Роль микробиоты в развитии депрессии

Если вы когда-нибудь страдали от депрессии, то, вероятно, помните, как вам было грустно и тоскливо, какое чувство безнадежности вы переживали. Об этих симптомах мы обычно рассказываем своим друзьям и близким, описывая депрессию, и это действительно неприятное состояние. Возможно, вы сумеете вспомнить и некоторые другие ее симптомы. Замечали ли вы у себя повышенную нервозность или раздражительность? Были у вас трудности со сном или концентрацией внимания? Такие симптомы развиваются у человека с тревожным расстройством. Почти у половины пациентов с диагнозом «депрессия» отмечаются симптомы тревожности, а у многих страдающих от хронической тревожности – симптомы депрессии. Методы лечения депрессии, особенно при помощи препаратов, известных как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, часто ослабляют и симптомы хронической тревожности. Можно утверждать, что два этих заболевания являются близкими родственниками.

Но если манипуляции с микробиотой кишечника у мышей, в том числе прием пробиотиков, могут ослабить беспокойное поведение этих животных, может быть, пробиотики также могут ослабить у мышей чувства, эквивалентные депрессии? Джон Крайн, ирландский психиатр из Университетского колледжа в Корке, опубликовал несколько статей, подтверждающих эту гипотезу. Для описания свойств кишечных микроорганизмов, способных менять настроение, он предложил хорошо запоминающийся термин – Melancholic microbes (меланхолические микроорганизмы).

В одном из исследований его группа давала лабораторным крысам пробиотические бактерии Bifidobacterium infantis, названные так потому, что это один из первых бактериальных штаммов, который мать во время родов передает своему ребенку. Затем ученые заставили крыс плавать, чего эти животные делать не любят, в результате у них активизировалась стресс-реализующая система. При этом уровень в крови цитокинов – разновидности воспалительных молекул – повышался (такая же реакция происходит в организме человека). Когда крысам давали пробиотик, казалось, что изменения в крови и головном мозге шли на убыль, но на подавленное поведение животных это никак не влияло. В другом исследовании ученые установили, что определенный штамм бифидобактерий снижал у мышей уровень экспериментально вызванной депрессии и тревожного поведения так же эффективно, как это делает популярный антидепрессант лексапро (эсциталопрам).

Можно ли на основе этих результатов предположить, что пробиотики столь же эффективно будут смягчать депрессию у людей? Предварительные данные свидетельствуют, что в отношении некоторых депрессивных пациентов это вполне возможно. В ходе рандомизированного слепого исследования французские ученые каждый день в течение месяца давали 55 здоровым мужчинам и женщинам пробиотический коктейль из лактобацилл и бифидобактерий. В группе, получавшей пробиотики, наблюдалось небольшое смягчение психологического стресса и снижение тревожности по сравнению с контрольной группой, пробиотики не получавшей. Британские исследователи в своем эксперименте давали 124 здоровым людям другой вид лактобактерий. У испытуемых, которые в начале этого исследования были более подавленными, такое лечение привело к значительному улучшению настроения.

Эти исследования являются хорошим началом, но нужны более масштабные и более тонко продуманные клинические испытания, чтобы наверняка установить, могут ли пробиотические микроорганизмы подбодрить человека, если он находится в депрессии, успокоить, когда он тревожится, или положительно повлиять на психическое состояние. В то же время можно утверждать, что человек сам может положительно повлиять на диалог между головным мозгом, пищеварительным трактом и микробиотой, если будет больше внимания обращать на то, чем он кормит своих кишечных микроорганизмов. Как будет подробно рассказано в последующих главах, наша еда серьезно влияет на здоровье ЖКТ. И этот вывод предоставляет нам легкий, приятный и недорогой способ изменения и улучшения взаимодействий между головным мозгом и пищеварительным трактом.

Роль стресса

У большинства пациентов с тревожными расстройствами, депрессией, СРК или другими заболеваниями головного мозга и сбоями взаимодействия между головным мозгом и пищеварительным трактом развивается повышенная чувствительность к стрессовым событиям, а в состоянии стресса часто происходит резкое усиление желудочно-кишечных симптомов. Теперь нам известно, что кишечная микробиота играет важную роль в развитии реакций стрессорных центров головного мозга. Мы также знаем, что серьезно изменить поведение кишечных микроорганизмов, сделав их более агрессивными и опасными, могут такие посредники стрессорной системы, как гормон стресса норадреналин (норэпинефрин).

Одной из первых подсказок о возможном влиянии микробиоты ЖКТ на эмоции стали результаты экспериментов на так называемых стерильных (свободных от микроорганизмов) мышах. Именно на таких животных проводилось большинство исследований связей между кишечной микробиотой и головным мозгом. В отличие от животных, выращенных в нормальных условиях и подвергающихся воздействию микроорганизмов из пищи и воздуха, от ухаживающих за ними людей, а также из их собственных фекалий, стерильные животные рождаются и разводятся в полностью асептической среде, где нет микроорганизмов. Ученые разводят и получают таких стерильных от рождения мышей при помощи кесарева сечения и сразу же переносят их в изолированные помещения, где стерилизуется все – поступающий воздух, пища и вода. Ученые изучают поведение и биологию выросших в таком стерильном мире животных и сравнивают эти данные с генетически идентичными животными, выращенными в нормальных условиях. Можно считать, что выявленные при этом отличия в поведении или биохимии мозга определяются нормальной кишечной микробиотой.

Спустя незначительное время после выращивания первых стерильных мышей исследователи отметили, что во взрослом возрасте они сильнее реагируют на стрессовые раздражители и вырабатывают больше кортикостерона – гормона стресса (выше уже отмечалось, что у мышей и крыс это эквивалент кортизола, гормона стресса человека). Если исследователи переносили полезную микробиоту в кишечник этих животных в раннем возрасте, им удавалось затормозить повышенную реакцию на стресс. На взрослых животных это не оказывало эффекта. Эти эксперименты показали, что в раннем возрасте кишечные микроорганизмы могут влиять на развитие реакций головного мозга на стресс.

Если выводок мышей разделить при рождении на две группы и одну из них вырастить свободной от микроорганизмов, то у участников этих групп, которые являются братьями и сестрами, будет на удивление много различий, которые можно выразить в цифровом виде. Стерильные мыши менее чувствительны к боли и меньше хотят общаться со сверстниками. Кроме того, у них по сравнению с обычными мышами изменены биохимические и молекулярные механизмы в головном мозге и в пищеварительном тракте. Например, исследовательская группа Свена Петтерссона из Каролинского института в Швеции установила, что стерильные мыши демонстрируют менее тревожное поведение по сравнению с мышами, выращенными в обычных условиях. Также у них изменилась экспрессия генов, участвующих в передаче сигналов нейронами в участках головного мозга, связанных с контролем моторных функций и тревожным поведением. Но, если стерильным мышам в начале жизни трансплантировали кишечную микробиоту, у них не наблюдалось ни одного из этих биохимических нарушений. Петтерссон пришел к следующему выводу: кишечная микробиота, колонизируя ЖКТ, каким-то образом включает биохимические механизмы передачи сигналов к головному мозгу, которые влияют на эмоциональное поведение.

Мы уже говорили о том, что различные виды стресса могут временно изменить состав кишечной микробиоты, что особенно наглядно проявляется в снижении числа лактобактерий в фекалиях животных, перенесших стрессорное воздействие. Однако поступающие данные наводят на мысль, что влияние стресса выходит за рамки этих временных изменений в популяциях микроорганизмов. Давно известно, что норадреналин, химическое вещество, которое выделяется во время стресса, заставляет сердце биться быстрее, а кровяное давление при этом повышается. Но лишь недавно мы узнали, что этот посредник стрессорного ответа также может быть выпущен в пищеварительный тракт и там напрямую общаться с кишечной микробиотой. Несколько лабораторий показали, что норадреналин может стимулировать рост патогенных бактерий, способных вызвать серьезные кишечные инфекции, язвы желудка и даже сепсис. Помимо ростостимулирующей способности эта молекула стресса может активировать гены патогенов, что делает их более агрессивными и увеличивает шансы на выживание в кишечном тракте. Некоторые кишечные микроорганизмы могут даже изменить норадреналин, который имеется в ЖКТ во время стресса, и перевести его в более мощную форму, усилив действие гормона на другие микроорганизмы. Все вместе это означает, что развитие кишечной инфекции в ситуации сильного стресса может иметь серьезные и неприятные последствия.

Одной из пациенток, у которой наблюдались клинические последствия указанной взаимосвязи между стрессом и кишечными инфекциями, является миссис Стоун, 50-летняя женщина, с которой я познакомился в своей клинике. Перед этим миссис Стоун прошла через длительный бракоразводный процесс, ставший концом ее двадцатипятилетнего брака. Она была топ-менеджером, справлялась с очень высокими требованиями к себе, работала по 80 часов в неделю и совершала много деловых поездок. У нее никогда не было желудочно-кишечных проблем, о которых она могла бы вспомнить, но периодически возникали приступы тревоги. К тому же большую часть жизни она страдала от хронической боли в спине и головных болей. Миссис Стоун жила в состоянии сильнейшего стресса и знала об этом.

Чтобы вырваться из повседневного круга забот, она взяла отпуск и полетела отдохнуть на курорт в Мексике. Первые два дня она провела именно так, как рассчитывала: в расслабленном состоянии наслаждалась спокойной обстановкой и проводила время у бассейна отеля. На третий день она загорала на живописном городском пляже и отведала морепродукты в местном ресторанчике. Остаток недели она чувствовала себя несчастной, почти не выходила из гостиничного номера и пыталась справиться с неослабевающими спазмами желудка, вздутием живота, тошнотой и диареей.

Когда миссис Стоун вернулась домой в Лос-Анджелес, она чувствовала себя лучше, но все же решила посоветоваться с семейным врачом. Он поставил ей диагноз – диарея путешественников, неспецифический гастроэнтерит, который обычно вызывают бактерии, обитающие в местной воде. Ко времени нашего знакомства симптомы уже ослабли, в пробе стула не было обнаружено никаких инфекционных бактерий. Поэтому врач миссис Стоун рекомендовал ей больше не принимать никаких антибиотиков и заверил, что через несколько дней оставшиеся симптомы полностью исчезнут.

К сожалению, этого не произошло. Не избавившись за несколько недель от остаточных симптомов, в том числе от постоянного вздутия живота, нерегулярного стула, а иногда и колик, миссис Стоун записалась ко мне на прием. Повторный анализ на инфекционные микроорганизмы снова оказался отрицательным, а так как у нее ранее никогда не было никаких желудочно-кишечных симптомов, я порекомендовал миссис Стоун сделать колоноскопию. Когда и этот анализ не показал никаких отклонений от нормы, я поставил ей диагноз – постинфекционный синдром раздраженного кишечника (СРК).

Этот синдром встречается приблизительно у 10 % пациентов с подтвержденным бактериальным или вирусным гастроэнтеритом. Чаще всего он бывает у людей, испытавших в прошлом боли и дискомфорт в любой части тела, у тех, чей первый приступ инфекционного гастроэнтерита длится дольше обычного, и у тех, у кого желудочно-кишечная инфекция совпала с хроническим тяжелым стрессом. (Если вы переживали такое, то знаете, что через несколько месяцев симптомы обычно исчезают и этот синдром поддается лечению стандартными методами.)

При наличии таких факторов риска с большей вероятностью развиваются постинфекционные симптомы, похожие на те, которые бывают при СРК вследствие заражения патогенным микроорганизмом, например энтеротоксичной кишечной палочкой E. coli – это наиболее частая причина диареи путешественников. Это предположение особенно верно, потому что хронический стресс стимулирует в кишечнике рост патогенных микроорганизмов, в том числе кишечной палочки E. coli, делая их более агрессивными. Вегетативная нервная система в пищеварительном тракте испускает стрессорные сигналы, которые могут уменьшать толщину слоя слизи и делать стенки кишечника более проницаемыми. Это откроет микроорганизмам широкий доступ к иммунной системе кишечника, появятся обходные пути, которые позволят справиться с различными стратегиями защитных систем ЖКТ. Эта цепь событий приводит к более длительной иммунной активации пищеварительного тракта и длительно сохраняющимся симптомам.

Как мы уже говорили, не все виды стресса плохи для человека. В отличие от хронического или рецидивирующего стресса, острый стресс и связанное с ним эмоциональное возбуждение повышают нашу эффективность при решении таких сложных задач, как сдача экзамена или публичное выступление. Он благоприятен и для здоровья пищеварительного тракта, так как укрепляет оборонительные редуты, защищающие организм от кишечных инфекций. Это обеспечивается несколькими способами. В ответ на сигналы мозга, вызванные острым стрессом, в желудке увеличивается выработка кислоты, что повышает вероятность уничтожения вторгшихся с пищей микроорганизмов до того, как они достигнут кишечника. Сигналы получает и кишечник – в ответ он увеличивает секрецию жидкости и освобождается от содержимого, включая патогенные микроорганизмы. Наконец, увеличивается секреция антимикробных пептидов – дефензинов. Все эти реакции направлены на защиту целостности ЖКТ от потенциально опасных захватчиков и на сокращение продолжительности инфекции.

Однако, несмотря на эти защитные влияния острого стресса на пищеварительный тракт и его микробиоту, слишком многие из них превращают преимущества в поражающие факторы. Хронический стресс повышает риск развития желудочно-кишечных инфекций и, вероятно, продлевает страдания от симптомов и после прекращения инфекции. А если вы страдаете от состояний, вызванных стрессом, как это бывает, например, при СРК или синдроме циклической рвоты, хронический стресс будет одним из основных факторов, утяжеляющих симптомы.