Я не могу отделаться от впечатления, что ВИЧ-1 эволюционирует при передаче от хозяина к хозяину не под давлением естественного отбора. В самом деле, передача генетических вариантов вирусов, способных к избеганию иммунного ответа, наблюдается довольно часто, и это может сильно влиять на исход возникающего заболевания. Не так ясно, играет ли эта передача существенную роль в формировании пандемических генетических линий на популяционном уровне. Я всегда утверждал, что со временем естественный отбор приводит к коэволюции вируса и его хозяина и что одним из исходов такой эволюции может стать ослабление патогенности. Крайне медлительная эволюция наших с вами геномов лишает нас возможности видеть изменения в нас самих в ответ на вторжение нового вируса. Эти изменения не происходят в отведенный нам срок жизни. Мы, однако, можем надеяться, что ВИЧ, этот новичок на ристалище человеческой популяции, под чрезвычайно сильным давлением отбора будет вынужден оптимизировать репликацию и передачу, чтобы ослабить это давление. Несмотря на весьма скромный темп направленной эволюции пандемического ВИЧ-1 на популяционном уровне (в сравнении с эволюцией внутри организмов-хозяев), эволюционные часы ВИЧ-1 все же тикают на много порядков быстрее, чем часы человека. Если нам повезет, то, возможно, нам удастся увидеть, как ВИЧ-1 начнет движение по такой адаптивной эволюционной траектории. Вообще говоря, представляется, что патогенность предковой формы ВИЧ проявляет обратную корреляцию со временем, в течение которого она инфицирует соответствующих хозяев и эволюционирует вместе с ними. ВИО проявляет минимальную патогенность в отношении западноафриканских низших обезьян, которые в течение длительного времени служат его естественными хозяевами, но он же чрезвычайно патогенен для азиатских макак, у которых он вызывает СПИД при экспериментальном лабораторном заражении. Вирус SIVcpz проявляет весьма умеренную патогенность в отношении шимпанзе, которые живут с ним уже около двух миллионов лет, промежуточный период времени. Мы можем предположить, что если нам дать адекватное время, то лентивирусы приматов, инфицирующие шимпанзе или человека, станут проявлять более низкую вирулентность (потенциал вызывать клинически явное заболевание). Конечно, это не очень выгодный компромисс, на который вирусу придется пойти, если он станет менее вирулентным. Более вирулентные вирусы вызывают быстро прогрессирующее заболевание, но реплицируются с более высокой скоростью и легче передаются при половых сношениях. С другой стороны, вирус со сниженной вирулентностью может продлить жизнь хозяину, но при этом реплицируется не так быстро, что приводит к снижению шансов передачи при половом сношении. В 2007 году Фрейзер и его коллеги опубликовали эпидемиологический анализ когорты больных в Амстердаме, у которых показатели анализов крови сменились с серонегативных на серопозитивные. Гомосексуальные мужчины стали объектом исследования в 1982 году с целью систематического наблюдения за естественной историей инфекции ВИЧ-1 (Fraser et al., 2007). Особое внимание в исследовании было уделено эпидемиологическим эффектам разницы в вирусной нагрузке у нелеченых пациентов в зависимости от длительности бессимптомного периода заболевания и степени контагиозности. Результаты исследования подтвердили, что по мере уменьшения вирулентности наблюдается определенный компромисс между этими двумя параметрами. Основываясь на результатах анализа, авторы предсказали, что вирусная нагрузка численностью 4,8 log10 копий вирусной РНК на 1 мл (приблизительно 30000) максимизирует репродуктивное число (R₀) вируса и оптимизирует эпидемическую передачу. На самом деле, средняя вирусная нагрузка в изучаемых когортах соответствовала этому числу: является ли это результатом адаптации вируса? Авторы быстро заметили, что хотя здравый смысл подсказывает, что в этом есть определенный биологический смысл, нет никаких прямых доказательств, что это не простое совпадение.

Тем не менее доказательства адаптации ВИЧ-1 к человеку все же начали появляться. В плодотворном исследовании почти 3000 пациентов, разбитых на когорты, на всех континентах, международная группа ученых занялась темой адаптации ВИЧ-1 к ограничениям HLA класса I (Kawashima et al., 2009). Я уже говорил о важности аллелей HLA класса I как ключевых игроков в иммунологическом подавлении ВИЧ-1 и главных двигателей отбора вариантов, способных избегать иммунного ответа. Есть определенный смысл в том, что одно из главных сражений в гонке вооружений между вирусом и хозяином разыгрывается на поле распознавания вирусных антигенов адаптивной иммунной системой. Из всех наиболее благоприятных аллелей HLA класса I для интенсивного изучения был выбран аллель HLA-B*51 из HLA-B; у индивидов, носителей этой аллели HLA, как правило, выбирают определенный вариант вирусного белка, способствующего избеганию иммунного ответа, а именно, I135X (в котором изолейцин заменен другой аминокислотой). Эта конкретная мутация обнаруживается исключительно в контексте аллели HLA-B*51 и не склонна к реверсии в организмах хозяев с иным гаплотипом HLA. Одна из когорт оказалась наиболее информативной; аллель HLA-B*51 с наибольшей частотой встречается у этнических японцев, у которых она присутствует у каждого пятого пациента. Более чем у половины этих больных был обнаружен вирус с мутацией избегания иммунного ответа; анализ всех когорт подтвердил статистически значимую корреляцию между встречаемостью HLA-B*51 и данной мутацией избегания. На уровне популяции адаптивная мутация возникала у больных с аллелью HLA-B*51. Ученые сравнили частоту обнаружения адаптивной мутации у негативных по HLA-B*51 японских гемофиликов, которые были инфицированы в 1983 году (до того, как начали осуществлять контроль препаратов крови на ВИЧ); только в 21 % случаев была обнаружена данная мутация вируса. Сравнительно недавно, между 1997 и 2000 годами, более 70 % HLA-B*51-негативных пациентов были заражены вирусом с данной мутацией. В начале эпидемии было полезно иметь аллель HLA-B*51, так как в этом случае болезнь прогрессировала медленнее. Сегодня эта аллель не имеет защитных свойств, потому что теперь преобладающий вирусный генотип обладает адаптивной мутацией.

Помня об этих наблюдениях и зная, что многие направляемые HLA мутации избегания иммунного ответа снижают приспособленность вирусов к хозяину, ученые решили разобраться, действительно ли такой тип адаптации вируса может привести к снижению вирулентности. Пэйн и его коллеги (2014) выбрали для исследования эпидемию в Южно-Африканской Республике и Ботсване, двух тяжело пораженных странах, в которых эпидемия ВИЧ-1 началась в разное время. Ученые рассудили, что если происходила адаптация вируса, то она будет наиболее очевидной именно в популяциях с такой высокой заболеваемостью. Результаты оказались поразительными; они показали, что ВИЧ-1 эволюционирует удивительно быстро в ответ на давление иммунной системы, производимое HLA класса I. Обнаружение известных мутаций избегания иммунного ответа при ВИЧ-инфекции на фоне двух эпидемий подтвердило, что вирус адаптировался: частота встречаемости адаптивных вариантов с мутациями избегания была значительно выше в Ботсване, где эпидемия свирепствовала дольше, чем в ЮАР. Хотя несколько наиболее благоприятных HLA-B-аллелей сохраняли защитные свойства в ЮАР, где обладание ими коррелировало со сниженной вирусной нагрузкой, они уже не обладали защитными свойствами в Ботсване. Тем не менее в этом мрачном результате есть и одно светлое пятно: системная оценка репликативной приспособленности вирусов, циркулирующих в настоящее время в популяциях Ботсваны и ЮАР, подтвердила, что направляемая HLA класса I эволюция эпидемического вируса сочетается со сниженной вирулентностью. Несмотря на то что пациенты из Ботсваны были часто инфицированы вирусами, обладавшими мутациями избегания иммунного ответа, определяемого аллелями HLA класса I, это явление компенсировалось снижением вирулентности циркулирующего вируса. Передача вирусов, среди которых преобладали варианты с мутациями избегания, сопровождалась циркуляцией вирусных штаммов с пониженной вирулентностью. Это сопровождалось более медленным прогрессированием болезни и меньшим поражением CD4-клеток.

Результаты этих исследований побудили Пэйна и его сотрудников задуматься о возможности с помощью антиретровирусной терапии ускорить адаптивную эволюцию эпидемических популяций ВИЧ-1 и снизить, таким образом, вирулентность вирусов. С 2010 года антиретровирусное лечение инфицированных начинали только тогда, когда количество CD4-клеток падало ниже критического уровня 350 клеток на 1 мм³. Таким образом, антиретровирусную терапию проводили только больным с далеко зашедшим заболеванием. Пэйн и его команда думали иначе: если отбор направляемых HLA адаптивных вирусных мутаций сочетается со сниженной вирулентностью, а следовательно, замедляет прогрессирование болезни, то со временем антиретровирусную терапию будут во все возрастающем числе назначать больным, инфицированным более вирулентными штаммами (а следовательно, менее адаптированными). Так как антиретровирусная терапия эффективно блокирует передачу вируса, то распространение более вирулентных штаммов, преобладающих в группах лечения, будет остановлено. С большей частотой будут распространяться вирусы с пониженной вирулентностью. То есть антивирусная терапия приведет к ослаблению эпидемического вируса. Слабая сторона этого аргумента заключается в предположении, что передача вируса больше на поздних стадиях заболевания, чем на ранних. Если бы большая часть передач вируса имела место на ранних стадиях инфекции, до начала антивирусной терапии всех инфицированных пациентов, то окно возможностей профилактики передачи осталось бы прежним. «Селективное преимущество» ослабленных вирусов заключается в открытии временного окна, в пределах которого вирулентная инфекция была подавлена антивирусной терапией, в то время как пациенты с иммунологически адаптированными (и ослабленными) вирусами оставались бы нелечеными и заразными. Недавние указания ВОЗ рекомендуют даже еще более раннее начало антивирусной терапии (когда количество CD4-клеток падает ниже 500 на 1 мм³). Стимулирует ли такое назначение антивирусной терапии более мощное ускорение адаптивной эволюции и потерю вирулентности? Возможно ли будет уменьшить среднюю вирусную нагрузку больных ниже 30000 копий на 1 мл, снизив R₀ и замедлив распространение эпидемии? Это очень соблазнительная мысль! Тем не менее имеющиеся данные говорят о том, что такие эффекты едва ли будут иметь место в североамериканской популяции в связи с ее генетической разнородностью и полиэтническим составом.

Черная Королева правит бал в коэволюции паразитов и хозяев. Это отношение реципрокное, но в наш момент в континууме времени наиболее очевидна и осязаема именно адаптивная эволюция паразитов. Давление отбора, действующее на коэволюционные изменения вируса и его хозяина, проявляется больше всего на самой ранней стадии поражения вида вирусом. Мы уже наблюдали эволюционные изменения генотипов ВИЧ-1 в некоторых регионах, пораженных его эпидемией. Более того, Пэйн показал, что всего за несколько десятилетий эпидемии в Ботсване эволюционная адаптация человеческой популяции привела к значительному ослаблению приспособленности вируса (Payne et al., 2014). Эти изменения стали очевидными на протяжении жизни одного человеческого поколения, а это всего лишь миг на шкале времени, необходимого для видимого проявления эволюционных изменений в человеческом организме на уровне популяций. Можно ожидать, что адаптивные эволюционные изменения у людей в ответ на давление отбора, вызванное ВИЧ-инфекцией, потребуют нескольких тысячелетий, чтобы стать очевидными на видовом уровне.