Войти в систему
Войти с помощью соц. сетей:
Мы увидели, что патогены и инфекционные заболевания были одной из основных причин смертности на протяжении всей истории нашего вида. Вследствие этого не подлежит сомнению сильное действие естественного отбора, направленное на сопротивляемость инфекциям. Можно ли измерить его влияние? Повлекли ли опасные связи между человеком и патогенами в прошлом последствия для нашей сегодняшней иммунной системы? Насколько различаются человеческие популяции по иммунному ответу организма и риску развития некоторых иммунных или инфекционных заболеваний? Наконец, в чем заключается разнообразие иммунного ответа на уровне индивидов и популяций? В последние годы все большее число исследований по популяционной генетике и системной иммунологии посвящено этим вопросам. Их задача – изучить диапазон изменчивости иммунной системы человека, учесть различные факторы – генетические, эволюционные и связанные с окружающей средой, – которые формируют разнообразие иммунного ответа, и понять, каким образом оно влияет на риск развития иммунного или инфекционного заболевания.
Несмотря на то что исследования по популяционной генетике помогли лучше понять, как естественный отбор действовал на гены иммунной системы, связи между генетическим разнообразием – как нейтральным, так и подвергшимся отбору – и фенотипами иммунитета остаются пока неясными. Даже если значительная часть различий в иммунном ответе вызвана факторами окружающей среды, немалая доля этих различий определяется составом генома человека. Исследования, связанные с полногеномным поиском ассоциаций, или GWAS, выявили генетические факторы, которые отвечают за изменчивость иммунного ответа, включая тот, что приводит к болезни. Большинство этих исследований также показывают, что генетические варианты, связанные с риском заболеваний, часто локализованы в областях ДНК, регулирующих экспрессию генов, например промоторов. В этом контексте в последние годы большое значение приобрело картирование локусов количественных признаков экспрессии (eQTL): были установлены связи между генетической изменчивостью, молекулярными фенотипами – такими, как экспрессия генов – и фенотипами на уровне организма – такими, как повышенная склонность к септицемии, воспаление кишечника, вирусный гепатит, брюшной тиф или туберкулез.
Данные эпидемиологических исследований показывают, что индивиды разного этнического происхождения могут различаться восприимчивостью к инфекционным, воспалительным и аутоиммунным заболеваниям. Результаты позволяют предположить, что это можно отчасти объяснить различным иммунным ответом у индивидов разного происхождения. Два исследования, например, изучали иммунный ответ у индивидов африканского и европейского происхождения: в частности, измерялись уровни экспрессии генов иммунных клеток в присутствии либо активаторов врожденного иммунитета, либо бактерий или вирусов (к примеру, палочки Коха Mycobacterium tuberculosis, возбудителя листериоза Listeria monocytogenes или вируса гриппа). В обоих исследованиях были обнаружены заметные различия реакции на инфекцию между двумя популяциями. В среднем, между африканскими и европейскими индивидами 21 % генов демонстрирует разную экспрессию. Таким образом, это наблюдение, вероятно, может объяснить различия между человеческими популяциями по риску развития некоторых инфекционных и воспалительных заболеваний. В поддержку этой гипотезы было отмечено, что гены, по-разному экспрессирующиеся в разных популяциях, часто соответствуют генам, которые, согласно GWAS, связаны с иммунными заболеваниями – например, ревматоидным артритом, системным склерозом или язвенным колитом; при этом частота возникновения этих заболеваний у представителей разных человеческих популяций также различна.
В ряде исследований, основанных на картировании eQTL и подтвержденных, кроме того, эпидемиологическими данными, показано, что индивиды африканского происхождения демонстрируют более сильную воспалительную реакцию, чем индивиды европейского происхождения. Представляется вероятным, что, если не принимать во внимание влияние социальных факторов и окружающей среды, значительная часть этих различий будет объясняться геномом человека. Иногда всего одного генетического варианта достаточно, чтобы объяснить различия иммунного ответа между популяциями. Например, в исследовании, опубликованном нами в 2016 году в журнале Cell, моя команда показала, что единственная мутация, локализованная в гене TLR1 – присутствующая у приблизительно 70 % европейцев и практически отсутствующая в Африке (менее 2 %), – служит причиной основных различий воспалительной реакции между двумя популяциями. Присутствие этой мутации влечет за собой снижение экспрессии приблизительно 80 генов, связанных с воспалительной реакцией (эта мутация является, таким образом, trans-eQTL или «главным регулятором»), что во многом объясняет значительно более слабую воспалительную реакцию у индивидов европейского происхождения по сравнению с индивидами-африканцами.
Ген IRF2 был тоже идентифицирован как главный регулятор; единственная мутация в этом гене оказывает влияние на сотни других генов. Ее распространенность также сильно различается между африканскими и европейскими популяциями. Как следствие, эта мутация может быть причиной различной реакции на важный цитокин (IFN-γ, интерферон гамма), связанный с многочисленными аутоиммунными и воспалительными нарушениями. В общей сложности, в этих исследованиях отмечается, что генетические факторы могут активно влиять на различия в иммунном ответе, наблюдаемые между человеческими популяциями.
Все больше фактов свидетельствуют в пользу того, что естественный отбор сыграл важную роль в формировании различий иммунного ответа между популяциями. Действительно, среди генов, демонстрирующих самые сильные сигнатуры отбора, особенно много тех, экспрессия которых у африканцев и у европейцев отличается, особенно в макрофагах и моноцитах – наиболее значимых для врожденного иммунитета клетках. Это важное наблюдение – самое веское доказательство, которым мы располагаем на сегодняшний день, что естественный отбор под влиянием патогенов существенно повлиял на различия врожденного иммунного ответа на инфекции в нынешних популяциях.
В пример можно привести мутацию, влияющую на экспрессию генов и связанную с воспалительной реакцией, ослабленной у европейцев (она касается trans-eQTL гена TLR1). Тот факт, что эта мутация демонстрирует сильный сигнал положительного отбора, позволяет нам предположить, что более слабая воспалительная реакция была для европейцев благоприятнее. Кроме того, это наблюдение поднимает вопрос об эволюционном конфликте между двумя потребностями: развить сильную воспалительную реакцию для борьбы с патогенами и избежать опасных последствий острого и хронического воспаления, например, поражения тканей и развития аутоиммунных заболеваний.
До сих пор мы приводили многочисленные примеры генов, наблюдая, как их разнообразие сохранялось в течение миллионов лет и как вследствие изменения окружающей среды некоторые мутации стали более распространены у Homo sapiens из-за положительного эффекта – в частности, в отношении инфекции.
Тем не менее, в ходе некоторых исследований по популяционной генетике ученые обнаружили удивительный и на первый взгляд неочевидный факт: гены, разнообразие которых коррелирует с присутствием патогенов, часто связаны с аутоиммунными заболеваниями – такими, как целиакия, язвенный колит, диабет первого типа, болезнь Крона или рассеянный склероз. Как получилось, что в ходе положительного отбора сохранялись мутации, не обеспечивающие защиты от болезней, как стоило бы ожидать, но, наоборот, повышающие риски их развития? Ответ на этот вопрос мы находим в самой природе таких заболеваний: ведь речь идет об аутоиммунных, а не инфекционных болезнях.
Действительно, адаптация к патогенам может в некоторых случаях привести к побочным нарушениям функций организма. Как показал Жан-Франсуа Бах, французский академик и иммунолог в педиатрической больнице Некер, нынешнее увеличение числа иммунных нарушений, судя по всему, является сопутствующим фактором «стерилизации» современных обществ, усилившейся в XX веке с появлением антибиотиков и вакцин. Таким образом, эпидемиологические исследования поддерживают гигиеническую гипотезу, сформулированную в 1989 году Дэвидом Страчаном из Лондонской школы гигиены и тропической медицины. Согласно этой гипотезе, после изменения окружающей среды мутации, которые в прошлом оказывались благоприятными, позволяя бороться с инфекцией, отвечают сегодня – если мы говорим о промышленных странах, где люди меньше подвержены инфекциям, – за повышение восприимчивости к аутоиммунным, воспалительным и аллергическим заболеваниям.
Все большее число исследований по популяционной генетике тоже поддерживают эту гипотезу, показывая, что при положительном отборе мишенью стали мутации, повышающие риск некоторых аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Кроме того, наиболее высокая распространенность вариантов, связанных с таким риском, нередко наблюдается в популяциях, находящихся под сильным воздействием патогенов: это позволяет думать, что такие мутации были полезны для защиты организма при столкновении с инфекциями в прошлом.
Некоторые исследования показали возможную связь между инфекционными и хроническими воспалительными заболеваниями, как, например, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, и красная системная волчанка, заражение Mycobacterium avium и болезнь Крона или инфекция Yersinia enterocolica и целиакия (воспаление кишечника). Целиакия является прекрасной иллюстрацией подобного эволюционного компромисса, поскольку мишенью положительного отбора стали мутации в таких генах, как IL12A, IL18RAP и SH2B3: индивиды – носители этих аллелей, хоть и подвержены повышенному риску развития этой болезни, получают в качестве «компенсации» определенную защиту от бактериальных инфекций.
В более широком смысле распространенность генетических вариантов, связанных с аутоиммунными заболеваниями, иллюстрирует сильную дифференциацию между человеческими популяциями, подтверждая корреляцию между адаптацией в прошлом и риском заболевания в настоящем. Гены иммунитета плейотропны, то есть задействованы в формировании и других функций организма, например размножения, поэтому сложно установить прямую связь между древним отбором, благоприятствующим определенному фенотипу, и пониженной адаптацией в настоящем.
Такого рода эволюционный компромисс не ограничивается инфекционными, аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. Данные эпидемиологических и генетических исследований показывают, что подобные эволюционные несоответствия могли также повлиять на современный уровень метаболических заболеваний. Среди них диабет второго типа, ожирение и подагра. Американский генетик Джеймс Нил уже в 1962 году предложил гипотезу – для своего времени революционную – «запасливого» или «экономного» гена (la thrifty genotype hypothesis по-английски). По его мнению, в процессе эволюции селективным преимуществом пользовались индивиды, гены которых позволяли накапливать – «запасать» – и использовать затем накопленное питание в голодные времена – другими словами, в течение большей части нашей истории. В связи с резким изменением образа жизни и появлением обильной пищи, богатой жирами и углеводами, те же самые «запасливые» генетические варианты отвечают сегодня за расстройство метаболизма в некоторых популяциях: этим объясняется распространенность диабета и ожирения в наши дни.
Гипотеза «запасливого» гена обсуждается уже почти шестьдесят лет. Тем не менее, несмотря на ее популярность, данных в поддержку этой гипотезы слишком мало. Она часто упоминается для объяснения роста заболеваемости ожирением или диабетом в отдельных популяциях. Так, американские индейцы пима или народы Южно-Тихоокеанского региона – например, полинезийцы – раньше рассматривались в качестве «действующих» примеров гипотезы «запасливого» гена. Но большинство геномных исследований доказали несостоятельность этой гипотезы, и лишь незначительное количество «запасливых» генов было идентифицировано убедительно. Все же одно исследование, появившееся в 2016 году, идентифицировало в популяции самоанцев в Полинезии мутацию (в гене CREBRF), связанную с повышенным индексом массы тела и демонстрирующую сильные сигналы положительного отбора: возможно, это и есть «запасливый» ген.
Существуют и другие факторы, которыми можно объяснить сильный рост метаболических нарушений в Тихоокеанском регионе. Например, мутации, связанные с повышенным риском метаболических заболеваний у народов Тихоокеанского региона, встречаются и в других популяциях – они могли увеличить уровень частотности из-за обычного дрейфа генов. Известно, что в небольших популяциях дрейф генов более сильный, а значит, вследствие меньшей эффективности естественного отбора уровень частотности вредоносных мутаций мог увеличиться в популяции в результате случайных процессов. Поэтому, чтобы лучше понять причины повышенной заболеваемости некоторыми метаболическими, а также и инфекционными и воспалительными болезнями в различных человеческих популяциях, необходимы более глубокие исследования, сочетающие исторические, культурные, эпидемиологические, генетические и психологические данные.
Войти с помощью соц. сетей: