Тренировка иммунной системы

В начале 1980-х гг. было сделано замечательное открытие, имеющее огромное значение для здоровья людей и в долгосрочной перспективе, возможно, способное поставить точку в беспрерывных дискуссиях XX в. о микробах и злоупотреблении антибиотиками. В те далекие годы австралийский врач Барри Маршалл и его коллега Робин Уоррен сообщили о существовании связи между спиралевидной, встречающейся только у людей бактерией Helicobacter pylori (H. pylori), инфекциями желудка и пептическими язвами. Впервые их сообщение было опубликовано в 1983 г. в виде писем в научные издания, а в 1984 г. оно появилось в виде полноценной статьи в медицинском журнале Lancet. До этого времени основными факторами, ответственными за возникновения язв и рака желудка, считались острая пища и человеческие гены. В 2005 г. Маршалл и Уоррен получили за свое открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Решение проблемы казалось совсем простым: везде, и всюду, и где только можно необходимо уничтожить H. pylori с помощью массивной антибиотиковой терапии. Такой подход вполне соответствовал расхожему представлению XX в., что бактерии, осмелившиеся вторгнуться в наше тело, хороши только тогда, когда они мертвы.

Но примерно в то же самое время, когда Маршалл и Уоррен сообщили о своем открытии, ряд других ученых пытались отстоять несколько иное мнение. В своей книге «Недостающие микробы» (Missing Microbes) Мартин Блейзер описывает свои длительные противоречивые исследования, доказывающие, что обитатель нашего желудка, пилорический хеликобактер (H. pylori), на самом деле оказывает на наш организм благотворное влияние. Каким же образом одна и та же информация могла привести ученых к столь разным выводам? А получилось так потому, что, как говорилось в первой части этой книги, человек представляет собой сложную экологическую систему. Далеко на каждый сожительствующий с нами безобидный вид микробов невинен настолько, чтобы не быть потенциально опасным – точно так же, как многие потенциальные патогены иногда приносят нашему суперорганизму существенную пользу. Все зависит от ситуации. Хеликобактер сосуществует с людьми тысячелетиями; он был найден на севере Мексики в мумиях, изготовленных еще до прибытия Колумба в Новый Свет. Похоже, хеликобактер и его многочисленные эффекты вполне согласуются с иммунологической концепцией, получившей название гигиенической гипотезы, впервые сформулированной в 1996 г. британским ученым Дэвидом Стрэченом.

Когда речь идет о наших взаимодействиях с микробами (как и с химическими веществами окружающей среды), хорошее здоровье поможет нам сохранить следующий нехитрый рецепт: надлежащее место (специфическая локализация в теле), надлежащее количество (доза), надлежащее время (цикла развития, менструального цикла или циркадного цикла) и совместимость с нашей человеческой сущностью. Несоблюдение этих правил чревато патологией и болезнями. Неподходящее место, неправильное количество, неверное время или несовместимость с нашей человеческой сущностью часто приводят к серьезным проблемам со здоровьем.

Почему нам требуется некоторое количество H. pylori, который в ряде случаев может вызывать пептические язвы и рак желудка? Потому что радикальная очистка тела от хеликобактера чревата другими НИЗ, и ученые располагают довольно полными представлениями о том, как это происходит. Оказывается, постоянное присутствие хеликобактера в нашем теле повышает устойчивость иммунной системы и снижает риск астмы, аллергий и различных воспалительных болезней (например, воспалительной болезни кишечника) – и в первую очередь благодаря воздействию хеликобактера на так называемые дендритные иммунные клетки, анализирующие внутреннюю среду организма. Отчасти благодаря этому воздействию быстрее созревают и увеличиваются в численности регуляторные Т-клетки (так называемые естественные Т-регуляторы), которые и играют критическую роль в предотвращении воспаления, поддерживающего астму, аллергии, воспалительные заболевания кишечника и многие другие НИЗ.

Этот пример показывает, что присутствие микробов необходимо нам для «воспитания» и тренировки развивающейся иммунной системы и что в противном случае нам грозят многообразные воспалительные НИЗ. Если нет H. pylori, в микробиоме должен присутствовать какой-нибудь его микробный эквивалент, который столь же эффективно обеспечивал бы нормальное развитие иммунной системы и приучал ее к адекватному восприятию наших собственных тканей и безвредных факторов в нашей телесной среде.

Микробиом и иммунная система

О важности «воспитания» иммунной системы микробиомом в раннем возрасте наглядно свидетельствуют иммунологические и гастроэнтерологические исследования Дэнниса Каспера и Ричарда Блумберга и их сотрудников из Гарвардской медицинской школы. Выбрав в качестве лабораторных животных мышей линии C 57 Black 6, которые часто используются в самых разных иммунологических исследованиях, эти ученые анализировали эффекты бактерий-комменсалов и их метаболитов на раннее созревание иммунной системы и подверженность животных неинфекционным болезням в более поздней жизни. Болезнью в данном случае был колит – аналог язвенного колита у людей (одного из двух компонентов воспалительной болезни кишечника). Отсутствие бактерий-комменсалов сильно повышало подверженность зверьков колиту, когда в зрелой жизни они подвергались воздействию оксазолона. Иммунологические механизмы возникновения колита хорошо изучены: в его развитии принимают участие популяции специфических иммунных клеток и иммунные гормоны. У мышей, похоже, он возникает вследствие такого же неадекватного иммунного процесса, который вызывает язвенный колит у людей.

Исследования двух групп гарвардских ученых позволили получить ответы на четыре важных вопроса, связанных с микробиомом, иммунной недостаточностью и предрасположенностью к колиту. Вопрос первый: способен ли один-единственный вид кишечных бактерий-комменсалов защитить организм от развития колита в зрелой жизни? Ответ был положительным, а микробом, способным обеспечить устойчивость к этой болезни, оказался бактероид Bacteroides fragilis. Эта палочковидная бактерия не нуждается в кислороде для роста и, покуда остается в надлежащих местах кишечника, находится в дружеских отношениях с иммунной системой.

Затем гарвардские ученые попытались получить ответ на вопрос: существует ли некое критическое окно развития, когда присутствие бактерии в теле новорожденного мышонка является обязательным для формирования устойчивости к колиту? Вновь был получен положительный ответ, а длительность такого критического периода не превышает неделю после рождения. Заражение мышей бактероидом в более поздние сроки колит предотвратить не может.

Далее ученые задались вопросом: каким образом бактерия делает новорожденных мышат устойчивыми к болезни? Оказалось, что она ослабляла разрастание специфической популяции иммунных клеток, присутствующих в кишечнике мышат от рождения и называемых инвариантными естественными киллерами (iNKT-клетками). В отсутствие бактерий эти клетки у новорожденных мышат бурно размножаются, что и делает животных на всю оставшуюся жизнь подверженными колиту. Присутствие же в кишечнике бактероида сдерживало этот взрыв размножения клеток, и мыши до конца жизни оставались устойчивыми к колиту. Так была доказана огромная важность критического окна в раннем развитии иммунной системы и необходимость присутствия микробиома для предотвращения этой болезни в более поздней жизни.

И последний вопрос: оказывают ли благотворное влияние на развитие иммунной системы только целостные бактерии или такой же эффект могут вызывать и их метаболиты? Ученые показали, что подавлять пролиферацию iNKT-клеток и, соответственно, повышать устойчивость мышей к колиту способен и особый тип липидов, вырабатываемый бактероидами, – но только в том случае, если его воздействие приурочено к критическому окну развития. Все сказанное относилось лишь к одному виду микробов, одному иммунному процессу и одной форме НИЗ. А теперь представьте себе, какие возможности для борьбы с НИЗ откроются перед учеными, если они сумеют эффективно управлять всем нашим микробиомом и с его помощью создавать оптимальные условия для развития иммунной системы!

Сколь очевидными ни казались бы случаи смерти людей от инфекций, они заслуживают особого рассмотрения. Если инфекция не вызывает немедленного отказа жизненно важных органов или кровеносных сосудов (что, например, бывает при вызываемой вирусом лихорадке Эбола), риск смерти обычно зависит от реакции иммунной системы на инфекцию. Пандемия испанского гриппа (испанки) 1918–1919 гг. унесла по всему миру приблизительно 21,5 млн человеческих жизней, в том числе около 675 тыс. жизней в США. Но многим зараженным людям удалось выжить. Если сравнить людей, умерших во время этой пандемии и тех, кто заразился вирусом, но выжил, мы увидим, что у жертв испанки развивался необычайно сильный иммунный ответ, нацеленный на уничтожение вирусов в легких, но вызывавший серьезные осложнения и нарушения их функций. Ученые считают, что эти люди пали жертвой воспалительного процесса – бесполезной аномальной реакции на инфекцию. Иммунная система может спасти нам жизнь, а может и убить нас. Все зависит от обстоятельств. Похоже, что в случае испанки многочисленные смерти, особенно среди молодых здоровых людей, стали результатом чрезмерного усердия иммунной системы, старавшейся очистить организм от вируса гриппа.

Такая же ситуация складывается и с бактериальными инфекциями. Уничтожение бактерий с помощью антибиотиков совсем не означает, что пациент автоматически останется в живых. Некоторые патогенные бактерии содержат или выделяют токсины – химические вещества, сбивающие с толку иммунные клетки (например, макрофаги) и заставляющие их совершать неадекватные поступки. Эти события являются частью процесса, обычно называемого нами воспалительной реакцией. Само по себе воспаление – полезный для организма процесс, но только в том случае, если он развивается в надлежащем месте, имеет надлежащий характер и завершается тогда, когда в нем больше нет нужды. Во всех остальных случаях воспаление само по себе превращается в проблему.

Если бактерий мало и они сосредоточены в каком-нибудь одном участке тела, особой опасности они обычно не представляют. Но даже в этом случае после их гибели (например, под воздействием антибиотиков) остаются содержащие токсины оболочки, которые необходимо удалить из организма. Эту работу выполняют макрофаги и их друзья. Существуют две основные категории бактерий: грамположительные и грамотрицательные. Бактерии каждой из этих групп несут различные наборы токсинов. Грамотрицательные бактерии – мощные активаторы клеток врожденного иммунитета (например, макрофагов и нейтрофилов, генетически запрограммированных на мгновенную реакцию на патогены). Некоторые грамположительные бактерии содержат токсины, вызывающие массовую активацию Т-лифмоцитов (то есть лимфоцитов, развивающихся у млекопитающих в тимусе – вилочковой железе) и резкое усиление выработки ими иммунных гормонов цитокинов. Цитокины в свою очередь активируют макрофагов, заставляя их разрушать микробов. Такое случается, в частности, у людей при синдроме токсического шока.

Если содержание токсинов в крови достигает достаточно высокого уровня, клетки врожденного иммунитета в крови «сходят с ума» и превращаются в настоящих агрессоров. Понятно, что ни к чему хорошему это привести не может. Высвобождаемые ими вещества повреждают кровеносные сосуды, и развивается так называемый септический шок – очень опасное состояние, которое без соответствующего лечения может привести к гибели пациента буквально за несколько минут. Порой содержание токсинов в крови настолько высоко, что спасти пациента не удается. Вот почему врачи предпочитают медленно (в течение одной-двух недель) и постепенно убивать микробов антибиотиками. При септическом шоке пациента убивают не мертвые бактерии – они уже погибли, – а клетки нашего врожденного иммунитета, реагирующие на угрозу. Может ли это привести к смерти человека? Да. Собственная система защиты нашего организма способна нечаянно разрушить саму себя. В книге «Роковая последовательность: убийца внутри нас» (Fatal Sequence: The Killer Within, 2006) д-р Кевин Трейси описывает многочисленные случаи, когда обычно нелетальные инфекции приводили к гибели людей в результате сбоя в работе иммунной системы. Неправильно «воспитанная», дисфункциональная или неуправляемая иммунная система способна превратить человека в тяжелого больного и даже лишить его жизни. Нам нужна правильно сформированная, управляемая, сбалансированно функционирующая иммунная система, способная распознавать реальные угрозы и адекватно реагировать на них и в то же самое время не трогать здоровые клетки и ткани нашего организма, а также проникшие в него безвредные факторы внешней среды (например, пищу и аллергены). Лучший способ добиться этого – крепко-накрепко соединить иммунную систему едва родившегося человека со здоровым микробиомом, что обеспечит ее правильное «воспитание» и сбалансированность. Теперь мы знаем, что главным образом эту цель мы и преследуем, защищая свой микробиом.