Эволюция – это процесс, который сам по себе не имеет цели. Сущность, которая может поддерживать собственную репликацию и создает варианты, конкурирующие с родительским генотипом, становится объектом законов естественного отбора и, в принципе, может развиваться. Варианты ВИЧ-1, которые составляют квазивид в организме хронически инфицированного больного, вступают в борьбу друг с другом, и исход этого соревнования зависит просто от того, способны ли вирусы поддерживать в данный момент свою репликацию в организме хозяина. Относительная приспособленность каждого генотипа под превалирующим давлением естественного отбора определяется его репликативной способностью в сравнении с аналогичными способностями других вирусов популяции. ВИЧ-1 реплицируется так быстро и существует в виде стольких разнообразных генотипов, потому что в организме хронически инфицированного хозяина он может исследовать практически неисчерпаемое число генетических возможностей. Несмотря на существование в форме квазивида при хронической инфекции, каждая новая инфекция у другого хозяина осуществляется, как правило, одним вирусом – отцом-основателем инфекции (Keele et al., 2008). Этот первый вирус, попав в организм хозяина, проникает в CD4+T-клетки и реплицируется в них. Все это происходит в месте инфицирования. Примечательно, что этот вирус всегда проявляет R5-тропизм, а для проникновения в клетку использует CCR5-рецепторный белок как корецептор.

Тропность вируса к активированным CD4+T-клеткам и корецептору, который вирусом используется, определяется последовательностью внутри гена env вируса. По мере того как хроническая инфекция прогрессирует, оболочка вируса постоянно находится под сильным положительным давлением иммунной системы. В ответ на это давление возникают все новые и новые генотипы, способные избегать иммунного ответа. На самом деле, естественный отбор действует также и на уровне иммунной системы хозяина: селективно активируются B- и T-клетки, специфичные в отношении вируса и инфицированных вирусом клеток. Вирусная антигенная идентичность является тем фактором давления естественного отбора, которое обеспечивает распознающим иммунным клеткам преимущество в размножении. Иммунная система модулируется таким образом, чтобы использовать естественный отбор на клеточном уровне. На патогенность вирусной инфекции влияют также и другие виды давления отбора. Ученые могут культивировать вирус из плазмы крови инфицированного больного в различных типах клеток. Некоторые вирусы растут на клетках различных типов лимфоцитов или клетках миелоидного ростка, на которых присутствует один из двух вирусных корецепторов. Таким способом тропизм вируса (R5- или X4-тропизм) может быть описан для различных типов клеток на разных стадиях инфекции. В начальной стадии преобладает R5-тропный вирус, который инфицирует первично активированные CD4+Т-клетки, но позже возникают фенотипы инфицирующего вируса с иным тропизмом (Arrildt, Joseph, Swantrom, 2012; Gorry, Ancuta, 2011). Эти фенотипы могут в значительной степени влиять на патогенез и развитие заболевания. Почти у 50 % больных с далеко зашедшим заболеванием в качестве доминантного фенотипа возникают вирусы с измененным X4-тропизмом. На этой стадии инфекции заболевание и связанное с ним разрушение иммунной системы прогрессируют быстрее, вирус теперь инфицирует нетронутые X4-положительные T-клетки и часто обладает более разрушительным цитопатическим фенотипом. Остается неясным, играет ли в ускоренном разрушении иммунитета решающую роль X4-тропность вируса сама по себе, или это ускорение является вторичным эволюционным феноменом. Варианты вируса, обладающие способностью занимать эту новую нишу (X4-положительные Т-клетки), возможно, более успешны на этой стадии заболевания. Стоит особо отметить, что эволюция вирусов с измененными корецепторами не является обязательным условием прогрессирования заболевания и перехода в развернутый СПИД; у некоторых больных СПИДом отсутствуют X4-тропные вирусы. Действительно, в то время как самый преобладающий вирус В из группы М, вызывающий эпидемию, часто пользуется изменением селективности корецепторов, вирусы подтипа С редко переключают корецептор, если вообще переключают. Точные генетические изменения в оболочке, которые позволяют переключать корецепторы, стали предметом интенсивных исследований. Несмотря на то что такое переключение обычно ассоциируется с изменениями в V3 вариабельной петле белка, представляется, что необходимы и другие замены не определенных пока аминокислот. Было постулировано, что «генетическое расстояние» между R5- и X4-тропизмом env больше у подтипа С, чем у подтипа В (Cotzer et al., 2011). Возможно, постепенное накопление мутаций, приводящих к успешному изменению тропизма, недоступно для белков подтипа С из-за невозможности образования жизнеспособных промежуточных мутантов.

Представляется, что хотя эти эволюционные изменения, происходящие в организме хозяина, на самом деле влияют на патогенез заболевания, их raison d’être может быть больше из-за того, что вирус может, чем из-за того, что вирус должен. Избегание иммунного ответа является главным условием поддержания инфекции в организме хозяина и должно быть важным фактором способности вируса успешно передаваться новым хозяевам. Однако эволюция измененного клеточного тропизма характерна для поздних стадий болезни и дает мало преимуществ в плане успешной передачи генетической линии. Для этого могут быть две причины. Первая, масштаб передачи вируса наибольший на ранних стадиях заболевания, когда инфицированный хозяин еще клинически здоров и осуществляет половые контакты, необходимые для передачи. Вторая, но, вероятно, более важная: вирусы, преобладающие на поздних стадиях заболевания, передаются редко. Действительно, вирус, переходящий к реципиенту по ходу половой передачи, ближе к вирусам-предшественникам, циркулирующим на ранней стадии заболевания, чем к вирусам, циркулирующим в крови длительное время (Redd et al., 2012). Барьер возникает во время передачи ВИЧ-1, и единственный вирус (или весьма ограниченное число вирусов) становится родоначальником новой вирусной популяции, которая распространяется в организме нового хозяина. При ВИЧ-инфекции этот вирус всегда проявляет R5-тропизм и инфицирует CD4+-Т-клетки, которые всегда инфицируются в начале заболевания. Эти вирусы никогда не проявляют X4-тропизм или M-тропизм (вирусы с тропизмом к макрофагам, часто выделяемые из крови ВИЧ-1-инфицированных больных). Эти продукты эволюции никогда не бывают носителями передачи и, скорее всего, являются побочными продуктами системы, которая вынуждена развиваться, чтобы избегать иммунного ответа хозяина.

Следует рассмотреть этот феномен более подробно, так как в нем кроется парадокс эволюции ВИЧ. Скорость эволюции ВИЧ-1 в организме каждого больного чрезвычайно высока; согласно оценкам, вирус претерпевает одну адаптивную мутацию каждые 3,3 месяца (Williamson, 2003; Rambaut et al., 2004). Несмотря на это, темп эпидемиологической эволюции вируса значительно ниже (Rambaut et al., 2004; Lemey, Rambaut, Pybus, 2006). Здесь мы видим некий разрыв; вирусные эволюционные часы в организме хозяина идут быстрее, чем эволюционные часы, управляющие эволюцией вируса при передаче от хозяина к хозяину. Возникает впечатление, что при каждой передаче вируса новому хозяину эволюционные часы переводят назад. Скорость диверсификации нуклеотидных последовательностей при любом способе их измерения и оценки, будь то несинонимические или синонимические замены нуклеотидов, выше в организме каждого хозяина и не может быть уравнена с более медленной скоростью эволюции, проявляющейся во время эпидемии. Внутри хозяина эволюция характеризуется признаками положительного отбора, определяемого отбором под давлением избегания иммунного ответа. Эволюция между хозяевами, с другой стороны, является относительно нейтральной и характеризуется совместной циркуляцией множества вариантов вирусов в течение достаточно длительных периодов времени (Rambaut et al., 2004). В отличие от эволюции внутри хозяев мутации не удерживаются в популяции под действием метлы отбора. Распределение мутаций направляется случайными воздействиями географических и временных факторов. Поэтому представляется, что не обязательно первоначальным геномом при первичной инфекции становится геном наиболее компетентного в плане репликации и эволюционно приспособленного вирусного квазивида. Приспособленность к репликации не обязательно эквивалентна приспособленности к передаче. Для разрешения этого парадокса было выдвинуто несколько гипотез (Lythgoe, Fraser, 2012). Одна из них основана на уникальности передачи R5-вирусов. Более медленный темп эволюции при передаче по сравнению с эволюцией внутри хозяев, возможно, объясняется медленным темпом эволюции вируса в организме хозяина на ранней стадии заболевания (благодаря низкому давлению отбора) в сочетании с высокой частотой передачи в этот период. В таком сценарии R5-тропные вирусы будут доминировать, и, следовательно, немногие другие генетические варианты получат возможность возникнуть и закрепиться в популяции. Представляется, однако, что это не так, и на самом деле все обстоит наоборот. Давление отбора на вирус является очень высоким уже на ранних стадиях инфекции (Bar et al., 2012). Более того, вирусы, которые передаются новым хозяевам даже на поздних стадиях заболевания, в большей степени представлены генотипами, которые преобладали на ранних стадиях инфекции, а не генотипами, возникшими на поздних стадиях. Наиболее правдоподобную гипотезу можно, таким образом, назвать: «сохранить и снова использовать» (Lythgoe, Fraser, 2012; Vrancken et al., 2014).

Особенностью жизненного цикла ретровируса является то, что геном вируса встраивается в хромосому хозяина. Хотя ВИЧ-1 убивает большую часть инфицированных им клеток, некоторые клетки, в особенности Т-клетки иммунологической памяти, могут стать латентно инфицированными. Эти клетки формируют постоянный архив вирусных генотипов, создающийся в самом начале заболевания. Больше того, латентно инфицированные клетки периодически реактивируются и выбрасывают вирусы с генотипом, циркулировавшим ранее. Вполне вероятно, что вирус, переданный другому хозяину и основавший новую вирусную популяцию, наделен архивным вирусным геномом, отобранным благодаря благоприятным признакам. Если это так, то мы получаем объяснение, почему вирус, который передается от инфицированного хозяина новому здоровому хозяину, больше похож на предшествующий первоначальный вирус, чем можно было бы ожидать. Следовательно, несмотря на то что избегание иммунного ответа при персистирующей инфекции критически важно для выживания вирусной линии внутри организма-хозяина (действительно, избежавшие иммунного ответа вирусы часто передаются новым хозяевам), мы должны заключить, что необузданная генетическая вариабельность и оппортунистическая эволюция, которую претерпевает вирус в период далеко зашедшего заболевания, – всего лишь второстепенное явление. Большая часть изменений не является необходимой и даже полезной для выживания генетической линии на уровне популяции и для поддержания цепи передачи. Это эволюция без последствий.