Вероятно, Колумба и его спутников разочаровало увиденное на западе, но они по-прежнему были уверены, что достигли окрестностей Сипанго или Китая. Однако возможность того, что они, как полагал Жуан II, нарушили Алкасовашский договор, казалась вполне реальной. Колумб смело утверждал, что острова лежат на широте Канар и даже представляют собой удаленное продолжение архипелага, хоть это было явной неправдой. Разделяя его опасения, испанские монархи решили прибегнуть к двоякой стратегии — начали собирать средства для последующих экспедиций и убеждать папу Александра VI (одного из двух за всю историю папства испанцев, когда-либо занимавших ватиканский престол) признать их притязания. В период между маем и сентябрем 1493 года Александр, безоговорочно вставший на сторону Фердинанда и Изабеллы, выпустил четыре буллы, подтверждающие право Испании на острова. Булла Inter Caetera проводила линию, соединяющую полюса Земли и проходящую в ста лигах западнее любого из островов Азорского архипелага и архипелага Зеленого Мыса, то есть приблизительно по 31° западной долготы. Первые три буллы подтверждали и уточняли линию раздела мира между Испанией и Португалией, но четвертая, в сущности, лишала Португалию прав на «любые земли уже открытые или те, что еще будут открыты… невзирая на то, найдут ли эти материки и острова в направлении Индии или другой какой-нибудь стороны». Вместо того чтобы полагаться на посредничество папы-испанца в разрешении спора о принадлежности островов, Жуан II обратился непосредственно к католическим монархам. В результате долгих переговоров в 1494 году был подписан Тордесильясский договор, который передвинул демаркационную линию на 370 лиг (1100 морских миль) к западу от островов Зеленого Мыса. Как вскоре обнаружилось, линия пересекала восточный выступ Южной Америки рядом с устьем реки Амазонки — эта линия впервые показана на знаменитой планисфере Кантино, датируемой 1502 годом, — на основании чего португальцы получили право претендовать на Бразилию.

Первая экспедиция Колумба продолжалась семь месяцев и носила чисто исследовательский характер. За последующие одиннадцать лет он совершит еще три, каждая из которых продлится больше двух лет и будет сочетать исследование новых земель с более прозаическими задачами колониального администрирования. Недостатки Колумба как правителя заморских территорий выявились во время его второй экспедиции (1493–1496). Его флот, отплывший с Канарских островов в составе семнадцати кораблей, высадился на остров Доминика. Плывя на север, они несколько раз сталкивались с воинственными индейцами-карибами, которые нападали на араваков и обращали их в рабство. Тем не менее возвращение Колумба в Ла-Навидад показало, что араваки совсем не так миролюбивы и покорны, как ему показалось в первый раз: моряки не застали в живых никого из оставшихся на острове. Большинство, если не все, были убиты, предположительно за кражу золота и женщин, хотя истинные причины неизвестны.

Главной обязанностью Колумба было основать жизнеспособную колонию, однако с апреля по сентябрь 1494 года он исследовал Кубу и Ямайку и заставил команду поклясться, что Куба — часть азиатского материка. Вернувшись на Эспаньолу, он проигнорировал королевский приказ вернуться домой, но каким-то образом ухитрился остаться в милости у монархов, и те поручили ему возглавить новую экспедицию. Флот разделили на две группы; Колумб с тремя кораблями отправился исследовать южную часть Карибского бассейна и побережье Южной Америки. Выводы, которые он сделал из этого путешествия, свидетельствуют скорее об углублении религиозности, чем о расширении представлений о географии. Обследуя берега Венесуэлы, Колумб наткнулся на жемчужные отмели в окрестностях Ориноко, однако вынос в океан большого количества пресной воды не навел его на мысль о большом континентальном водосборном бассейне. Колумб решил, что находится у «земного рая, из которого вытекают четыре главные мировые реки»: Ганг, Тигр, Евфрат и Нил, как написано в книге Бытия. Вернувшись на Эспаньолу, Колумб обнаружил, что ситуация, и без того довольно безрадостная, значительно ухудшилась. Европейские поселенцы на Эспаньоле взбунтовались, отстаивая свое право захватывать в рабство индейцев, а Фердинанду и Изабелле поступал бесконечный поток жалоб на губернаторство Колумба и его брата. В результате монархи вынуждены были начать расследование. В августе 1500 года на Эспаньолу прибыл официальный представитель двора, и оба брата вернулись в Испанию в кандалах.

В 1502 году, когда все обвинения были сняты, Колумб отправился в четвертое плавание. (Однако прежде на запад отправили тридцать два корабля; они везли достаточно свинца, чтобы новая администрация могла навести порядок на острове.) Целью последнего плавания Колумба было найти пролив, ведущий на запад, а затем провозгласить испанской собственностью и освоить территории на побережье Центральной Америки, между Гондурасом и Панамой. Ни то, ни другое не удалось. Два корабля пришлось оставить в Панаме, а два других в результате столкновения получили такие сильные повреждения, что Колумб вынужден был посадить их на мель у побережья Ямайки. Шестерым членам команды удалось добраться до Эспаньолы на индейских каноэ. Через восемь месяцев они вернулись за оставшимися в живых участниками экспедиции. Колумб возвратился в Испанию в ноябре 1504 года. В последние два года своей жизни он не нуждался в деньгах, но все его попытки добиться восстановления прав и привилегий закончились безуспешно, к тому же он очень огорчался, что лицензии на плавание к Эспаньоле выдавались теперь без его участия.

Несколько плаваний было предпринято участниками предыдущих экспедиций Колумба (чуть ли ни все исследователи его поколения приходились ему знакомыми или знакомыми знакомых). В 1449 году Алонсо де Охеда, спутник Колумба во втором плавании, возвратился на жемчужные отмели Венесуэлы. Членом его команды был Америго Веспуччи: банкир, агент по снабжению судов, исследователь, доверенное лицо Колумба, человек, который (скорее случайно, чем намеренно) дал свое имя обеим Америкам. Не совсем понятно, насколько опытным мореплавателем был Веспуччи, когда присоединился к экспедиции де Охеда, но по его записям можно сделать однозначное заключение, что он командовал экспедицией. Впоследствии он поступил на службу Португалии, и в 1501 году вернулся в Южную Америку в надежде отыскать пролив, пересекающий континент и открывающий дорогу на запад. Слава Веспуччи основана на приписываемых ему нескольких отчетах о путешествиях в Новый Свет и на ложных утверждениях, что именно он был первооткрывателем Южной Америки. В числе читателей этих отчетов был известный немецкий картограф Мартин Вальдземюллер, который в 1507 году составил для переиздания «Географии» Птолемея карту, на которой южный континент назван Америкой. Шестью годами позже, когда ни Колумба, ни Веспуччи уже не было в живых, Вальдземюллер заменил слово «Америка» на «Terra Nova», но к тому времени название уже закрепилось и стало применяться также для Северной Америки.