Эпилог

А теперь настало время еще раз обратиться к картине Гогена, о которой говорилось в начале этой книги, и к трем вопросам, заданным в ее названии. Мы постарались показать, как геномика и популяционная генетика предоставляют нам новые инструменты, позволяющие пересмотреть эти вопросы и дать на них полные и глубокие ответы. Генетическое исследование нашего прошлого – вопрос «Откуда мы пришли?» – позволяет нам лучше понять как истоки нашего нынешнего генетического разнообразия, так и историю наших заболеваний, а также в какой-то степени ответить на вопрос «Кто мы?». Можем ли мы сегодня, по окончании нашего обзора приобретенных человеком знаний в самых разных областях, попытаться ответить на, несомненно, самый острый вопрос: «Куда мы идем?»? Можем ли мы использовать наши знания о прошлом, чтобы лучше понять, каким образом нам следует отвечать на те изменения, что принесет нам будущее? Ответ – да, отчасти.

Вернемся к примеру инфекционных заболеваний. Изучая эволюционное прошлое иммунной системы и механизмы естественного отбора генов иммунитета, мы многое узнали о генах и функциях, игравших первостепенную роль в нашей защите от возбудителей инфекционных заболеваний. Наша иммунная система формировалась как минимум 60 000 лет: благоприятные изменения иногда возникали из-за скрещивания с древними людьми, затем они передавались при гибридизациях между различными популяциями людей современного типа. Нет причин сомневаться, что те же самые варианты генов или функций сыграют важную роль при столкновении с будущими эпидемиями: а значит, у нас есть ориентиры, куда двигаться, чтобы в будущем справиться с новыми инфекциями. Однако все не так просто. Иногда бывает, что вариант, благоприятный в прошлом, неблагоприятен в настоящем и, возможно, не будет благоприятен в будущем, потому что образ жизни человеческих популяций меняется, как и окружающая среда. Случай участка 3-й хромосомы, унаследованного от неандертальцев и связанного сегодня с повышенным риском попасть в больницу из-за COVID-19, – хороший тому пример. Это значит, что нам предстоит еще глубже исследовать связь между популяционной генетикой и иммунологией человека.

Несмотря на все ограничения эволюционного подхода, изучение генетических и эволюционных факторов, а также факторов окружающей среды дает нам важные ориентиры, чтобы предвидеть, куда мы идем – например, в отношении болезней. Гены, которые эволюционируют под сильным воздействием отрицательного отбора, которые перестают работать (или работают намного хуже) при мутациях в их кодирующей области, могут оказаться виновниками тяжелых заболеваний. А значит, им стоит уделять исключительное внимание в клинических исследованиях. Очевидный интерес вызывает также распространенность отдельных генетических вариантов, связанных с клиническими проявлениями – например, с иммунным ответом: такие исследования помогут точнее выделить популяции, входящие в группу риска. Например, в 2009 году была выявлена связь одной из мутаций в гене интерферона III типа с самопроизвольным разрушением вируса гепатита С и с более выраженной реакцией организма на лечение. Но встречаемость данной мутации неодинакова в разных популяциях людей: чаще всего мутация наблюдается в Азии, реже всего – в Африке. Эти данные позволяют нам не только определять группу риска, но и предсказывать, какова будет эффективность лечения в разных популяциях. Перед нами конкретный пример того, как может работать прецизионная медицина: он иллюстрирует, каким образом изучение генетической изменчивости в человеческих популяциях может помочь в прогнозировании некоторых клинических проявлений.

Увы, такие простые случаи редки, поскольку слишком много других факторов вступает в игру, когда речь идет о прогнозировании риска развития заболевания или реакции организма на определенное лечение. Для большинства фенотипов генетические основы гораздо более сложные: фенотип могут объяснять десятки, если не сотни генетических вариантов – как в случае роста человека или возникновения раковых опухолей. Эти наблюдения натолкнули исследователей на мысль использовать полигенные показатели риска, которые обобщают влияние многочисленных вариантов на фенотип индивида. Более того, состав генома – это не единственный фактор, объясняющий фенотипическую изменчивость. Есть и другие параметры – пол, возраст, сопутствующие заболевания, а также обстоятельства, связанные с демографией или образом жизни, – которые наслаиваются на генетические факторы.

Исследования по системной (или интегративной) биологии ставят себе задачу понять и соединить различные факторы, влияющие на разнообразие биологических систем и на их функции. Полученные данные помогут, например, улучшить оценку предрасположенности к заболеваниям или реакции на лечение в зависимости от популяции. Именно в этом контексте следует рассматривать появившиеся в течение последнего десятилетия в разных странах мира многочисленные когортные исследования, привлекающие данные тысяч людей – например, биобанк Великобритании, биобанк Японии, проект генома Эстонии (Estonian Genome Project), а также проект 23andMe американской частной биотехнологической компании. Их цель – найти связь между множеством биологических и обусловленных окружающей средой параметров и различными фенотипами. К таким исследованиям относится и наш уже упоминавшийся проект «Внутренняя среда организма», в рамках которого мы изучаем, как различные параметры – возраст, пол, геном, состав микробиоты или образ жизни – влияют на изменчивость иммунного ответа человека. Когда нам удастся точно определить, каким образом комбинация всех этих факторов позволяет некоторым из нас демонстрировать крайне активный иммунный ответ, в то время как у других он гораздо слабее, мы сможем прогнозировать, какую реакцию на инфекцию или ее лечение можно ожидать от каждого индивида.

Конечная цель системных исследований – способствовать развитию прецизионной медицины, где лечение подбирается с учетом характеристик индивида. Такая стратегия позволит знать заранее, какие медикаменты окажутся для того или иного пациента наиболее действенными, а также избежать побочных эффектов. Можно будет, например, вычислить дозу вакцины, достаточную для конкретного человека. В настоящий момент мы делаем только первые шаги на этом пути. Чтобы прийти к цели, нам понадобится узнать значительно больше о факторах, объясняющих различные реакции организма на болезни и лечение, и все это для большого числа индивидов разного этнического, географического и культурного происхождения. И тогда все эти данные позволят нам – благодаря математическим моделям, использующим искусственный интеллект или машинное обучение (англ. machine learning), – делать прогнозы на уровне клинических фенотипов. Это и есть, если вкратце, ответ на вопрос: «Куда мы идем?».

В этих исследованиях – идет ли речь об анализе ассоциаций между генами и болезнями, оценке полигенных показателей риска или создании больших когорт для заложения основ прецизионной медицины – остается недооцененным один фактор: различия, которые мы наблюдаем при изучении популяций людей. То, что важно для одной популяции, вовсе не обязательно актуально для другой. Например, прогнозируемые значения риска развития заболевания или слабой реакции на лекарства, вычисленные для одной популяции, нельзя автоматически экстраполировать на другие – по причине различий между ними: генетического разнообразия, факторов окружающей среды, разного образа жизни и т. д.

К сожалению, большинство исследований в области геномики человека и биомедицины выполняются на материале городских популяций, главным образом европейского происхождения. Несмотря на то что эти популяции представляют только 16 % жителей нашей планеты, они являются объектом более 78 % геномных исследований. По соображениям как научным, так и социетальным, эти исследования должны распространяться и на другие популяции, не имеющие европейских предков, и в особенности на те, которыми, как считается, можно «пренебречь» (т. е. малочисленные популяции) – чтобы получить более полное представление о человеческом разнообразии. Например, исследования по популяционной и медицинской генетике, проведенные в популяциях африканского, индейского или тихоокеанского происхождения, с учетом различной окружающей среды и разного образа жизни этих народов, очевидно, должны обеспечить нас гораздо более полными данными о биологических функциях, задействованных в адаптации нашего вида к тому или иному типу окружающей среды; это улучшит наши знания о взаимосвязях между генетическим разнообразием, естественным отбором, культурными факторами и заболеваниями.

Вновь обращаясь мыслями к будущему, мы можем задать себе еще один вопрос: продолжит ли наш вид эволюционировать? По-прежнему ли актуальны механизмы естественного отбора для нашего вида, если принять во внимание изменения в образе жизни, эксплуатацию окружающей среды ради производства продовольствия и достижения современной медицины? Ответ на этот вопрос – да. Конечно, естественный отбор принимает разные формы, но он по-прежнему действует. Рассмотрим еще раз в качестве примера инфекционные заболевания. В конце XIX века только 35 % европейского населения доживало до возраста 40 лет и только половина детей доживала до 15 лет в XVIII веке. Но с улучшением санитарно-гигиенических условий и появлением антибиотиков и вакцин продолжительность жизни на сегодняшний день значительно увеличилась. Тем не менее, это относится только к странам, имеющим доступ к последним достижениям медицины – а значит, далеко не ко всем, особенно что касается Африки. В качестве ориентира: в начале XXI века 98 % населения Великобритании доживало до возраста 40 лет, а ожидаемая продолжительность жизни при рождении составляла от 75 до 80 лет, тогда как в других странах, например в Мозамбике, в тот же период только половина населения достигала сорокалетия.

Даже в тех регионах мира, где человек менее подвержен влиянию окружающей среды благодаря современной медицине, естественный отбор продолжает действовать, хотя и по-другому. Появление методов терапии инфекционных болезней или вспомогательных репродуктивных технологий, конечно, изменило природу и интенсивность естественного отбора, позволив миллионам людей жить дольше, размножаться, а значит, передавать свои геномы. В человеческих популяциях – в связи с низкой скоростью эволюции генов – изменения в геноме будут заметны только через несколько тысяч лет. Но эволюция микробов протекает быстро, и они стремительно приспосабливаются к новым антибиотикам. На сегодняшний день это одна из самых страшных угроз для мирового здравоохранения, которая приводит к росту смертности, более длительному пребыванию в больнице и увеличению медицинских расходов.

Но вернемся к естественному отбору у людей. Безусловно, в развитых странах сейчас он менее интенсивен. Изменилась прежде всего «мишень» отбора: если в прошлом отбор касался главным образом смертности, то сегодня он действует скорее в отношении репродукции. Более 186 миллионов человек в мире страдают от бесплодия: от 8 до 12 % пар репродуктивного возраста. Среди факторов, влияющих на снижение мужской фертильности, назовем, например, ожирение, пристрастие к табаку, алкоголизм и воздействие эндокринных разрушителей. Еще более поразительный факт: в течение последних сорока лет число сперматозоидов на миллилитр уменьшилось больше чем вдвое. Даже без учета влияния факторов окружающей среды, профессиональных факторов и образа жизни бесплодие и сниженная фертильность у мужчин может иметь генетические основы, главным образом связанные с Y-хромосомой. Более того, исследование, проведенное в популяции датчан (которое еще требует подтверждения), показало, что некоторые линии наследования Y-хромосомы ассоциированы с анормально слабой выработкой сперматозоидов (олигоспермия), и это говорит в пользу наличия естественного отбора в современных популяциях.

В своем исследовании, проведенном в 2017 году, Молли Прцеворски и Джозеф Пикрелл обратились к этому вопросу, сосредоточившись на действии естественного отбора в ныне живущих поколениях. Анализируя геномы 60 000 человек европейского происхождения из когорты GERA (Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging) и 150 000 человек из биобанка Великобритании (UK Biobank), они искали генетические варианты, встречаемость которых менялась у индивидов разных возрастов, чтобы выяснить, может ли действовать естественный отбор в одном или двух поколениях. Их анализы показали, что естественный отбор повлиял на частоту аллелей вариантов некоторых генов – например, гена, связанного с риском развития болезни Альцгеймера (APOE), и гена, связанного с зависимостью от табака (CHRNA3). Еще один важный момент: исследователи также нашли связь между увеличением продолжительности жизни и генетическими вариантами, задействованными в репродукции – возрасте достижения половой зрелости и первых родов, – и этот факт подтверждает идею, что естественный отбор продолжает работать в наши дни.

Вне зависимости от своей природы или от своей нынешней интенсивности, естественный отбор – это лишь один из механизмов эволюционного развития. Разумеется, наш вид продолжает эволюционировать, поскольку эволюция – это изменение популяции в определенной окружающей среде, которая тоже меняется с течением времени. Мы увидели, как скрещивание между человеческими популяциями – особенно в Южной Америке, в Африке и на Мадагаскаре – становится не только катализатором человеческого разнообразия, как генетического, так и культурного, но и ускорителем биологической адаптации людей к меняющейся окружающей среде. В наше время окружающая среда продолжает изменяться вследствие климатических изменений, массированной эксплуатации природных ресурсов, вырубки леса и появления новых инфекционных угроз, как, например, COVID-19 и т. д. Миграции и скрещивания между человеческими популяциями в результате глобализации тоже продолжаются. Можно сделать вывод, что это и есть основные механизмы эволюции нашего вида в ближайшем будущем. А это значит, что Homo sapiens так и не прекратил эволюционировать…

«Разнообразие – мой девиз», – говорил Жан де Лафонтен. Именно разнообразие – и, по сути, только оно – является движущей силой эволюции и основой адаптации человека к изменениям окружающей среды. Надеюсь, что в этой книге я сумел осветить две важные темы. Первая: изучение разнообразия наших геномов позволяет дать ответ на основные вопросы антропологии, эволюционной биологии, истории, медицины. Вторая: без разнообразия и без различий не существует ни эволюции, ни развития – во всех смыслах сказанного.