Хотя Америка поначалу не сулила испанцам никаких коммерческих выгод, они продолжали расширять свой плацдарм в Новом Свете, пока португальцы неуклонно наращивали исключительно выгодные торговые операции в Индийском океане и на островах Пряностей, до которых Франсишку Серран добрался в 1511 году. Однако оставались неясно, к какой сфере влияния — испанской или португальской — принадлежат эти острова по Тордесильясскому договору и не окажется ли западный маршрут короче, чем путь вокруг мыса Доброй Надежды. Первым, кто попытался ответить на эти вопросы, был португалец Фернан Магеллан, поступивший на службу Испании. Магеллан провел семь лет на востоке, где участвовал в захвате Малакки. На мысль о возможности пройти западным маршрутом Магеллана навела переписка с Франсишку Серраном, советником местного султана. Когда король Мануэл I отказался поддержать его в этом начинании, он, подобно Колумбу, сделал такое же предложение королю Испании. Карл I (будущий император Карл V) предложил Магеллану монопольное право на этот маршрут в течение десяти лет, и двумя годами позже флотилия Магеллана вышла из порта Санлукар-де-Баррамеда. В ее составе было пять кораблей с командой из 237 человек и запасом провизии на два года.

Положение Магеллана было довольно непростым: кастильцам не нравилось плавать под командой португальца, а португальцы считали его предателем. Один из агентов Мануэла писал: «Бог даст, они пойдут по стопам братьев Корте-Реал» — то есть пропадут без вести в море, — «тогда ваше величество сможет спать спокойно, а все остальные короли по-прежнему будут вам завидовать». Достигнув побережья Бразилии рядом с Рио-де-Жанейро, Магеллан со спутниками направились к Ла-Плате, а затем остановились на зимовку в бухте Святого Юлиана в Аргентине. Первого апреля два капитана-испанца и Хуан Себастьян Элькано, кормчий «Консепсьона», подняли мятеж. Магеллан действовал энергично, и мятеж был подавлен. Одному из капитанов отрубили голову, труп четвертовали и насадили на шест, а второго капитана вместе со священником оставили на берегу. Перезимовав, корабли двинулись дальше и 21 октября достигли выхода из Магелланова пролива между Патагонией и Огненной Землей. К тому времени экспедиция сократилась до трех кораблей (один потерпел крушение, а другой самовольно повернул назад, в Испанию). Путь по окруженному скалами проливу, где мореплавателям пришлось бороться со встречными ветрами и течениями, занял пять недель.

Маршрут, по которому корабли пересекли Тихий океан, неизвестен. Выйдя из пролива примерно на 52° южной широты, испанцы оказались во власти сильных и устойчивых западных ветров, которые моряки XIX века окрестили «ревущими сороковыми». С учетом времени года, корабли, вероятно, пересекли экватор и дошли до 10° северной широты, где их подхватили северо-восточные пассаты и понесли на запад. Как бы то ни было, моряки не видели земли в течение четырнадцати недель и за это время потеряли от голода и болезней 21 члена команды. Антонио Пигафетта в своих воспоминаниях пишет о страданиях голодающего, измученного цингой экипажа и отчаянных попытках добыть еду. Эти чудовищные сцены будут повторяться еще бесчисленное количество раз, пока не закончится эра парусного флота.

Мы питались сухарями , но то уже не были сухари, а сухарная пыль, смешанная с червями, которые сожрали самые лучшие сухари. Она сильно воняла крысиной мочой. Мы пили желтую воду, которая гнила уже много дней. Мы ели также воловью кожу, покрывающую грот-рей, чтобы ванты не перетирались; от солнца, дождей и ветра она сделалась неимоверно твердой. Мы замачивали ее в морской воде в продолжение четырех-пяти дней, после чего клали на несколько минут на горячие угли и съедали ее. Мы часто питались древесными опилками. Крысы продавались по полдуката за штуку, но и за такую цену их невозможно было достать. Однако хуже всех этих бед было то, что у некоторых членов экипажа верхние и нижние десны распухли до такой степени, что люди не в состоянии были принимать какую бы то ни было пищу, вследствие чего и умерли.

Это одно из самых ранних описаний цинги — болезни, вызываемой острым недостатком витамина С. Поскольку цинга обычно проявляется после месяца без свежих овощей и фруктов, эта болезнь получила широкое распространение среди экипажей кораблей только с началом длительных путешествий эпохи Великих географических открытий. Ее природа и методы лечения оставались неизвестны вплоть до XIX века.

Шестого марта три корабля подошли к острову Гуам (около 13° северной широты) из группы Марианских островов, которые испанцы нарекли «Воровскими» (Ландронес), поскольку местные жители их обокрали. В отместку испанцы сожгли сорок или пятьдесят домов и убили семерых островитян. Через неделю они достигли острова Самар в центральной части Филиппинского архипелага. На острове Лимасава раб Магеллана Энрике, родившийся на Суматре, встретил людей, которые понимали его родной язык, — он стал одним из тех, кто первыми обогнули земной шар. В апреле испанцы достигли острова Себу, где Магеллану удалось обратить в христианство местного раджу и семь тысяч его подданных. Чтобы наглядно продемонстрировать мощь христианского оружия, Магеллан организовал военную экспедицию на остров Мактан против одного из непокорных вассалов раджи, однако потерпел неудачу в сражении и был убит вместе с дюжиной своих людей. Потеряв еще двадцать четыре человека из команды, выжившие сожгли «Консепсьон» и распределили остатки экипажей и провизии между «Викторией» и «Тринидадом». Во главе экспедиции встали Хуан Себастьян Элькано и Гонсало Гомес де Эспиноса. Впустую потратив несколько месяцев на Филиппинах, моряки достигли наконец Молуккских островов, где узнали, что Франсишку Серран умер примерно в то же время, что и Магеллан. Местный правитель встретил их приветливо; у него они приобрели гвоздику, мускатный орех, корицу и сандаловое дерево в обмен на красную ткань, топоры, чашки, лен и другие товары. Двадцать первого декабря «Виктория» вышла в море с экипажем из сорока семи европейцев и тринадцати малайцев на борту. После остановки на острове Тимор они пересекли Индийский океан, за двенадцать недель обогнули мыс Доброй Надежды и 8 июля, проведя в море двадцать одну неделю, достигли островов Зеленого Мыса. За это время на борту умер 21 человек из команды и корабль лишился фок-мачты. Тринадцать человек, отправленные за водой, были захвачены португальцами, но Элькано это не остановило, и он продолжил путешествие с изможденным и сильно сократившимся экипажем. Шестого сентября 1522 года восемнадцать европейцев и три малайца сошли, пошатываясь, на берег в Санлукаре. Первое кругосветное плавание заняло два года, одиннадцать месяцев и две недели. Несмотря на чудовищные потери, экспедиция Магеллана стала поворотным моментом в истории мореплавания. Магеллан доказал, что Америка не смыкается с Неведомой Южной землей — гипотетическим континентом, который будет открыт только в XIX веке, — и что Тихий океан можно пересечь, лишь обладая отчаянной решимостью. Достижение Магеллана было столь значительно, что Луис де Камоэнс в эпической поэме «Лузиады», посвященной героическим событиям португальской истории, присвоил эту честь Португалии, назвав Магеллана «истинным португальцем пусть не по подданству, но по свершениям».

Как бы ни были тяжелы испытания, выпавшие на долю команды «Виктории», возглавляемой Элькано, судьба была к ней гораздо благосклоннее, чем к экипажу «Тринидада», который пытался пересечь Тихий океан по направлению на восток, но из-за встречных ветров был вынужден вернуться назад к острову Тидоре, где португальцы арестовали судно. Карл V отправил две флотилии на выручку экипажа «Тринидада» в 1525 и в 1526 годах, но лишь четверым из всей команды суждено было вернуться в Испанию. В целом лишь четверть из тех, кто отправился в первую экспедицию, добрались до островов Пряностей, где португальцы удерживали их до 1536 года. Вторая экспедиция потеряла флагманское судно и вернулась в Испанию до того, как добралась до Тихого океана.

После возвращения «Виктории» снова встал вопрос о демаркации границы между испанскими и португальскими сферами влияния. Для его решения в 1524 году был собран совет из представителей Испании и Португалии, среди которых были Элькано и сын Колумба, Фернандо, от Испании, и Джованни Веспуччи (племянник Америго) от Португалии. Споры, где следует проводить линию в Тихом океане и как определить ее долготу, окончились безрезультатно. Лишь в 1529 году был заключен Сарагосский договор, согласно которому Португалия согласилась выплатить Испании 350 тысяч дукатов за проведение линии разделения на девятьсот миль к востоку от Молуккского архипелага. Несмотря на договор, тринадцатью годами позже из Мексики на Филиппины (названные так в честь принца Филиппа II) был отправлен испанский флот, перед которым была поставлена цель «открыть, покорить и колонизировать острова и области Южного моря, лежащие на западе». Экспедиция закончилась провалом, и выжившие снова вернулись в Европу на португальских кораблях.

Следующий этап испанского интереса к востоку ознаменовался планами Филиппа «найти путь от Западных островов до Новой Испании (Мексика)». Пятью годами позже пять кораблей с командой из 350 человек вышли из мексиканского порта Барра-де-Навидад. Штурманом экспедиции был (если не формально, то фактически) отец Андрес де Урданета — участник спасательной экспедиции 1525 года, который по возвращении стал монахом-августинцем. Поскольку он как духовное лицо не мог возглавить экспедицию, его попросили назначить командующего, и он выбрал Мигеля Лопеса де Легаспи. Флотилия отправилась на запад и двигалась между 9° и 13° северной широты. Сделав по пути остановку на острове Гуам, испанцы добрались до Филиппин, провозгласили их испанской территорией и основали единственную колонию Испании в Азии. При пересечении с востока на запад, кроме огромных расстояний, приходилось сталкиваться еще с несколькими проблемами. Труднее всего было найти ветра, благоприятные для пересечения Тихого океана с запада на восток, что не удавалось испанским мореплавателям более сорока лет. Первого июня 1565 года, с началом юго-западного муссона, Урданета отправился в обратное плавание на галеоне «Сан-Пабло», где он считался штурманом. Пройдя через пролив Сан-Бернардино, к северу от острова Самар, Урданета продолжил двигаться на северо-восток, пока не нашел западные ветра около 39° северной широты. Испанцы плыли на восток почти пятнадцать недель и уже на подходе к Северной Америке начали смещаться к югу. Впервые они вступили на землю на острове Сан-Мигель, недалеко от современного Лос-Анджелеса. Продолжая двигаться на юг, 8 октября они достигли Акапулько.

Успех испанцев на Филиппинах в значительной степени зависел от того, как сложатся их отношения с китайцами, которые уже давно там обосновались. В 1571 году испанские моряки из Манилы спасли экипаж китайского судна, потерпевшего крушение около Миндоро. Этот благородный жест принес испанцам значительные дивиденды. На следующий год китайские торговцы вернулись в Манилу, и таким образом «было заложено начало оживленной торговли». В обмен на американское серебро китайцы привозили шелк, «тонкий золоченый фарфор и другую керамику», росный ладан, мускус и пряности, которые доставляли на португальских судах из Макао. Торговля между противоположными берегами «испанской лужи», как стали называть Тихий океан, официально ограничивалась двумя кораблями водоизмещением до трехсот тонн в год, но подобными правилами часто пренебрегали, и к началу XVII века для этого маршрута уже стали строить суда водоизмещением в тысячу тонн. До 1815 года по крайней мере один манильский галеон пересекал Тихий океан в обе стороны. Несмотря на то, что на этих кораблях перевозили огромные богатства, за всю историю маршрута было захвачено всего четыре галеона — все английскими пиратами и каперами.

Португальцы возражали против испанской колонизации Филиппин, которые очевидным образом лежали в португальской сфере влияния, но поскольку на Филиппинах не было никаких ценных пряностей, протесты были довольно вялыми. Тем не менее споры продолжались до 1750 года, когда две страны согласились отменить все границы, установленные буллой Inter Caetera и Тордесильясским и Сарагосским договорами. К началу XVIII века французские, английские и голландские моряки уже обладали необходимым капиталом, навигационными навыками и военной мощью, чтобы соперничать с пиренейскими морскими империями, что лишало эти договоры, действовавшие на протяжении XVI и XVII веков, всякой силы.