Приложение 1

Это слово стало очень модным в последние годы. В аптеках продают множество средств, укрепляющих и модулирующих иммунитет, то есть, помогающие организму бороться с инфекционными (прежде всего, вирусными) болезнями. Не стихают споры в отношении прививок и вакцинаций. Кто-считает их вредными и ненужными, кто-то полагает, что делать их надо всем, без исключения.

То, что будет изложено здесь, всего лишь робкая попытка вникнуть в суть и внести ясность в эти споры, и, в меру сил, поспособствовать их разрешению. То, что написано ниже, ни в коей мере, не претендует на оригинальность; это всего лишь намерение объяснить (на уровне понимания автором), что такое иммунитет, и на чем основаны механизмы действия средств, призванных его модифицировать и усовершенствовать.

Афродита Праксителя, дискобол Мирона, мыслитель Родена… Вглядитесь в эти статуи – они символизируют гармонию и красоту женского тела, одухотворенную мощь тела мужского, прославляют человека, как высшее творение природы.

В самом деле, природа создала эту удивительное существо, вознесшееся высоко над всеми остальными ее живыми творениями, не пожалев изобретательности на его конструкцию. На опорную раму – костный скелет – надет слой множества разнообразных мышц, способных перемещать наше тело в пространстве в разных направлениях и с разной скоростью, и совершать движения – от грубых до тончайших. Есть в этой конструкции и управляющая субстанция – мозг – которая руководит этими движениями в ответ на воздействия внешней среды. Для того, чтобы улавливать эти воздействия, людей снабдили органами чувств – осязанием, обонянием, вкусом, зрением и слухом. (Сам этот факт говорит о том, что окружающая нас среда вполне реальна и обладает объективными физическими свойствами). Для того, чтобы осуществлять двигательные функции организму нужна энергия, и он добывает ее из топлива – пищи, которая поступает в пищеварительный тракт, где расщепляется в ходе химических реакций и всасывается в кровь, которая разносит топливо по клеткам (наш организм состоит из миллиардов клеток, каждая из которых обладает собственной энергетикой). Для того, чтобы сжигать это топливо с получением полезной энергии, нужен кислород (окислитель). Он поступает в организм через специализированный орган – легкие, где, проникая в кровеносные сосуды, связывается с гемоглобином эритроцитов и тоже, как и питательные вещества, разносится по всем клеткам, где участвует в сжигании топлива. Выхлопной газ – двуокись углерода – поступает в кровь, переносится в легкие и выходит в атмосферу.

В теле человека находится еще много удивительных устройств, отвечающих за регуляцию множества функций, необходимых для нормальной деятельности в условиях внешнего мира.

Мир этот, надо сказать, не слишком дружелюбен к человеку, а точнее говоря, просто ему враждебен (как, впрочем, и всем остальным живым существам, населяющим нашу планету). Мы защищаемся от этих враждебных действий разными способами – от холода теплой одеждой, от жары зонтиками и навесами, от дождя и снега теплым домом, от диких зверей и немирных соседей – кулаками, палками, ножами и ружьями. Однако, среди наших неприятелей есть и существа невидимые, которые наносят нам вред, оставаясь неразличимыми нашими органами чувств.

Для того, чтобы сосредоточиться на нашей теме, ограничимся рассмотрением вредного воздействия микроорганизмов – бактерий и вирусов. Это тоже живые существа (вирусы – с некоторой натяжкой), которые атакуют нас для того, чтобы выжить самим. Как же мы защищаемся от них?

Людей с древности интересовал вопрос о природе болезней и о способах избавления от них. За не очень долгую историю человечества (в сравнении с историей жизни, вообще) было рождено немало теорий, и некоторые из них удивляют своей прозорливостью.

Так Абу Али ибн-Сина (в XI веке) и Джироламо Фракасторо (в XVI веке) считали, что инфекционные заболевания вызываются мельчайшими «семенами», передающимися от человека к человеку, но реально подтвердить эту гипотезу в то время было, естественно, невозможно. Были, кроме того, эмпирические наблюдения о том, что после перенесенных тяжелых заболеваний – черной оспы или чумы – человек становился невосприимчивым (иммунным) к повторному заражению. Первые опыты прививок, по преданию, были произведены в Китае, в двенадцатом веке до н. э., когда здоровым детям, с профилактической целью, вводили в ноздри порошок из высушенного содержимого гнойных пустул больных черной оспой. Этот метод, названный в Европе вариоляцией (от латинского термина variola vera – натуральная оспа), применялся вплоть до введения в практику вакцинации, предложенной Эдвардом Дженнером в 1798 году. Интересно, что в России первыми, кто получил прививку от оспы, были императрица Екатерина II и ее сын, будущий император Павел I.

После этого изучение иммунитета было, какое-то время связано с микробиологией. Ученые пытались получать и получали вакцины против возбудителей разнообразных инфекционных болезней – холеры кур, сибирской язвы, туберкулеза, дифтерии. Апофеозом этого периода было рождение двух теорий иммунитета. В 1908 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине разделили Илья Ильич Мечников и Пауль Эрлих. Мечников утверждал, что в основе иммунитета лежит фагоцитоз (поглощение) чужеродных микроорганизмов особыми клетками – макрофагами, а Эрлих считал, что в основе иммунитета лежит связывание чужеродных и болезнетворных агентов в крови и тканях особыми соединениями, прикрепленными к лейкоцитам, создав гипотезу (эти утверждения были умозрительными, хотя и основывались на анализе наблюдений) «боковых цепей». Эти теории одно время противоборствовали, пока не было показано, что они дополняют друг друга.

Теперь, to make a long story short, перейдем к современному состоянию науки об иммунитете, которая представляет его, как «способ защиты организма от всех антигенно чужеродных веществ как экзогенной, так и эндогенной природы; биологический смысл подобной защиты – обеспечение генетической целостности особей вида в течение их индивидуальной жизни» (В. Г. Галактионов, «Иммунология», М., 2000).

На пути проникновения болезнетворных микроорганизмов (а именно о них будет теперь идти речь) в тело человека находится несколько физических и физиологических барьеров.

Первый барьер – это кожа, на которой не могут размножаться бактерии. Дело в том, что кожа покрыта тонкой пленкой пота, а эта жидкость, за счет содержания в ней молочной и жирных кислот, имеет низкий pH, то есть является кислотой – средой, неблагоприятной для бактерий (и вирусов).

Второй барьер – это слизистые оболочки. Вход в дыхательные пути (носовые ходы) покрыт волосками, пропитанными слизью. В этой сетке задерживаются бактерии, которые в этой слизи погибают. Реснички эпителия верхних дыхательных путей и бронхов удаляют из них бактерии и мелкие частицы. В слюне содержится лизоцим – фермент, разрушающий полисахаридную капсулу бактерий и, таким образом, убивающий их. Лизоцим содержится также в слезной жидкости и грудном молоке.

Третий, физиологический, барьер – это высокая температура внутренней среды организма.

В очагах воспаления температура повышается, создавая невыносимые условия для жизнедеятельности большинства бактерий.

Четвертый барьер – это синтез веществ, называемых интерферонами. Интерфероны оказывают многообразное влияние на борьбу организма с любым вирусом, инфицирующим клетки. Вещества эти синтезируются клетками, пораженными вирусом и блокируют в ней синтез белков, то есть, тормозят процесс образования новых вирусных частиц. Кроме того, интерфероны, покидая пораженные клетки, оказывают воздействие и на соседние клетки, как пораженные, так и не пораженные вирусом. Далее, интерфероны участвуют в сложных реакциях, описание которых выходит за рамки настоящего изложения, отвечающих за распознавание патогенных частиц и их уничтожение истинной иммунной системой.

В-пятых, надо упомянуть еще и группу белков, содержащихся в сыворотке крови и, после активации, принимающие участие в лизисе (разрушении) бактериальных клеток. Совокупность таких белков называется системой комплемента.

И, наконец, важную роль в неспецифической защите организма от инфекций играет фагоцитоз, в основе которого лежит способность некоторых клеток (по большей части макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов) к эндоцитозу – то есть, к поглощению и перевариванию чужеродных частиц, вирусов и бактерий. В процессе фагоцитоза макрофаги, контактирующие с инфекционными агентами, образуют выпячивания клеточной мембраны, обволакивают их и транспортируют внутрь клетки, в специализированные органеллы – лизосомы, где происходит переваривание чужеродных частиц.

Фагоцитоз лежит в основе такого защитного явления, как воспаление. Суть в том, что, например, при механическом повреждении кожных покровов болезнетворные бактерии проникают в организм. В месте проникновения резко усиливается кровоток, происходит расширение капилляров и увеличивается проницаемость их стенок. Пораженный участок краснеет. Сквозь стенки капилляров в поврежденную ткань проникают фагоцитирующие клетки – нейтрофильные лейкоциты – возникает отек пораженного участка. Сдавливание нервных окончаний в этой области вызывает боль. Приток крови вызывает также локальное повышение температуры. Среди белков, проникающих в место воспаления в его острую фазу, есть С-реактивный белок (см. стр. …), который активирует систему комплемента (см. выше). Анализ крови на С-реактивный белок позволяет подтвердить наличие воспаления в какой-то области организма.

Самое же главное заключается в том, что фагоцитоз является первой фазой истинного иммунного ответа, к рассмотрению которого мы сейчас и перейдем.

Для начала надо понять, что организм реагирует только на такие чужеродные частицы (в частности, болезнетворные организмы), которые обладают свойствами антигенов. Антигены – это высокомолекулярные, как правило, белковые, соединения, которые могут связываться с рецепторами иммунокомпетентных клеток, то есть, клеток, реализующих иммунный ответ.

В данном изложении нас будут интересовать так называемые корпускулярные антигены, то есть, грубо говоря, бактерии и вирусы, которые обладают выраженной иммуногенностью. Однако, иммунный ответ зависит не только от свойств антигенов, но и от способности организма вырабатывать специфичные антитела против этих антигенов. В последующей реакции антигена с антителом и заключается финальная часть иммунного ответа, в ходе которого происходит уничтожение антигена и его элиминация из организма.

Все начинается с фагоцитоза – антиген (бактериальная или вирусная частица) поглощается макрофагом или нейтрофильным лейкоцитом и препровождается в фаголизосому, внутриклеточную полость, где происходит частичное переваривание частицы с образованием «модифицированной» частицы, участки белковых молекул обнажают на ее поверхности эпитопы – участки, связывающиеся с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток, особых лимфоцитов.

Для того, чтобы антиген мог связаться с Т-лимфоцитом, он должен присоединить белковую молекулу, продукт деятельности гена главного комплекса гистосовместимости (части генома, которая отвечает за антигенную специфичность, характерную для «своего» в противоположность «чужому»). Соединенный с этими молекулами антиген, сцепленный с поверхностью Т-клетки (Т-хелпера), представляется лимфоциту, который называется В-лимфоцитом. Под влиянием медиатора, который выделяется из Т-хелпера, B-лимфоцит трансформируется в плазматическую клетку, которая, в свою очередь, продуцирует антитела против представленного ей антигена.

Однако, это только один из возможных вариантов иммунного ответа. T-лимфоциты называются так, потому что в эмбриональном периоде проходят так называемое «обучение» в тимусе (вилочковой железе), а потом заселяют периферические лимфатические узлы. Другие лимфоциты, по некоторым причинам называемые B-лимфоцитами, становятся клетками, осуществляющими синтез специфических антител после контакта с антигенпрезентирующим T-лимфоцитом. Такие антигены, антитела к которым вырабатываются в результате этого процесса, называются тимусзависимыми антигенами.

Помимо них есть и тимуснезависимые антигены – как правило, это полисахаридные молекулы (молекулы, представляющие собой полимеры сахаров и являющиеся основным материалом клеточных стенок бактерий) – которые, непосредственно связываясь с рецепторами B-лимфоцитов, вызывают их трансформацию в плазматические клетки – продуцента специфических антител.

Антитела – это сложно построенные белковые молекулы, синтезирующиеся в результате активности нескольких генов, находящихся между собой в довольно сложных взаимоотношениях. Результатом вариабельности участков антител (которые называют еще и гамма-глобулинами) является способность антител связываться с различными антигенами. Таким образом, данные анализа крови о количестве содержащихся в ней иммуноглобулинов является косвенным свидетельством активности иммунной системы. Иммуноглобулины делятся на классы в зависимости от строения и соответствующих функций, рассмотрение которых сейчас не входит в нашу задачу.

Гены B-лимфоцитов синтезируют антитела двух типов – связанные с мембранами и секреторные. Мембранные, как явствует из их названия, встроены в мембраны этих лимфоцитов, а секреторные покидают клетку, становясь циркулирующими антителами.

Образование антигенсвязывающих рецепторов на поверхности мембран T-лимфоцитов требует упоминания о главном комплексе гистосовместимости. Этим комплексом называют расположенные в шестой хромосоме гены, число которых достигает пятидесяти. Эти, отличающиеся высокой вариабельностью гены, кодируют белки, образующие на поверхности клеток индивидуального организма характерные только для него антигены, то есть, молекулы, вызывающие отторжение при трансплантации другим людям вследствие иммунной реакции, направленной против чужого.

С вариациями обработки чужеродных антигенов связаны различия между противовирусным и антибактериальным ответом.

При поглощении вирусной частицы происходит ее расщепление в цитоплазме фаготицирующей клетки без образования фаголизосомы и продукт этого расщепления в комплексе с белками комплекса гистосовместимости выходит на поверхность клетки, в результате чего ее атакуют T-лимфоциты-киллеры (убийцы), уничтожающие пораженную клетку.

При инфицировании бактериями, проникающими внутрь клетки – возбудители туберкулеза, например – в игру вступают лимфоциты T-1, которые, вступив во взаимодействие с антигенами бактерии, выведенными на поверхность клетки с белками комплекса гистосовместимости, активируют макрофаг таким образом, что он уничтожает внедрившиеся в него бактерии.

В случае, когда организм инфицируется бактериями, живущими вне клеток, лимфоциты предыдущего типа, но называемые в этом случае T-лимфоцитами-хедперами (помощниками), активируют B-клетки и вызывают их трансформацию и превращают в плазматические клетки, синтезирующие антитела, нейтрализующие токсины или сами бактерии.

Есть еще одно звено иммунного ответа – это медиаторы, синтезируемые различными иммунокомпететными клетками – цитокины. Роль цитокинов заключается в регуляции иммунного ответа. Эти соединения, представляющие собой белки с различным строением и молекулярным весом, синтезируются разными иммунокомпететными клетками и оказывают воздействие на все фазы иммунного ответа. Рассмотрение подробностей потребовало бы написания целой книги, и цитокины упомянуты здесь только для того, чтобы показать невероятную сложность иммунной системы. Если же еще вспомнить, что в последние годы ученые ведут речь о единой иммунонейроэндокринной системе, то станет ясно, что мы очень далеки от выяснения всех хитросплетений иммунного ответа и его связей с другими регулирующими функциями организма.

Из всего вышеизложенного (являющегося чрезвычайным упрощением реальной картины иммунного ответа) следует, что нарушения иммунитета могут быть связаны с любым его звеном, и каждое такое нарушение требует своего подхода к лечению. Применение иммуномодуляторов ограничено случаями тяжелых нарушений иммунного ответа с известной причиной.