия в долгосрочной перспективе, особенно если дело касается ХВРЭС.

Агентство по охране окружающей среды США зарегистрировало более восьмидесяти четырех тысяч химических веществ. Большинство из них плохо изучены. И более восьми миллионов из них находятся в свободной продаже по всему миру и примерно одна тысяча из них отвечает критериям ХВРЭС. Но их наверняка гораздо больше, потому что никто регулярно не проверяет их влияние на эндокринную систему.

Эти синтетические смеси присутствуют во многих потребительских товарах, включая упаковку для продуктов питания, стройматериалы, одежду и ткани, средства личной гигиены, моющие и чистящие средства, изделия из пластмассы и медицинское оборудование. Они используются в сельском хозяйстве и на вредных производствах, отравляя пищу, воду и воздух. Это означает, что мы подвергаемся воздействию ХВРЭС, когда ходим, едим, дышим или моемся. От них нет спасения даже в больницах.

Но не стоит обреченно вздыхать и бессильно опускать руки. Я лишь хочу, чтобы вы научились самостоятельно защищаться от вредных химических соединений. К сожалению, государственные чиновники, призванные оценивать риски от использования этих веществ, находятся под сильным влиянием промышленных гигантов, заинтересованных в их производстве и распространении. Как метко выразился Том Цоллер, «оценка рисков химической промышленности больше напоминает попытки государства и производителей продать побольше токсичных химикатов, убедив нас в их безвредности». Вопрос ставится примерно так: сколько пестицидов или гербицидов можно выпустить в окружающую среду, чтобы люди не начали умирать на улицах? До сих пор эксперты по оценке рисков отлично справлялись: мы действительно не умираем от химического отравления по дороге на работу. К тому же они придерживаются принципа «позаботься о себе сам»: нам предлагают слишком мало средств защиты от хронического воздействия химических веществ на бытовом уровне.

У ХВРЭС есть еще один подводный камень. Эти вещества довольно стойкие, они накапливаются в тканях нашего тела. К тому же их концентрация увеличивается в каждом новом звене пищевой цепи, передаваясь от растений животным, а затем и людям. Вы слышали об отравлении рыбы ртутью? Знаете, как такое возможно? Ртутьсодержащие промышленные отходы угольных электростанций, буровых вышек и заводов по производству пластмассы сбрасываются в океан, заражая воду и водоросли. Ими питается планктон, а его поедают мелкие рыбки, которых едят более крупные рыбы, и так далее. В конце концов у крупных хищников (рыба-меч, акула, голубой тунец, осетр) накапливается столько ртути, что это может быть опасно для человека. Некоторые ХВРЭС, например бисфенол А, не накапливаются в организме (по крайней мере, так говорят). Но многие другие химические вещества могут годами храниться в жировых клетках и передаваться нашим детям во время беременности или грудного вскармливания (и нет, несколько детокс-процедур в спа-салоне не помогут от них избавиться). В конце 1990-х годов ВОЗ и ЮНЕП приняли Стокгольмскую конвенцию о стойких органических загрязнителях, призывая сократить производство и использование химических веществ, которые не разлагаются в окружающей среде. Почти все страны мира подписали этот договор, но сенат США отказался его ратифицировать. Удивлены? Учитывая нынешний политический климат, в обозримом будущем вряд ли что-то изменится.

В арсенале апологетов химической революции есть еще один популярный аргумент: до сих пор никто убедительно не продемонстрировал эндокринных нарушений в организме человека под воздействием отравляющих соединений. К сожалению, чтобы получить такие доказательства, необходимо проводить клинические испытания на людях. А для этого придется сертифицировать токсичное вещество. К счастью для нас с вами, это незаконно, неэтично и аморально. Ни одна страна в мире не позволит проводить такие эксперименты. По иронии судьбы промышленные корпорации используют результаты испытаний на животных, доказывая безопасность химических соединений, и требуют проведения испытаний на людях (что, разумеется, невозможно), чтобы опровергнуть их утверждения. Вот яркий, хоть и печальный, пример двойного стандарта. Вредное воздействие химических веществ на человека могут подтвердить лишь уже проявившиеся побочные эффекты от приема лекарств, случайное отравление или профессиональное заболевание.

К сожалению, несколько прецедентов уже есть. Половину прошлого века акушеры выписывали женщинам диэтилстилбестрол (ДЭС). Считалось, что этот медицинский препарат помогает избежать выкидыша и осложнений при беременности. К сожалению, дети, рожденные от матерей, принимавших ДЭС, имели более высокий риск возникновения рака, бесплодия, внематочной беременности и выкидыша. Все эти недуги перечислялись в отчете о результатах испытаний ДЭС на животных. Вот еще один пример организационного воздействия: матери практически не страдали от приема этого лекарства, его побочные эффекты проявлялись у детей.

Массовое отравление – это всегда трагедия. Но именно такие случаи становятся важными доказательствами влияния ХВРЭС на людей. В 1968 году в Японии случилась авария на производстве растительного масла. Оно оказалось заражено полихлорированными бифенилами. Употребление этого масла и приготовленных на нем продуктов привело к гибели почти полутора миллионов птиц и заболеванию более четырнадцати тысяч человек. Последствия так называемой болезни Юсо включали интеллектуальные расстройства у детей, патологии иммунной системы и нарушения менструального цикла. Все это симптомы эндокринных нарушений. Спустя десять лет на Тайване произошел похожий случай отравления полихлорированными бифенилами. Те же последствия воздействия этого вещества наблюдались и в испытаниях на животных, и в дикой природе. Казалось бы, общество (и, в частности, государственные чиновники) должно было извлечь горький урок и постараться предотвратить контакты с соединениями, разрушающими эндокринную систему. К сожалению, это не так. Но не падайте духом! Во второй части книги я расскажу, как избежать воздействия жирогенов и ХВРЭС всех типов.

Примерно в то же время, когда биологи узнали о ХВРЭС, жировая ткань стала считаться полноценным эндокринным органом. То есть органом, подверженным вредному воздействию окружающей среды. Это произошло благодаря открытию лептина – гормона, контролирующего чувство голода и накопление жира. Он снижает аппетит, действуя на специфические рецепторы гипоталамуса. Многие тучные люди нечувствительны к лептину, это мешает им вовремя получать сигналы сытости. Они продолжают есть, хотя получили уже достаточно энергии (подробнее об этом чуть позже).

Вскоре произошло еще одно важное событие, подтверждающее связь гормонов и жира. Это открытие главного регулятора развития жировой клетки – ядерного рецептора гормона с длинным и пугающим названием гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARy). PPARy – это рецептор жирной кислоты. Его активация запускает программу экспрессии генов. Она управляет множеством генов, отвечающих за производство жировых клеток, а также синтез и хранение жирных кислот. Этот рецептор стал основной мишенью для химических веществ, которые ухудшают жировой обмен. Мы уже знаем, что жировая ткань – это очень активный эндокринный орган. Она сильно зависит от стероидных гормонов: эстрогенов, андрогенов и глюкокортикоидов (группы гормонов, связанных с обменом веществ и реагированием на стресс). К тому же жир тесно связан с иммунной системой, поэтому нарушение функций жировой ткани может способствовать различным заболеваниям, а не только ожирению. Ее избыток или недостаток влияет на развитие сахарного диабета, бесплодия и даже рака. Чтобы понять, как жирогены воздействуют на организм, надо проследить их связь с жировой тканью.

Взгляните на двух мышей на рис. 6. Они выросли в одной лаборатории, в одинаковых условиях. Но первые пять дней после рождения мышь справа подвергалась воздействию небольшого количества (5:1 000 000 000, это эквивалентно примерно десяти каплям в спортивном бассейне) синтетического эстрогена диэтилстилбестрола – соединения, разрушающего эндокринную систему и способствующего ожирению. Когда мышь немного подросла, она стала запасать больше жира. Она питалась и двигалась так же, как остальные мыши, но на протяжении всей жизни продолжала толстеть.

Трудно поверить, что какое-то химическое вещество может превратить тело в запасник жира, если человек нормально питается. Как такое может произойти? Изучая свойства трибутилолова, мы вводили его небольшие дозы лабораторным мышам в период внутриутробного развития. Их мезенхимальные стволовые клетки (МСК) в костном мозге и белой жировой ткани стали более предрасположенными к накоплению жира, чем у контрольной группы мышей. МСК – это клетки-предшественники. Они отвечают за образование и дальнейшую работу костной, хрящевой и мышечной тканей, а также жировых клеток и некоторых типов нервных клеток. То есть на определенном этапе развития МСК становятся либо жировыми, либо костными клетками. Получается, что под воздействием ТБТ количество жировых клеток со временем увеличивается, а количество костных клеток уменьшается.

И происходит это при участии главного регулятора развития жировой клетки – а именно PPARy. Последовательность аминокислот в белке PPARy практически не отличается у людей, других млекопитающих и даже позвоночных (например, лягушек). Рецептор PPARy может быть особенно восприимчив к ХВРЭС, потому что у него есть так называемый карман для связывания с молекулами, в который может поместиться много химических структур. Когда молекула, которая активирует PPARy, попадает в этот карман, она заставляет его изменить форму. Из-за этого множество других клеточных белков присоединяются к PPARy-чувствительным генам и увеличивают его экспрессию. Многие из этих PPARy-чувствительных генов необходимы для роста и функционирования жировых клеток.

Трибутилолово стимулирует развитие жировых клеток как минимум двумя способами. Во-первых, оно индуцирует экспрессию PPARy в МСК, побуждая их превращаться в жировые клетки. Во-вторых, оно заставляет PPARy запускать генетическую программу дифференциации жировых клеток. Наши лабораторные испытания подтверждают вредное воздействие ТБТ, даже если оно происходит только в период внутриутробного развития. Его влияние необратимо: у подопытных животных появлялось все больше жировых клеток, их размер увеличивался, и со временем мыши набирали вес, даже питаясь нормально. Сначала такие выводы звучали как сущая ересь и яростно опровергались, но потом их подтвердили несколько лабораторий в других странах, изучавших воздействие ТБТ, а также влияние других жирогенов на грызунов. Трибутилолово стало виновником ожирения у рыб, крыс и лягушек. Группа финских ученых доказала взаимосвязь между следами ТБТ в плаценте беременных женщин и увеличением веса их трехмесячных детей. Сейчас этим детям уже по двадцать лет, и нам будет очень интересно узнать, как ведут себя их жировые отложения, если ученые найдут источники финансирования и продолжат исследование.

Мои лабораторные испытания также показали, что мыши набирают вес под воздействием других химических веществ, например фунгицидов (трифлумизола), которые широко используются при выращивании зеленых листовых овощей (веская причина по возможности выбирать органические овощи и фрукты). Другие лаборатории доказали, что под влиянием химических эстрогенов (например, диэтилстильбэстрола, бисфенола А и пестицида ДДТ), органофосфатных, хлорорганических и неоникотиноидных пестицидов, антипиренов, алкилфенолов и фталатов у животных увеличивались жировые запасы. При проведении эпидемиологических исследований выяснилось, что они также связаны с увеличением веса у людей. Эти соединения присутствуют в продуктах и вещах, которые нас окружают. Чуть позже я расскажу, как держаться от них подальше и при этом не выискивать на каждой этикетке мудрёные химические названия. Многие другие химические вещества заставляют МСК и прочие типы клеток превращаться в жировые. К ним относятся диглицидиловый эфир бисфенола А – структурный элемент эпоксидных смол, найденный в контейнерах для пищевых продуктов и напитков, а также многие агрохимикаты, в основном фунгициды. Крупные сельскохозяйственные компании распыляют их на зерно, фрукты и овощи (что еще раз подтверждает пользу для здоровья органических продуктов). Об этом мы поговорим подробнее в главе 6. Превращение культивируемых клеток в жировые не доказывает, что они будут способствовать ожирению у людей или животных, но я не знаю ни одного химического вещества, вызывавшего превращение культивируемых клеток в жировые, которые не имели бы такого же эффекта при проведении испытаний на животных.

Одно из самых поразительных открытий заключается в том, что действие жирогенов передается будущим поколениям. Например, доктор Ракель Чаморро-Гарсия – сотрудник моей лаборатории – обнаружила, что детеныши мышей, которых подвергали воздействию ТБТ, наследовали определенные отклонения. Ракель подмешивала мышам низкие дозы ТБТ (намного ниже уровня, при котором наблюдаются побочные эффекты в токсикологических исследованиях и сопоставимые с допустимым воздействием на человека) в питьевую воду на протяжении всего срока беременности. Используя генетическую терминологию, мы назвали группу беременных мышей F0, а группу их потомства – F1. Мышата, которые подвергались воздействию ТБТ в утробе матери, были немного толще, их МСК был перепрограммирован на то, чтобы создавать больше жировых клеток, у них наблюдалось жировое перерождение печени.

Когда мыши F1 произвели следующее поколение (F2), Ракель обнаружила, что у мышат наблюдались те же признаки, и это продолжалось на протяжении еще двух поколений (F3 и F4). Если говорить о людях, дети женщин, подвергавшихся воздействию ТБТ во время беременности (F1), а также их внуки (F2), правнуки (F3) и праправнуки (F4) будут иметь одни и те же особенности развития. Рассуждая логически, можно заключить, что ТБТ вызвал постоянные генетические мутации в поколении F1, которые затем передавались будущим поколениям, но это не так. Мы следили за многими пометами мышей F0. Невозможно, чтобы одна и та же мутация возникала случайным образом в каждом из них. Произошло что-то другое, и мы обсудим это далее.

Почему же мы решили искать последствия воздействия ТБТ у потомства подопытных животных? На это вкратце ответил профессор Майкл Скиннер, известный специалист по репродуктивной биологии из Университете штата Вашингтон. В 2005 году группа Майка опубликовала исследование, которое повергло биологов в шок. Его последствия ощущаются до сих пор. Майк и его коллеги вводили беременным крысам относительно высокие дозы популярного фунгицида винклозолина (он противодействует тестостерону и широко используется при выращивании винограда, других фруктов и овощей, а также на полях для гольфа) или пестицида метоксихлора (он имитирует эстроген и в настоящее время запрещен, но до сих пор сохраняется в окружающей среде). В обоих случаях они обнаружили, что мужское потомство имело более низкое количество сперматозоидов по сравнению с обычными взрослыми особями, а также заболевания простаты и почек, нарушения иммунной системы, аномалии семенников, предрасположенность к развитию опухоли, а также высокий уровень холестерина. Когда этим особям удавалось оплодотворить самок, крысята мужского пола рождались с дефицитом сперматозоидов и тем же набором дефектов.

Группа Майка продолжала разводить потомство этих животных и обнаружила, что эффекты сохранялись до поколения F4 (и далее). Это была первая демонстрация того, что химические вещества в окружающей среде вызывают наследственные изменения, которые передаются по наследству. Поскольку эти недостатки усиливаются в группе F3 и у ее потомства, генетические мутации здесь однозначно ни при чем. Такие последствия являются эпигенетическими (это слово буквально означает «поверх генетики». Майк считает, что дело здесь в изменении метилирования ДНК, то есть в ее негенетических мутациях. Сейчас я все объясню.

В следующей главе мы поговорим о том, что метилирование ДНК – это один из способов контролировать экспрессию генов без изменения последовательности самой ДНК. В этом суть эпигенетики. Изменения в эпигеноме называются эпигенетическими метками, или эпимутациями, они считываются механизмом транскрипции в клетках и влияют на экспрессию генов. Эпигенетические метки важны для нашего здоровья и долголетия. Они также отвечают за передачу этих характеристик будущим поколениям.

Несмотря на растущую популярность эпигенетики, новую науку, изучающую влияние факторов окружающей среды на экспрессию генов, до сих пор полностью не приняли. Праотцом эпигенетики считается Жан-Батист Ламарк, живший два столетия назад и полагавший, что приобретенные признаки могут передаваться по наследству. Он был не прав в деталях своей теории (например, что жирафы произошли от антилоп, у которых постепенно вытягивалась шея), но передача по наследству последствий воздействия окружающей среды вполне вписывается в теорию Ламарка о наследовании приобретенных признаков. Противоположная ей доминирующая теория генетического детерминизма утверждает, что наследование полностью контролируется нашими генами.

Майк Скиннер может рассказать не одну историю о непрекращающихся битвах с представителями традиционной науки и своих попытках убедить их в том, что экологическая эпигенетика является обоснованной концепцией, которую следует хотя бы не игнорировать. Это судьба всех радикально новых теорий: требуется некоторое время, прежде чем они будут приняты научным сообществом. Если вдуматься, это разумно (хотя и неприятно для инноваторов): не стоит менять давние, хорошо обоснованные убеждения без надежных доказательств. Но в случае эпигенетики таких доказательств появляется все больше.

Примерно в то же время, когда мы проводили опыты с ТБТ, Майк и его научная группа изучали влияние других химических соединений, входящих в состав реактивного топлива, пластмассы и пестицидов, на следующие поколения. В очередной раз он заметил, что у подопытных животных возникали проблемы с продолжением рода, и отмечал другие последствия воздействия химических веществ, которые передавались из поколения в поколение. Однако на этот раз они увидели кое-что новое у животных из группы F3: около 10 % потомков самок F0, которым вводили смесь бисфенола А и фталатов, страдали ожирением! Этого не наблюдалось у поколений F1 и F2, которые подвергались прямому воздействию химических веществ, или у контрольной группы животных. Животные из группы F3 не подвергались воздействию этих веществ, значит, можно предположить, что природа их наследственных изменений – эпигенетическая. Они вызваны первоначальным воздействием химикатов на животных группы F0 и проявились только тогда, когда эффект от прямого воздействия исчез. По крайней мере, так считает Майк. Результаты этих исследований довольно интересны, но команда Майка совершила еще одно революционное открытие, проводя анализ дихлородифенилтрихлорэтана (ДДТ) – пестицида, относящегося к ХВРЭС. Как и в результате опытов с винклозолином и метоксихлором, животные F1 и F2 страдали от различных нарушений, но имели нормальный вес. А вот половина поколения F2 (как самцов, так и самок) страдали от ожирения. Майк сопоставил значительный рост ожирения среди взрослых американцев в течение последних нескольких десятилетий с тем, что в 1950-х и 1960-х годах практически все беременные женщины подвергались воздействию ДДТ. Есть ли здесь взаимосвязь? Мы не можем этого утверждать. Чтобы это доказать, необходимо проводить научные исследования на людях, а это неэтично (мы не можем и не хотим проводить испытания токсичных химических веществ двойным слепым методом). К тому же такое исследование заняло бы очень продолжительное время: сейчас живет только третье поколение людей (аналог группы F2), которые могут продемонстрировать прочную связь между воздействием ДДТ и ожирением. Но тем не менее это очень примечательное наблюдение. Хотя ДДТ запрещен в США, он все еще используется в некоторых странах Африки для борьбы с комарами, разносящими малярию и лихорадку Денге. Поэтому вероятность того, что ДДТ может вызвать наследственные изменения, которые передаются следующим поколениям, включая ожирение, вызывает серьезное беспокойство. Регулирующие органы по всему миру должны обратить пристальное внимание на последствия использование ХВРЭС. К сожалению, государственная машина работает слишком медленно.

Многие вещества, нарушающие работу эндокринной системы, активируют или снижают активность ядерных рецепторов гормонов. Причем делают они это не так, как надо. Мы уже говорили о том, что ХВРЭС, имитирующие эстроген, могут провоцировать ожирение у животных. Возьмем, к примеру, диэтилстилбестрол, оказывающий мощное влияние на рецепторы эстрогенов. Его воздействие на плод в утробе матери или на новорожденного в будущем спровоцирует значительный набор веса. При этом воздействие ДЭС или других эстрогенов на более поздних этапах жизни приводит к обратному эффекту – худобе. Бисфенол А также связывается с рецепторами эстрогена в организме, но мы не знаем, вызывает ли это вещество увеличение веса, действуя через рецепторы эстрогенов или через какие-то другие рецепторы.

Де-Кун Ли, эпидемиолог и ведущий научный сотрудник консорциума Kaiser Permanente в Окленде, штат Калифорния, выявил связь между бисфенолом А и ожирением. Он обнаружил, что среди детей школьного возраста в Китае девочки 9–12 лет (не мальчики, как и у подопытных мышей) с более высоким уровнем бисфенола А в моче весили больше обычного. После корректировки на потенциальные искажающие факторы, повышенное содержание в моче БФА – на уровне, соответствующем среднему уровню его содержания в моче населения США, – более чем вдвое увеличивало риск повышения веса у девочек 9–12 лет (с вероятностью выше 90-го процентиля). К сожалению, межгруповые исследования, которые измеряют воздействие химических веществ и результаты только один раз в жизни, не могут показать, предшествовало ли такое воздействие ожирению. Мы должны следить за людьми на протяжении всей жизни (проводить так называемые лонгитюдные исследования), чтобы приблизиться к пониманию причинно-следственной связи.

Конечно, не все ХВРЭС являются жирогенами и не все жирогены являются ХВРЭС. Например, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы можно считать жирогеном, учитывая его воздействие на обмен веществ и потенциал для увеличения жировой ткани, но технически он не относится к ХВРЭС. Он не нарушает функций ядерных рецепторов гормонов, в частности рецепторов эстрогенов, андрогенов и гормонов щитовидной железы (что считается эндокринными нарушениями). А широко применяемый в сельском хозяйстве гербицид атразин, который отравляет воду по всему Среднему Западу, является ХВРЭС, но, вероятно, не является жирогеном. Это вещество может негативно повлиять на гормоны, но, насколько мы знаем, не приведет к увеличению веса. Важно понимать, что биологические механизмы, с помощью которых происходит воздействие ХВРЭС, не являются взаимоисключающими. Эти химические соединения могут действовать непосредственно на ткани, нарушая определенный путь рецептора, но они также могут оказывать обширное (и иногда слабовыраженное) влияние на некоторые органы и системы, что в конечном счете способствует ожирению самого человека и его потомков. Хотя у нас уже есть доказательства того, что под воздействием определенных химических жирогенов животные набирают избыточный вес или страдают диабетом, и мы не знаем наверняка, какие биологические пути приводят к такому результату. Современные исследования показывают, что не все жирогены одинаково работают в организме, даже несмотря на то, что в результате происходит увеличение массы тела. Мы совершенно уверены, что трибутилолово и трифлумезол действуют через PPARy, но они также могут поразить что-то другое.

Хотя ДДТ, как известно, действует как эстроген, а ДДЭ, основной продукт распада ДДТ, нейтрализует действие тестостерона, мы не уверены, каким образом ДДТ способствует ожирению подопытных крыс Майка Скиннера из группы F3. Мы не знаем, сколько жирогенов провоцируют наследственные изменения и происходят ли они вследствие метилирования ДНК, метилирования гистона или по какому-то другому механизму (мы вернемся к этому в следующей главе). Может ли химическое вещество вызывать необратимые изменения, которые будут передаваться по наследству, и правда ли, что его воздействие в критический период развития (когда у зародыша программируются клетки) определяет, будут ли такие изменения носить временный или постоянный характер и передаваться через несколько поколений. Помимо перепрограммирования стволовых клеток и побуждения организма к накоплению большего количества жира, ХВРЭС могут способствовать ожирению по крайней мере еще тремя способами. Первый – повышение невосприимчивости клеток к инсулину, что побуждает поджелудочную железу выбрасывать большее количество этого гормона, чтобы контролировать уровень сахара в крови, что приводит к увеличению жировых запасов в теле. То есть пища, которую вы съели, с большей вероятностью превратится в жир.

Второй способ заключается в том, что эти вещества не дают гормону сытости лептину посылать организму сигнал о том, что вы съели уже достаточно. Как уже упоминалось, ХВРЭС могут делать клетки невосприимчивыми к сигналам лептина, способствуя, таким образом, увеличению веса.

Наконец, ХВРЭС могут подавлять функцию термогенного бурого жира. Хотя эти механизмы еще предстоит изучить более подробно, они выглядят очень убедительно. Начнем с угрозы появления невосприимчивости к инсулину.

Если ваше тело потеряло чувствительность к инсулину, со временем у вас начнутся серьезные проблемы с обменом веществ, включая сахарный диабет, потому что инсулин – это главный гормон, ответственный за поддержание баланса сахара в крови. Печень взрослого человека весит около полутора килограммов и является самым крупным и метаболически сложным органом нашего тела. Клетки печени (гепатоциты) составляют более 80 % от ее общей массы и играют важную роль в обмене веществ. Печень – основное хранилище глюкозы в виде гликогена и главный источник глюкозы для всех тканей организма. (Напомню, что глюкоза является предпочтительным источником энергии.) Поскольку панкреатические вены впадают в портальную венозную систему, каждый гормон, выделяемый поджелудочной железой, должен пройти через печень, перед тем как попасть в кровоток. И именно в печени инсулин и глюкагон – гормон, который способствует расщеплению гликогена на глюкозу, – удаляются из кровообращения и разрушаются.

Около 40 % нашего тела составляет скелетная мускулатура (от 30 до 40 % у женщин и от 40 до 50 % у мужчин). Это основной потребитель глюкозы в организме, не считая мозга. Одна из функций инсулина – стимулировать сохранение глюкозы в виде гликогена, когда ее уровень в крови высок. Когда уровень инсулина начинает снижаться, организм запускает процесс распада гликогена, глюкоза вновь выпускается в кровоток и используется в качестве энергии. Если под влиянием жирогенов тело становится невосприимчивым к инсулину, вы не сможете эффективно преобразовывать глюкозу в гликоген и ее уровень в крови может сильно повыситься. А на это тут же отреагирует поджелудочная железа: она начнет откачивать чрезмерное количество инсулина. И это способствует накоплению жира и даже может спровоцировать сахарный диабет. У диабетиков по определению высокий уровень сахара в крови, потому что их организм не может переносить глюкозу в клетки, где она будет безопасно храниться до того, как потребуется больше энергии. Если глюкоза остается в крови, избыток сахара может повредить большую часть тела: почки, кровеносные сосуды, кожу, сердечно-сосудистую и нервную системы. Избыток сахара ускоряет старение клеток, связываясь с белками и создавая так называемые конечные продукты усиленного гликозилирования (КПГ), губительные для работы клеток.

Имейте в виду, что инсулин – гормон многозадачный. Когда его уровень слишком высок и сахар в крови регулируется плохо, это провоцирует другие биологические процессы. Инсулин – это анаболик, который стимулирует рост, способствует образованию и накоплению жира и провоцирует воспаление. Когда его уровень возрастает, гормон щитовидной железы, эстроген, прогестерон, тестостерон и гомеостаз также могут быть дестабилизированы. Такой дисбаланс оказывает негативное влияние на многие системы организма, в том числе на обмен веществ. Из-за разнообразных последствий избытка инсулина восстанавливать баланс в теле (гомеостаз) становится все сложнее и некоторые недуги уже не поддаются лечению.

К тому же ХВРЭС вызывают невосприимчивость к лептину, и ваш вес неуклонно растет. Лептин вырабатывается клетками белого жира, соответствующий сигнал подается рецепторам лептина в гипоталамусе, который находится в так называемом рептильном мозге. Эта самая древняя область мозга возникла еще до появления людей (и даже динозавров). Она отвечает за чередующиеся действия (например, сон – бодрствование), а также за очень много разных физиологических функций, от голода до секса. Получается, чем выше чувствительность организма к лептину, тем проще поддерживать нормальный вес. Под «чувствительностью» я имею в виду то, как рецепторы этого гормона в мозге распознают и используют его. Когда жировые клетки начинают наполняться и расти, они выделяют лептин, сообщая телу, что вы сохранили достаточно жира. Но как только они начинают сокращаться и их содержимое сжигается для получения энергии, «кран», подающий лептин, постепенно закрывается. В итоге вы вновь чувствуете голод, и цикл перезапускается. Это пример лишь одного из многих механизмов энергетического обмена, происходящих в нашем теле и поддерживающих в нем жизнь. Люди с естественно низким уровнем лептина склонны к перееданию. Важное исследование, опубликованное в 2004 году, показало, что люди, у которых уровень лептина был на 20 % ниже нормы (из-за недостаточного сна), испытывали более сильный голод и предпочитали калорийную, высокоуглеводную пищу, особенно продукты с большим количеством сахара, крахмала и соли.

Еще один недавно обнаруженный механизм воздействия жирогена заключается в ингибировании термогенеза (то есть замедлении сжигания жира для получения тепла). Мишель Ла Меррилл и ее коллеги из Университета Калифорнии в Дэвисе доказали, что воздействие пестицида ДДТ на крыс в период внутриутробного развития и сразу после рождения привело к снижению центральной температуры тела в зрелом возрасте, а также к уменьшению расходования энергии и непереносимости холода. К тому же у этой группы подопытных животных развивались признаки нарушения обмена веществ, если они получали высокоуглеводный корм. То же самое наблюдается у людей, предрасположенных к диабету. Симптомы включают непереносимость глюкозы и повышенный уровень инсулина и липопротеинов в крови. Это первая демонстрация того, как может функционировать жироген. По сути, он заставляет тело использовать меньше энергии и не реагировать на обычные сигналы окружающей среды, например холод. Я не сомневаюсь, что есть и другие жирогены, под воздействием которых мы набираем вес, потому что слишком медленно сжигаем потребляемые калории.

Часть моей работы – изучение возможных последствий воздействия жирогенов на метаболическое равновесие. Как мы уже говорили, метаболическое равновесие – это механизм внутреннего контроля организма, который управляется гипоталамусом. Он регулирует обмен веществ, чтобы поддерживать определенный уровень жира в нашем теле. Мы когда-то думали, что метаболическое равновесие человека в первую очередь определяется генетически при рождении и остается таким на всю жизнь, но жирогены меняют эту картину.

Полные люди имеют больше жировых клеток. Возможно, они появились у них в раннем детстве. Мы знаем, что в самом начале жизни у человека запрограммировано минимальное количество жировых клеток. Они начинают развиваться с четырнадцатой недели беременности, их количество постоянно увеличивается до полового созревания, а после этого практически не меняется. Если человек подвергается воздействию веществ, стимулирующих появление жира в этот важнейший период развития, количество его жировых клеток может навсегда увеличиться и тем самым повлиять на метаболическое равновесие. Если это на самом деле так, избежать полноты во взрослом возрасте ему будет очень сложно. Заложенное при рождении количество жировых клеток невозможно уменьшить с помощью диеты, физических упражнений или даже хирургического вмешательства. Тело будет бороться за каждый кусочек и вернет все обратно, даже если вы сделаете липосакцию. Объем висцерального жира у взрослых может увеличиваться в результате роста количества этих жировых клеток, а вот постоянное уменьшение количества жировых клеток при потере веса документально не подтверждено. Это как улица с односторонним движением: вы можете заполучить больше жировых клеток, но, насколько мы знаем, вы никогда не сможете их потерять, каким бы диетам ни следовали и как бы усердно ни занимались. Да-да, это очень несправедливо!

Сидя на строгой диете и активно тренируясь, можно уменьшить объем или даже совсем опустошить существующие жировые клетки. Но нет никаких доказательств, что в этом случае автоматически запускается процесс их гибели (или апоптоз). С точки зрения эволюции это абсолютно бессмысленно, потому что здоровые жировые клетки необходимы организму, чтобы выжить в голодные времена. Кроме того, вполне вероятно, что усохшие жировые клетки будут стремиться как можно быстрее вернуть свои запасы, потому что экспрессия гормона сытости лептина тесно связана с количеством жировой массы: чем меньше объем жировых клеток, тем меньше лептина они выделяют. Это означает, что чем больше у вас жировых клеток, тем труднее вам будет оставаться в форме. Поэтому чем раньше вы сократите контакт с жирогенами, тем лучше.

Известно, что более 80 % процентов толстяков, которые усердно работают, чтобы достичь экстремального похудения, в течение нескольких лет снова набирают вес. Так стоит ли трудиться до седьмого пота, если вскоре все вернется на круги своя? Недавнее обследование участников шоу «Взвешенные люди», которые потеряли большое количество веса, а затем вновь набрали его, показало, что всему виной были особенности их метаболического равновесия. Чтобы продолжать терять вес, они должны были раз и навсегда резко ограничить потребление калорий и тренироваться по многу часов в день.

В моей лаборатории доктор Ракель Чаморро-Гарсия испытала, как изменение питания влияет на мышей поколения F4, чьи предки F1 подвергались воздействию ТБТ в утробе матери и в период лактации. В возрасте девятнадцати недель группа мышей F4 и контрольная группа животных имели примерно одинаковый процент жира в организме, получая нормальное питание с низким содержанием жира (13,2 % калорий из жира). Затем Ракель немного увеличила жирность рациона (21,6 % калорий из жира), хотя такое питание также считается диетой с низким содержанием жиров. Примечательно, что мыши из группы F4 очень быстро набрали вес на новой диете по сравнению с контрольной группой, и в течение шести недель у них было диагностировано ожирение. Кроме того, когда она на некоторое время перестала кормить животных, мыши, чьи предки подверглись воздействию ТБТ, потеряли меньше жира, чем контрольная группа. Все дело в том, что животные из группы F4 по-разному перерабатывали калории: они быстрее набрали вес, а затем очень медленно теряли жир, даже во время голодания, – вечная боль тех, кто часто сидит на диете. Мы пока до конца не понимаем, как это происходит, но точно знаем, какие гены мы изменили и как мы это сделали. Согласно нашей рабочей гипотезе, воздействие жирогена вызывает масштабные изменения в ядре ДНК. Это приводит к изменению ее метилирования, и в результате появляется невосприимчивость к лептину и предрасположенность к более высокой экспрессии генов, связанных с ожирением. Другими словами, структура ДНК меняется, передвигая биологические рычаги из положения «вкл» в положение «выкл» (и наоборот). Из-за этого животные, предки которых подвергались воздействию ТБТ, начинают активно накапливать жир и сопротивляются его сжиганию. В 2015 году группа исследователей из Медицинской школы Йельского университета, возглавляемая Мэттью Родхеффером, показала, как организм может реагировать на рацион с высоким содержанием жира. В отличие от традиционных убеждений, такое питание может провоцировать увеличение количества висцеральных жировых клеток, даже если уже существующие клетки еще не наполнены. Висцеральные жировые клетки окружают печень и другие органы брюшной полости (почки, поджелудочную железу, сердце, кишечник). Как мы обсуждали в главе 2, этот вид жира очень опасен для здоровья. Я абсолютно уверен, ученые еще не раз докажут, что воздействие жирогенов имеет такой же эффект, как питание, вызывающее ожирение, – увеличение количества висцеральных жировых клеток. Жирогены также могут менять кишечную флору, в дальнейшем нарушая обмен веществ и баланс жировых запасов в организме (об этом мы поговорим в главе 5).

Мы, ученые, продолжаем накапливать лабораторные данные о воздействии жирогенов на животных. Остается важный вопрос: как эти вещества влияют на людей? Как я уже упоминал, сбор информации в этой области отнимает много времени (да и стоит недешево). К тому же здесь нельзя однозначно продемонстрировать причинно-следственную связь, потому что, как и в случае с лекарствами, намеренно вводить человеку токсичные вещества неприемлемо и неэтично. Мы получаем доказательства воздействия химических соединений на наш организм только при случайных отравлениях или ограничиваемся опытами с животными. В результате компетентные регулирующие органы определяют лишь приемлемые уровни воздействия химических веществ, а исследование жирогенов остается на обочине политики защиты окружающей среды и клинической практики.

Закон о контроле за токсичными веществами 1976 года давно устарел; с тех пор наука шагнула далеко вперед, а подавляющее большинство разрешенных к использованию химических веществ не проверялись на безопасность, не говоря уже об их воздействии на эндокринную систему человека. Химикаты, которые применялись еще во времена принятия этого закона, получили «зачет автоматом» – они просто считаются безопасными, и всё. Закон Франка Лаутенберга «Химическая безопасность в XXI веке», пришедший на смену старому закону, во многих отношениях хуже. Во-первых и в главных, он ограничивает право отдельных штатов контролировать использование химических веществ. Вместо этого он устанавливает единую общенациональную политику, которую будет утверждать Агентство по охране окружающей среды США, если оно продолжит существовать в новой политической обстановке. Это крупная победа для химических предприятий и сокрушительный удар по химической безопасности. Почему я говорю об этом?

Закон о контроле за токсичными веществами был принят сорок лет назад. С тех пор Агентство по охране окружающей среды запретило только пять химических веществ (из более чем восьмидесяти шести тысяч используемых соединений) как представляющих неприемлемый риск для здоровья человека. Это полихлорированные бифенилы (ПХБ), хлорфторалканы (ХФА), диоксин, асбест и шестивалентный хром (который получил широкую известность стараниями отважной Эрин Брокович). Однако даже эти усилия не увенчались успехом, поскольку представители асбестовой промышленности успешно оспорили запрет на его использование. Такое положение дел не внушает оптимизма.

В отличие от других стран, в Соединенных Штатах химическое соединение считается безвредным, пока не доказано обратное. Только после этого его могут запретить. И хотя лучше позволить сотне виновных разгуливать на свободе, чем отправить одного невинного в тюрьму (именно так звучит принцип презумпции невиновности), этот подход нельзя применять к контролю за токсичными веществами. Такая позиция резко контрастирует с политикой в Европе, где компании должны сами доказать, что химическое соединение безопасно, прежде чем на него выдадут лицензию. Следовательно, нам придется самим себя защищать – об этом я подробно расскажу во второй части книги.

Но прежде нужно разобраться с еще одним важным вопросом, касающимся жирогенов, – влиянием эпигенетики. Последние несколько лет ученые трудятся не покладая рук, пытаясь понять, как на нас влияют привычки, образ жизни и воздействие окружающей среды. Скорее всего, жирогены не вызывают мутации ДНК, но они могут влиять на экспрессию закодированных в ней генов. Позвольте мне все объяснить.