К тому времени испанские открытия в Америке оказались полностью в тени успехов португальцев, которым, в полном соответствии с уверенным предсказанием Жуана II, удалось проложить необычайно прибыльный торговый маршрут между Европой и Азией. Династический кризис помешал Португалии сразу же развить успех Диаша, обогнувшего в 1488 году южную оконечность Африки, но Мануэл I Счастливый продолжил линию предшественников на установление связей с Индией. Противники его планов возражали, что Индия находится слишком далеко и торговля с ней потребует так много людских и материальных ресурсов, что страна окажется истощенной перед лицом врагов, а ее большие доходы только разожгут их аппетиты. Мануэл настоял на своем и в 1497 году «назначил дворянина по имени Васко да Гама командующим эскадры, которую он для этой цели посылает». Эскадра состояла из двух нао, каравеллы и транспортного судна для перевозки припасов. Корабли были снаряжены для трехлетнего плавания, и общая численность команды составляла от 140 до 170 человек, включая лоцманов, переводчиков и даже десять преступников, которых предполагалось оставить в незнакомых землях, пока за ними не вернутся. За это время они должны будут собирать сведения о народах, эти земли населяющих, их обычаях, торговле и языке. Если они выживут, то им будет дарована свобода и возможность продвинуться в качестве посредников и переводчиков.

Флотилия Васко да Гамы покинула Лиссабон в июне 1497 года и, пополнив запасы воды на островах Зеленого Мыса, сделала большую дугу на запад перед поворотом на юго-восток. Они достигли побережья Южной Африки в начале ноября. После недельного отдыха и ремонта вновь отплыли от берега. 18 ноября обогнули мыс Доброй Надежды и, преодолев полосу встречных ветров, неделей позже достигли Мосселбая. Контакты с местным населением были отмечены взаимными подозрениями, пока наконец 10 января мореплаватели не достигли места на юге Мозамбика, которое назвали Terra da Boa Gente — Страна дружелюбных людей. В устье реки Замбези они встретили «юношу, который был родом издалека и сказал, что уже видел такие большие корабли, как те, на которых мы приплыли. Услышав это, мы обрадовались, поскольку его слова указывали, что мы приближаемся к цели нашего путешествия». Следующую остановку сделали на острове Мозамбик, где трения с мусульманами переросли в вооруженные стычки, инициаторами которых были преимущественно сами португальцы. То же самое произошло и в Момбасе, однако с шейхом Малинди у Гамы сложились более дружественные отношения, и тот дал ему лоцмана, который должен был довести корабли до Каликута. Двадцать четвертого апреля, после четырех месяцев почти ежедневных контактов с арабскими торговцами в Восточной Африке, португальцы вышли из Малинди и взяли курс на Индию. За двадцать два дня им удалось пересечь океан и добраться до Каликута. Наконец-то морской путь из Европы в Индию был открыт.

Саморин самого крупного и многонационального торгового центра на Малабарском берегу Индии поначалу был очень расположен к португальцам, но их высокомерное поведение, а также неприязнь со стороны искушенных мусульманских торговцев, которые отнеслись к второсортным португальским товарам — хлопковым тканям, бусинам, жестяным украшениям, штанам и шляпам — с презрением, несколько изменили его отношение. Гама собирался отплыть в начале августа, но саморин настаивал, чтобы они заплатили пошлины за купленные корицу, гвоздику и драгоценные камни. Нераспроданные португальские товары были арестованы, и члены команды задержаны на берегу. В ответ Гама захватил восемнадцать заложников. Кризис разрешился неделей позже, хотя часть заложников так и осталась в руках португальцев. Пятеро из них вернулись в Индию только в 1500 году. Покинув Индию до конца юго-западного муссона, португальцы за три месяца пересекли Аравийское море. Тридцать человек из экипажа умерли до того, как они добрались до Малинди. Лишь два из четырех кораблей, отправлявшихся в плавание, вернулись в Лиссабон в июле 1499 года. Экспедиция Васко да Гамы стала кульминацией португальской эпохи Великих географических открытий и разом изменила весь расклад в евразийской торговле.

Арабо-венецианская монополия на торговлю специями была разрушена, Лиссабон очень быстро превратился в важнейший европейский торговый порт, и Мануэл принял титул «Господина завоеваний, мореплавания и торговли Эфиопии, Аравии, Персии и Индии». Чтобы развить успех Васко да Гамы, король отправил еще одну экспедицию из тринадцати кораблей. Возглавил ее Педру Алвариш Кабрал. В апреле 1500 года Кабрал высадился в окрестности современного города Порту-Сегуру, Бразилия, и отослал домой корабль с сообщением о своем открытии. (Висенте Яньес Пинсон, участник первого плавания Колумба, достиг побережья Бразилии в районе города Ресифи тремя месяцами ранее, но первооткрывателем Бразилии обычно считается португалец Кабрал.) В других аспектах экспедиция Кабрала оказалась не слишком удачной: лишь шесть кораблей добрались до Каликута, где Кабралу удалось испортить отношения с саморином и местными торговцами даже больше, чем Васко да Гаме. Они основали в городе факторию (торговое поселение, где жили купцы), но в результате беспорядков, устроенных мусульманскими торговцами, сорок португальцев было убито. Полагая, что за всем этим стоял саморин, Кабрал подверг город бомбардировке, убив четыреста или пятьсот человек и потопив около пятнадцати торговых судов. Поскольку после случившегося португальцы не могли торговать в Каликуте, они основали факторию примерно в ста милях к югу в городе Коччи, чей правитель рассматривал их в качестве союзников в борьбе с саморином, который был его сюзереном и соперником. Более того, оказалось, что в Коччи существует христианская община (ее архиепископ назначался в Сирии) и существует предание, что апостол Фома похоронен в Майлапоре на Коромандельском берегу. Португальцы обосновались в Майлапоре в 1523 году, и этот город стал центром португальской торговли в Бенгальском заливе.

Некоторые тамошние христиане отправились в Португалию вместе с двумя итальянскими купцами, которые прожили в Индии больше десяти лет. Сведения, полученные от этих людей, а также тщательное изучение захваченных морских карт и других документов существенным образом расширили познания португальцев о торговле в Индийском океане и помогли им выделить главные стратегические порты. Укрепив свои позиции в Индии, они в промежутке между 1510 и 1515 годом захватили Гоа, Малакку, Ормуз и Коломбо. Только Аден и Красное море оказались для них неприступны. Португальцы также основали множество факторий по всему Индийскому океану и далее на восток.