Увеличение возраста волнует обычного человека не само по себе, но в связи с этим страшным словом «старение», неизменно ассоциирующимся с болезнями, беспомощностью, запустением и отрицательными эмоциями. В последнее время все популярнее становятся «парадоксы возраста», успокаивающие, что с годами усиливается внутреннее ощущение счастья, и это действительно так, но при этом старение не отменяется и болезни, ему вроде бы сопутствующие, тоже. В предыдущих главах было показано, что на самом деле есть буквально 1–2 болезни, риск заболеть которыми действительно увеличивается по мере взросления, и можно говорить, что их причина — возраст, одна из них — болезнь Альцгеймера. Но до сих пор никто не говорил, что старость — сама по себе болезнь, которую надо лечить. Такой подход до сих пор казался неожиданным, однако ряд врачей и ученых буквально недавно внесли предложение во Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) считать старость болезнью. Если она будет включена в МБК-10 (10-я редакция Международной классификации болезней, которой пользуются все врачи), то в связи с ее широкой распространенностью будут активно разрабатываться принципиальные подходы к ее терапии.

Отличие от того, что наблюдается сейчас, фундаментальное. Простая аналогия — лечение гриппа.

Препаратов с доказанной эффективностью собственно от гриппа нет, но если температура слишком высокая — сбиваем, если очень мешает заложенность носа — капаем капельки, сильно болит голова — таблеточку и т. д. И главное — предупреждаем осложнения, тогда грипп пройдет за положенные 7 дней. Более грустный пример — онкология. Иногда на современном уровне развития медицины некоторые формы рака вылечить невозможно, тогда применяется паллиативное лечение, направленное на облегчение симптомов и улучшение состояния больного, а не на излечение. Подход к старению сейчас ближе ко второму примеру, но если будет окончательно выявлена причина старения, то тогда начнутся разработки радикального средства его избежать путем воздействия непосредственно на причину, а не на симптомы и следствия. Ученые считают, что причина вот-вот будет найдена и объединит все 7 теорий старения, предложенных на сегодняшний день.

Сейчас многие верят, что тестостерон и эстрогены могут обратить старение вспять. Самые ранние работы на эту тему появились не вчера, а несколько тысячелетий назад в китайской медицине, и были как будто подтверждены эмпирически современной наукой. Действительно уровень этих стероидных гормонов уменьшается с возрастом. У большинства мужчин это проходит постепенно; у женщин оно более заметно и происходит после менопаузы. Но, как и в случае со многими достижениями медицины, из этого были сделаны широко распространенные и, к сожалению, неверные выводы. Если уровень гормонов снижается с возрастом, то гормональное замещение не сделает меня вновь молодым (молодой), это доказано медицинской статистикой. Факт, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) помогает некоторым людям чувствовать себя лучше, ничем не отличаются от заявлений вековой давности о том, что тот же эффект оказывают обезьяньи яички и яичники.

Вспомним профессора Преображенского из знаменитого «Собачьего сердца» Булгакова. У него был, похоже, реально существовавший прообраз; полагают, что им был Николай Михайлович Покровский. Авторы антивозрастной терапии использовали яички или реже яичники молодых животных: пациентам, желавшим омолодиться, давали эти половые органы в пищу либо пытались заменить собственные, либо делали инъекции их экстрактов. Самым выдающимся лидером нового направления эндокринологии был Шарль-Эдуард Броун-Секар, всемирно знаменитый врач, практиковавший во Франции, Англии и США в середине XIX века. В 30-х годах началась настоящая терапевтическая мания, так что французское правительство в своих колониях даже запретило охоту на обезьян.

Могут ли гормоны иногда иметь полезный терапевтический эффект? Да, безусловно. Сторонники ЗГТ обычно утверждают, что если у вас с возрастом падает уровень тестостерона или эстрогена, то его увеличение будет полезно. Но если подобные возрастные изменения — лишь вторичный эффект, то никакого улучшения не будет. А если эти изменения защищают организм, то могут начаться значительные проблемы со здоровьем. Проблема ЗГТ терапии — не в том, что в некоторых случаях она не действует, а в том, что она основана на ничем не подтвержденном предположении, что низкий уровень половых гормонов — это всегда плохо. Оценивая потенциальную пользу от ЗГТ, нужно смотреть на данные, которые говорят, что, подняв уровень эстрогенов до «нормального», каким он был до менопаузы, мы в некоторых случаях увеличиваем риск возрастных заболеваний. В одном из исследований показано, что у женщин, начавших принимать комбинацию эстрогена и прогестерона после 65 лет, был повышен риск развития болезни Альцгеймера.

«Нормальность» нужно определять в соответствии с возрастом и результатами. Уровень половых гормонов, который вызывает болезни и повышает смертность, не может считаться «нормальным». Конкретные гормоны могут приносить конкретную пользу при конкретных проблемах, но ЗГТ никак не влияет на старение. Медицинское сообщество приходит к выводу, что риски ее назначения обычно перевешивают возможную пользу. Именно поэтому ЗГТ назначают женщинам только в случаях, если их сильно беспокоят признаки менопаузы — расстройство сна, приливы, перепады настроения, мешающие им нормально функционировать. Есть исключения, но принцип назначения остается:

1. В минимальных дозах.

2. На короткий промежуток времени

3. Не более чем на 5 лет.

Когда надежда на омолаживающее действие половых гормонов не оправдалась, в бой вступили гормоны роста. Лучше всего об этом сказал Майкл Фоссел на конференции в Марокко, посвященной проблемам старения. Его спросили, какую ценность для борьбы со старением представляет гормон роста. «Он, несомненно, ценен. Правда, главная ценность — не в покупке гормона роста, а в его продаже. Он ничего не делает со старением, но рынок создался довольно обширный».

Могут ли гормоны замедлить, остановить или обратить вспять старение? Некоторые процессы старения напрямую ассоциированы с дефицитом определенных гормонов, но — увы — могут лишь ускорить его. Например, при некомпенсированном гипотиреозе, заболевании, связанном с недостатком гормонов щитовидной железы, признаки биологического старения появляются раньше. Дефицит эстрогенов и андрогенов способствует остеопорозу. Мне бы хотелось рассказать о возрастной инсулино-резистентности и ее влиянии на процессы старения. А ведь есть еще интересный фигурант в этом деле — гормон грелин. Но эти интереснейшие эндокринные процессы довольны сложны, а большинства из нас могут касаться только косвенно.

Тот, КТО учил в институте физику, ВСПОМНИТ, что энтропия — это мера беспорядка. Весь физический мир устроен так, что если к системе извне не приложить какую-то силу, то беспорядок в ней непрестанно возрастает. И живые системы, в том числе мы с вами, — не исключение. Это просто объяснить на бытовом примере, актуальном каждый день. Если не убираться в комнате, не прикладывать к этому руки и силу мысли, то туда скоро просто нельзя будет войти. Для того чтобы устроить в ней кавардак, не нужно как-то особенно стараться. Беспорядок увеличивается как бы сам по себе в отличие от порядка, за которым нужно следить. Можно убираться самому, можно приучить детей, чтобы они — по крайней мере — убирали за собой игрушки, можно нанять домработницу. Иначе все возрастающий хлам обеспечен. Все то же с энтропией. Сама собой в закрытой системе она увеличивается.

Жизнь (и мы с вами) — тоже структурированная материя, поэтому если беспорядка станет слишком много, она больше не может поддерживать себя. Поломки накапливаются, износ увеличивается, организм стареет, потому что такова природа физической вселенной.

В разных теориях, подпадающих под энтропийную, фигурируют разные поломки. В старении обвиняют конечные продукты глубокого гликирования (КПЕ): молекулы глюкозы связываются с молекулами белков, вызывая накопление отходов в организме и потерю функциональности. Другое объяснение того же порядка — накопление других отходов, например, липофусцина, пигментированного липида, скапливающегося во многих стареющих клетках. Одна из самых заманчивых вариаций на энтропийную тему рассматривает повреждение не обычных молекул и ферментов, а самого важного для живых клеток набора молекул — ДНК. Именно она накапливает в себе повреждения, и это мешает клетке производить и воспроизводить важнейшие белки, и, в конце концов, клетка гибнет.

Если бы это было верно, то со старением ничего нельзя было бы поделать — против второго закона термодинамики не попрешь. Но энтропийная теория перестала устраивать потому, что, действительно, некоторые клетки и организмы под действием вредной окружающей среды, радиации, накопления отходов приходят в негодность, но ведь другие остаются совершенно здоровыми, живут и размножаются без каких-либо ограничений.

Живые организмы ремонтируют и заменяют свои компоненты с потрясающей скоростью. Если в автомобиле каждый год заменять все запчасти, чисто теоретически можно будет ездить на нем вечно. Закон энтропии при этом не нарушается, потому что это мы сами — та сила, приложенная к нашей машине, которая восстанавливает порядок. Земля — не замкнутая система, она постоянно получает свет и энергию от Солнца, и живые организмы используют солнечную энергию, чтобы поддерживать себя и процветать. Нет никакого физического закона, который утверждал бы, что организм не может жить и процветать бесконечно — по крайней мере, до тех пор, пока светит солнце.

Это не голословное утверждение. Есть пример живого организма, умеющего стареть наоборот, и это довольно сложный многоклеточный организм. В отличие от Бенджмамина Баттона, который уже родился старым, а потом умер во младенчестве, Twrritopsis dohrnii, «бессмертная медуза», стареет назад, до состояния простейшего. А затем начинается новый цикл развития, и этот процесс может повторяться бесконечное число раз. После того, как в 1996 году было сделано это открытие, появилась статья в New York Times, в которой было написано, что «…фундаментальный закон живого мира: вы рождаетесь, а потом умираете — оказывается опровергнут». Поэтому теории, которые пытаются объяснить старение энтропией, описывая его в терминах усталости, износа, повреждений и накопления отходов, хотя и содержат элементы правдоподобия, полного объяснения не дают и опровергаются открытиями последних десятилетий (особенно смотри теорию 7 на с. 120). Некоторые клетки и организмы гибнут из-за энтропии, но есть и другие, которые могут жить сколь угодно долго, не старея.

О продлении жизни с помощью особых секретов в питании написано огромное число книг и статей. Люди до сих пор верят, что есть особые продукты, с помощью которых можно достичь здорового долголетия, и даже обижаются, когда кто-то шутит по этому поводу. Как-то на встрече с читателями процитировала один из способов здоровой и долгой жизни Дэвида Агуса, знаменитого американского онколога. Статья называлась «Принимайте 17 мг в день». Как только читатели это услышали, они схватились за ручки и стали переспрашивать друг у друга, что именно надо принимать. И были крайне разочарованы, что такое броское название — всего лишь способ подчеркнуть отсутствие волшебной пилюли для долголетия.

Другой не менее распространенный миф сложился в связи с ограничением питания. Мол, если бы у нас была сила воли и мы бы меньше ели, то стали бы жить дольше. Действительно, в 1934 году Мэри Кроуэлл и Клайв Маккэй из Корнелльского университета обнаружили, что с помощью строгого ограничения калорий ожидаемую продолжительность жизни лабораторных крыс удается продлить вдвое. Точных данных по людям или другим млекопитающим нет до сих пор, хотя есть причины считать, что значительное ограничение калорий действительно может значительно продлить человеческую жизнь.

Доводом «за» могут служить люди-долгожители. Среди них практически нет полных людей, все они питались очень просто и не переедали. Но даже несмотря на это, нет доказательств того, что ограничение калорийности принимаемой пищи может остановить старение. Поджарые столетние женщины, а среди долгожителей их абсолютное большинство, свидетельствуют лишь о том, что эволюционный отбор с древности шел в направлении людей, способных выживать без обильной еды (см. Приложение 3 на с. 213).

Возможно, отбор остановил свое внимание именно на женщинах из популяционных соображений — с точки зрения гендерного разделения труда и выживания племени. Стареющие охотники не могли уже приносить еду и пользу своему племени, а вот бабушки с возрастом увеличивали свою ценность, делясь с молодыми матерями все возрастающим накопленным опытом выхаживания малышей.

Примерно до 2006 года не было известно ни единого фактора, о котором хотя бы с огромной натяжкой можно было сказать, что он останавливает или обращает вспять старение у людей. Можно назвать множество разных факторов, которые либо ускоряют, либо замедляют процесс старения. Они хорошо известны, но малоприятны и неудобовыполнимы для большинства, среди них — ежедневно есть овощи, избегать калорийной, сладкой и жирной пищи, регулярно делать зарядку, пользоваться кремом для загара, мыть руки, делать прививки и позитивно смотреть на мир. Мы все знаем, что нужно делать; но очень немногие из нас действительно так делают. Может быть, потому, что не понимаем, как это работает?

Давайте разберем, почему с возрастом рацион должен меняться, с точки зрения самых современных представлений о старении. С течением времени клетки начинают работать медленнее и использовать меньше энергии. Так что чем мы старше, тем нам нужно меньше еды. Было бы здорово, если бы избыточные питательные вещества поступали в клетки и заставляли их ремонтироваться, но, к сожалению, так организм не работает. Один из самых распространенных эффектов изменения генов в стареющих клетках на генном уровне — уменьшение скорости метаболизма: клетки уже не ремонтируются, не обновляются и не перерабатывают использованные материалы так же активно, как в молодости. Таким образом, у стареющих клеток ниже потребность в калориях, и избыточные калории переправляются в жировые отложения на теле.

Подведем итог. Безусловно, существуют доказательства того, что плохой рацион питания приводит к заболеваниям, а хороший рацион может эти заболевания предотвратить. Но нет никаких доказательств того, что даже самая хорошая диета может предотвратить старение или обратить его вспять.

Во второй половине двадцатого века стало модно объяснять мир через генетические термины. Сейчас мы практически смирились с идеей, что практически все от сердечно-сосудистых заболеваний до болезни Альцгеймера, от остеоартрита до старения и рака груди — вызывается определенными генами. После того как научились секвестрировать геном, т. е. расшифровывать последовательности триплетов, кодирующих все белки нашего организма, идея генетического предопределения полностью овладела средствами массовой информации, а следом за ними — нашими душами. Все ученые принялись искать гены, отвечающие за старение, и, казалось бы, вот-вот они будут найдены.

Однако генетика не стоит на месте, и оказалось как всегда, что дьявол кроется в деталях. Большинство характерных черт организма, болезней и сложных изменений, таких как, например, старение, невозможно свести к одному гену или их группе. Несомненно, гены, коррелирующие со всем вышеперечисленным, существуют, но идеи, что один или несколько генов вызывают какое-то конкретное сложное явление, очень редко верны. Например, если говорить о росте, то нет единственного «гена роста», который определяет ваше телосложение. На то, насколько высокими вы вырастете, влияют не только родительские гены, но факторы окружающей среды и еще факторы, называемые эпигенетическими, грубо говоря, наследуемые свойства, не связанные с секвенцией ДНК.

На самом деле оказались важны не те или иные гены, а их экспрессия — эпигенетика. Если объяснить очень просто, это активность считывания тех или иных участков хромосом и построения на них белков, которые закодированы в соответствующих участках генома. В начале XX века, например, некоторые биологи считали, что в пальцах ног у нас совсем не такие гены, как на носу. Но это неверно: гены в любой клетке нашего тела абсолютно одинаковы. Разница между типами клеток — не в генах, а в паттернах экспрессии генов — эпигенетических паттернах. Нет специальных генов пальцев ног — только паттерн (модель) экспрессии генов, в результате которого вырастает палец ноги.

Во всех обнаруженных типах клеток и тканей есть свои паттерны экспрессии. Между клетками пальца ноги и носа разница точно такая же, как между молодой и старой клеткой: гены в них одинаковые, а вот паттерн экспрессии разный. Между клетками одного и того человека в возрасте грудничка и старца разница не генетическая, а эпигенетическая.

Мы ищем гены старения, потому что их легко идентифицировать, просто объяснить, а в нынешнем научном климате под них легче выбить себе финансирование. Однако охота за «генами старения» — безнадежное дело. Когда речь заходит о старении и возрастных заболеваниях, настоящие причины не в генах, а в паттернах экспрессии генов.

Теперь, рассмотрев гормональную, энтропийную, диетическую и генетическую теории, мы с вами подходим к самом передовому краю исследования механизмов старения. Если все 4 вышеизложенные теории старения до сих пор не вызывали разногласий в медицинском и биологическом сообществах, то следом изложу 3 теории, по поводу которых мнения авторитетных медиков современности начинают расходиться. Елавным образом при рассмотрении перспектив их клинического использования. Ученые спорят, какая именно теория быстрее приведет к созданию лекарства от старости. Причем на основе двух из них такие лекарства уже существуют и продаются в аптеках. Начнем со свободнорадикальной, появившей раньше. Мне хочется начать именно с нее еще и потому, что ее активно развивает ученый с мировым именем, биохимик, наш соотечественник, с которым мы заканчивали одну альма матер, биологический факультет МТУ, и с которым тесно работали вместе, академик Владимир Петрович Скулачев.

Митохондриальная свободнорадикальная теория — была впервые изложена не так давно — в 1972 году Денхамом Харманом. Не все из нас, в отличие от меня, стали биологами, поэтому не обязаны помнить, что митохондрии — это «энергетические станции» клетки, вырабатывающие энергию для всех ее метаболических процессов. Свободные радикалы, второе слово в названии теории, — это побочный эффект нормального метаболизма, происходящего в наших митохондриях. При сжигании метаболического топлива, например глюкозы, в нашем организме появляются свободные радикалы — заряженные молекулы, которые нарушают работу других молекул. Подавляющее большинство свободных радикалов остаются внутри митохондрий, вдали от важнейших молекул наших клеток и еще дальше от ДНК и наших генов, надежно спрятанных в ядре клетки. Но вот свободные радикалы, которым удается вырваться из митохондрий, могут повредить ДНК, мембранные липиды и важнейшие ферменты, что приводит к накоплению повреждений и старению. Такова суть митохондриальной теории.

Когда наши клетки стареют, происходят четыре важных изменения, связанных со свободными радикалами:

1. их производство увеличивается: на единицу произведенной энергии приходится больше свободных радикалов;

2. улавливание ухудшается в результате того, что мембраны, задерживающие свободные радикалы внутри митохондрий, становятся «дырявыми»;

3. уборка замедляется, т. к. уборщиков, захватывающих радикалы, становится все меньше;

4. ремонт замедляется: в случае с ДНК замедляется скорость ремонта; в случае со всеми остальными молекулами замедляется скорость замены.

В результате этих четырех процессов стареющие клетки начинают функционироватьвсе хуже и хуже. Однако отсутствие свободных радикалов было бы еще более губительно, чем их некоторый избыток. Свободные радикалы возможно и являются одной из движущих сил процесса старения, но вместе с тем они играют и нормальную, полезную роль в нашей физиологии. Наша иммунная система использует свободные радикалы в высокой концентрации, чтобы атаковать «непрошеных гостей» организма, например бактериальные инфекции. К тому же если концентрация свободных радикалов в здоровых клетках уменьшится, то изменятся паттерны экспрессии (активности) генов, и клетка опять же станет менее функциональной.

Иногда, говоря о свободных радикалах, вспоминают об антиоксидантах и окислителях как возможной панацее от старения организма. В последнее время, правда, об этом говорят все меньше и меньше, и неспроста. В живых организмах окисление — это часть процесса пищеварения. Окисление — процесс, при котором кислород вступает в реакцию с молекулами, производя двуокись углерода и воду и выделяя энергию. Многие склонны верить, что окисление — это еще одна причина старения, но в реальности все сложнее. Мы не просто не можем выжить без окисления (и кислорода!) — нет вообще никаких доказательств, что антиоксиданты как-то влияют на процесс старения. Как и в случае со свободными радикалами, избыточное неконтролируемое окисление, безусловно, вызывает проблемы, но производство свободных радикалов и окисление — неотъемлемая часть нашего обмена веществ.

В связи с академиком Скулачевым на одной зарубежной книжной ярмарке произошел курьез. Многие иностранные издательства начинают интересоваться достижениями российских медиков и биологов и покупкой прав на книги, в которых они изложены. Зная это, среди других книг наших авторов предложила представителям крупнейшего издательства Springer права на книгу «Жизнь без старости», которую мы издали. Каково же было мое удивление, когда представители Springerverlag, до сих пор внимавшие с вежливым видом, лишь услышав это имя, радостно закивали и заулыбались. Оказалось, что в Германии не только хорошо знают академика Скулачева, но и (внимание!) выпускают журнал под его непосредственным руководством. ЕГО журнал (!) на немецком языке. Потому что в мире среди биохимиков его считают вторым после Бога. Нет пророка в своем отечестве? Но есть надежда, что это может произойти, т. к. Владимир Петрович продолжает исследования, и мы с радостью читаем его свежие публикации.

На основании свободнорадикальной теории академику Скулачеву с коллегами удалось создать препарат, который они назвали SQ1, т. е. ионы Скулачева. Когда мы готовили книгу об этом, мне посчастливилось провести с Владимиром Петровичем, его сыновьями и коллегами много часов в беседах и дискуссиях. При личном общении Владимир Петрович признался, что он сам принимает этот препарат, чтобы сохранить зрение, но уверен, что он замедляет старение. Действительно, глядя на него, в это веришь легко, т. к. он отнюдь не производит впечатление человека на восьмом десятке лет. Если вы обычный человек, далекий от научных медико-биологических дискуссий, то, возможно, до сих пор не слышали об академике Скулачеве. Его могут знать те, кто отчаялся получить помощь при серьезной потере зрения и стал пользоваться каплями Скулачева. Но вот Владимира Познера знают, пожалуй, все. Два Владимира вместе учились на Биологическом факультете МГУ с разницей в один курс, и Познер горячо поддерживает академика Скулачева в его идее практической отмены старения. Возможно, секрет молодости и неиссякаемой энергии Владимира Познера — в дружбе с академиком Скулачевым?

В эксперименте на лабораторных животных команде под руководством Скулачева удалось показать, что препарат увеличивает среднюю продолжительность жизни, минимизируя повреждения клеток свободными радикалами. Тогда, чтобы доказать, что действует и на людей тоже, они решили вылечить с его помощью сугубо старческую болезнь, имеющую явные, всем понятные проявления, — болезнь сухого глаза. Были не только созданы капли, но и проведены все необходимые клинические испытания, препарат зарегистрирован, а его патент куплен в США — абсолютно беспрецедентный случай. Других таких примеров я по крайней мере не знаю.

Самый грандиозный в истории прорыв в медицине вот-вот случится. И связан он с теломерной теорией. Ученые считают, что теломеразы — ферменты, способные удлинять теломеры, могут вылечить старение и связанные с ним заболевания. Теломеры — это структуры ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. Непосредственная связь между теломерами и старением организма была обнаружена в 1992 году вместе с открытием, что дети с прогерией рождаются с короткими теломерами. Дети с прогерией Гетчинсона — Гилфорда, часто ее называют просто прогерией, умирают от старости примерно в тринадцать лет. В мире детей с таким диагнозом всего несколько десятков, и внешне они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей, даже если принадлежат разным расам. Эти дети не просто выглядят старыми: их клетки на самом деле старые, и они умирают от заболеваний, которые мы считаем возрастными.

Начало открытию положили исследования 60-х годов. До этого времени считалось, что клетки не стареют, а все таинство, которое хотелось бы лучше отменить, происходит где-то между ними. Действительно, одноклеточные организмы могут делиться практически бесконечно, и дочерние клетки такие же молодые, как материнские. Профессор анатомии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско Леонард Хейфлик и его коллеги работали с клеточными линиями куриного сердца, т. е. С исходно частью многоклеточного высокоорганизованного организма. Они обнаружили, что клеточные линии одинаково стареют после фиксированного количества делений и, в конце концов, теряют способность делиться.

На основе работы Хейфлика и его команды появилось понятие «предела Хейфлика». Если проще, то эта теория утверждает, что большинство клеток может делиться лишь фиксированное число раз. Большинство человеческих клеток делятся от сорока до шестидесяти раз, и скорость деления постепенно уменьшается, пока клетки не становятся инертными и неспособными к дальнейшему делению. Иными словами, стареют именно клетки, а не что-то между ними, и стареют они не из-за того, что проходит время: старение клеток вызывается делением. Хейфлик назвал ядро клетки ключевым компонентом клеточного старения: оно контролировало так называемые «клеточные часы».

Теперь вернемся к теломерам. Их впервые обнаружил и назвал американский генетик Герман Меллер в 1938 году; он образовал название от греческих слов телос «конец» и мерос «часть». Через два года цитогенетик Барбара Мак-Клинток, получившая за это Нобелевскую премию, описала функцию теломер — они защищают концы хромосом в некоторых клетках многоклеточных организмов. Именно поэтому часто в популярной литературе их изображают в виде шнурочков с твердыми пластиковыми колпаками на концах. Поскольку эти последовательности не кодируют белков, их часто считают «мусорной ДНК», но ее роль — другая, не менее важная. Ее удалось открыть, как это бывает, в неожиданном месте в неожиданное время, а именно в метро. И это сделал наш соотечественник Алексей Оловников в 1971 году.

Однажды Оловников ехал на метро, и его поразило сходство между хромосомами и поездами метро. Он задумался о том, как копируются хромосомы во время деления клетки, и понял, что там есть определенная проблема. Клетка использует ферменты, называемые ДНК-полимеразами, чтобы копировать ДНК, из которой состоит хромосома. Но этим ферментам приходится «держаться» за часть старой хромосомы, когда она начинает копировать гены, так что ДНК-полимераза не может воссоздать часть хромосомы, которая находится прямо «под» ней: точно так же с помощью вагона метро можно прокладывать новые рельсы в туннеле, но вот прямо под собой он рельсы положить не может. Поскольку ДНК-полимераза может копировать только в одном направлении и должна всегда держаться за маленькую часть хромосомы, она не может вернуться и скопировать пропущенные нуклеотиды.

Внезапное озарение Оловникова оказалось абсолютно верным. Во время репликации копируется большая часть хромосомы, но не вся: маленькая часть всегда теряется. Каждый раз при копировании хромосома становится чуть короче. Как оказалось, фермент при копировании хромосомы как раз держится за теломеру. Поскольку часть теломеры, за которую «держится» ДНК-полимераза, невозможно скопировать, новая теломера становится чуть короче исходной. Когда вы молоды точнее, когда ваши клетки молоды, длина теломеры составляет примерно 15 000 спаренных оснований. Когда клетки теряют способность делиться, длина теломеры сокращается примерно до 8000 оснований. Оловников предположил, что укорочение теломер — это механизм, благодаря которому существует предел Хейфлика (см. пояснения нас. 113).

В то же время Оловников знал, что некоторые клетки никогда не стареют. В их числе одноклеточные организмы, гаметы и большинство раковых клеток. Значит, все-таки существует какой-то способ «вернуться назад» и скопировать конец хромосомы, который в первый раз пропустили. Фермент, который помогает клетке «вернуться» и заново удлинить теломеру, и называется теломеразой. Он позволяет некоторым типам клеток восстановить первоначальную длину теломер, чтобы эти клетки могли и дальше ремонтировать себя и размножаться бесконечно. Теломеры укорачиваются с каждым делением только в клетках, не выделяющих теломеразу, — в большинстве соматических клеток.

Доказательство существования теломеразы нашли в 80-х годах, тогда же фермент получил свое имя. Ученые из Калифорнийского университета в Беркли Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер изолировали фермент в ресничной инфузории тетрахимене, организме, похожем на очень маленькую и хрупкую медузу. Вместе с профессором из Гарвардской школы медицины Джеком Шостаком они в 2009 году получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за свои работы по теломеразе. Оловников в число лауреатов не попал.

Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и старением клеток, вопрос о причинно-средственной связи оставался открытым до 1999 года, когда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение клеток. Старение клеток — сейчас уже общепринятая идея, но со временем стала вырисовываться и более общая модель: клеточное старение вызывает возрастные заболевания и старение самого тела. Если ваши клетки молоды, то вы молоды. Подразумевается, что если нам каким-либо образом удастся не позволить клеткам стареть, удлиняя теломеры, то мы будем вечно молоды. Мы не можем пока обратить часы вспять, но теломерная теория открывает двери к остановке физического старения.

Давайте для примера рассмотрим проблему, проявляющуюся с возрастом, — остеоартрит, болезнь, вызываемую отказом хондроцитов. Это единственные клетки, живущие в хрящах наших суставов; они прячутся там, как маленькие семечки. Их работа — вырабатывать и поддерживать в рабочем состоянии хрящ, плотную, похожую на желатин соединительную ткань, состоящую в основном из белков, которые формируют две скользкие поверхности сустава, трущиеся друг о друга при движении. Хрящ делает движения сустава мягкими и плавными, минимизируя износ и позволяя нам совершать быстрые, эффективные движения. При остеоартрите клетки, устилающие, например, коленный сустав, медленно теряют длину теломер и становятся нефункциональными; это приводит к постепенному уменьшению поверхности сустава, боли и даже инвалидности. Клетки, устилающие суставы, — хондроциты — страдают от непосредственного старения и в конце концов отказывают, вызывая артрит. Белки хряща — в основном коллаген и протеогликаны — являются важнейшими продуктами хондроцитов. Эти белки относительно стабильны, но тем не менее все равно перерабатываются хондроцитами, которые разрушают текущую хрящевую матрицу и выделяют новую матрицу ей на смену. Короче говоря, поверхность суставов проходит постепенную, но очень важную переработку, и именно эта постепенная переработка замедляется с возрастом.

Из-за этого замедления в зрелые годы в матрице начинают накапливаться повреждения. Сама скорость повреждений постоянна — они вызываются нормальным давлением и стрессом, вызываемым движением любого сустава, особенно тех, что поддерживают вес нашего тела, в частности, тазобедренного и коленного. Но хондроциты постепенно теряют способность ремонтировать эти повреждения. Когда они стареют, их теломеры укорачиваются, экспрессия генов, кодирующих важные белки, замедляется, обновление белков в хряще происходит все медленнее, и хрящ начинает портиться. Он истончается и начинает рваться, а хондроциты лишаются физической защиты от сдавливания и растяжения, что приводит к быстрой их потере. Укорочение теломер также заставляет хондроциты медленнее реагировать на потребность в замене клеток и медленнее делиться. В результате хондроциты не просто начинают медленнее заменять хрящевую матрицу: самих хондроцитов тоже становится меньше.

В июле прошлого года праздновали 20-летие со дня рождения первого клонированного животного, знаменитой овечки Долли. Главным достижением было перепрограммирование соматических клеток, тогда как до нее млекопитающие получались исключительно из половых клеток. Долли, дав положительный ответ на возможность перепрограммирования полностью дифференцированной клетки, задала несколько новых вопросов, в том числе о долголетии и здоровом старении. Дело в том, что в возрасте 6 лет, незадолго до своей смерти, Долли стали беспокоить суставы, и она проходила лечение от артроза. Встал вопрос, обязательна ли при старении триада: метаболический синдром, артериальная гипертензия и артроз? С этой целью изучили 13 клонированных овечек в возрасте 7–9 лет, причем 4 из них были из той же клеточной линии, что и овечка Долли. Особое внимание было уделено обследованию всех основных суставов, в том числе коленых, наиболее пострадавших от остеоартрита у Долли. Параметры сравнили с контрольной группой, с более молодыми овечками 5–6 лет, и статистически значимых различий не обнаружили. Несмотря на преклонный возраст животных, не было обнаружено никаких клинических признаков дегенеративных заболеваний суставов.

В целом остеоартрит вызывается не «старением» в смысле увеличения возраста; кроме того, он развивается не одинаково, труднопредсказуем и не слишком коррелирует с другими возрастными заболеваниями. Начало и течение остеоартрита связано с укорочением теломер, но вместе с тем он является и результатом действия факторов, контролирующих укорочение теломер в пораженных клетках — генетической предрасположенности, образа жизни, качества и количества принимаемой пищи, травм, инфекций и множества других факторов окружающей среды. Как обычно, теломеры не столько «вызывают» остеоартрит — они скорее являются единственным объединяющим фактором в огромном и сложном каскаде патологий, приводящих к этому заболеванию. Именно по этой причине считается, что теломеры — наиболее эффективная и результативная точка клинического вмешательства, чем любой другой фактор, тоже играющий роль в развитии этой болезни.

Надо признать, что никакие тренировки, даже самые тяжелые, никакие диеты, даже самые раскрученные, никакая медитация, даже самая осознанная, не смогут предотвратить старение или обратить вспять. А вот отсутствие регулярных усилий вполне может, поэтому все это делать надо. Получается, чтобы оставаться на месте, надо очень быстро бежать. Может быть, уже в самые ближайшие годы способы остановить старение и обратить его вспять найдутся и для людей. Ученые уже знают, как обратить вспять старение в клетках, тканях, а в последнее время — и в организме животных. Остается лишь один вопрос: как скоро и насколько эффективно ученые и врачи смогут остановить старение у людей. Эта отрасль науки быстро меняется, и надо бежать, чтобы оставаться на месте и дожить до революционного открытия, которое уже на пороге.

Когда узнала, за что в 2016 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине, у меня даже сердце екнуло. Японец Ёсинори Осуми получил ее за открытие аутофагии и расшифровку ее молекулярного механизма. Вы сейчас поймете, почему у меня это вызвало особое чувство. Дело в том, что, окончив Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, я работала научным сотрудником и особенно пристально изучала лизосомы нормальных и раковых клеток. Моя кандидатская диссертация, которую защитила следом, была посвящена изучению pH (уровня кислотности) лизосом клеток крови у пациентов в клинике и на экспериментальных моделях — у мышей и крыс с похожими заболеваниями. Я не раз наблюдала лизосомы под бинокулярным микроскопом, с которым не расставалась почти восемь лет научной работы.

Аутофагия — процесс переработки ненужных больше клетке белков, происходящий как раз благодаря лизосомам. Может быть, из школьных уроков биологии вспомните, как клеточная стенка выпячивается, как губы для поцелуя, охватывает чужеродные частицы со всех сторон, втягивает их внутрь цитоплазмы, доставляет к лизосомам, где и начинается их переработка. В отличие от фагоцитоза аутофагосома делает все то же самое, только с белковыми комплексами и ненужными структурами, уже находящимся внутри самой клетки. Так и вижу, как аутофагосома транспортируется к л изосоме, чтобы слиться с ней в последнем разрушительном экстазе. Исследование Есинори Осуми, как любое фундаментальное открытие, позволяет увидеть свет в конце туннеля сразу по нескольким в буквальном смысле больным направлениям, в том числе связанным с возрастными изменениями. Чтобы понять, почему онкологи ждут прорыва в лечении пока неподвластных им форм, надо начать с определения онкологической клетки. Любая клетка нашего организма проходит бластную, незрелую, стадию. В процессе созревания нормальные клетки начинают выполнять возложенную на них функцию, т. е. становятся клетками крови, печени, кожи и т. д. Иначе говоря, все здоровые клетки специализируются, или как говорят физиологи, дифференцируются, слушая команды из общего центра, находящегося в геноме. А вот злокачественные клетки ничего этого делать не желают. Они так и остаются асоциальными подростками, у которых одно желанное занятие — есть-пить, бездельничать и неконтролируемо размножаться, не слушая никаких увещеваний родителей о том, что надо учиться и идти работать. Раковые клетки остаются бластными, недифференцированными, по этому признаку их и распознают после определенной биохимической обработки. Доброкачественные опухоли отличаются от раковых тем, что они все-таки состоят из специализированных клеток, зрелых, хотя их по каким-то причинам излишне много.

В связи с открытием молекулярных механизмов аутофагии молекулярные онкологи хотят использовать контролируемый аутофагоцитоз. Контролируемый — это значит, когда надо «оздоровить» клетку, стимулировать, усилить этот процесс изгнания шлаков, а когда надо ускорить ее умирание, — приостановить и подавить. Поэтому они испытывают и те, и другие препараты — и стимуляторы, и ингибиторы. Для профилактики онкогенеза (развития злокачественного процесса) нужно много аутофагосом, которые складывают в мешки и утилизируют накопляющийся белковый мусор в нормальной зрелой клетке, тем самым ее омолаживая и продлевая зрелую стадию. Значит, в этом случае нужны стимуляторы аутофагоцитоза. С этим классом препаратов связаны надежды геронтологов — специалистов, изучающих механизмы предупреждения старения. А если онкологический процесс развился, и в организме много ненужных бластных клеток, постоянно размножающихся и недеффиренцирующихся, тогда хорошо бы ингибировать в них процесс аутофагоцитоза, и пускай все они погибнут, не имея возможности избавляться от отходов. И рак будет побежден!

Нобелевское открытие дает, кстати, ответ на вопрос, полезен ли стресс, испытываемый нашим организмом при полном или значительном отказе от пищи. Раньше диетологи дружно и отрицательно качали при этом головами, но теперь получены научные доказательства омолаживающего действия голодания. В эксперименте доказано, что аутофагосомы в массе появляются на малопитательных средах, именно тогда начинается внутриклеточное переваривание шлаков и запуск рециклинга. Следовательно, начинается процесс очищения и омоложения клеток, а с ним всего организма. Старение отменяется!